Fisiologia dor2

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Fisiologia dor2

  1. 1. Fisiopatologia da DorIntroduçãoAté a década de 60, no século passado, a dor era considerada uma resposta sensorial inevitável à lesão tecidual. As outrasdimensões da experiência dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenças genéticas, ansiedade e expectativa, erampouco valorizadas.Nos últimos anos, grandes avanços foram feitos na compreensão dos mecanismos que são subjacentes à dor e no tratamento depessoas que se queixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido.Em 1965, a teoria de controle do portão de Melzack e Wall enfatizava o mecanismo neurofisiológico que controlava a percepçãode um estímulo nociceptivo, integrando a aferência, o processo de informação ascendente com a modulação descendente doencéfalo. Estas teoria, porém, não abrange as mudanças a longo prazo que podem ocorrer no sistema nervoso central, emresposta ao estímulo nociceptivo.Estudos fisiológicos e comportamentais mostraram que a plasticidade ou aprendizado desempenham papel fundamental noprocesso doloroso.Algumas situações clínicas de pacientes com dor deixam claro que o encéfalo pode gerar dor na ausência de impulsos periféricosdos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo na dor de membro fantasma.A melhor definição de dor é a proposta pela IASP (International Association for the Study of Pain), em que a dor é uma experiênciaemocional, com sensação desagradável, associada a lesão tecidual presente, potencial ou descrita como tal.A existência de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela identificação da nocicepção, da percepção dolorosa, dosofrimento e comportamento doloroso. Subjacente a estas situações clínicas, pode-se identificar substrato anatômico, fisiológico epsicológico.A nocicepção é a detecção de lesão tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos periféricos do tipo A deltae C.Estes transdutores podem ser alterados por mudanças neurais ou inflamatórias no seu meio ambiente mais próximo, tendo seusinal amplificado ou inibido.A percepção dolorosa é freqüentemente desencadeada por estímulo nocivo, seja uma lesão ou uma doença em tecido somáticoou tecido nervoso, periférico ou central.O sofrimento é uma resposta negativa induzida por inúmeros fatores, entre os quais estão a dor, o medo, estresse, perdas. Alinguagem da dor pode ser usada para descrever sofrimento, independente da causa, levando tanto o médico como o paciente aequívocos quanto ao motivo do mesmo. O sofrimento aparece quando a integridade física ou psicológica do indivíduo é ameaçada.Nem todo sofrimento é causado por dor, mas freqüentemente ele é descrito nestes termos.O comportamento doloroso resulta de dor e sofrimento, como posturas ou atitudes que visam diminuir o desconforto. Eles sãoobserváveis por terceiros e podem ser quantificados (figura 1).Do ponto de vista temporal, a dor é classificada como aguda ou crônica e, sob a óptica da fisiopatologia, descreve-se a dor comoassociada a nocicepção, à neuropatia ou desaferentação e Componentes da dor Figura 1a de influência pelo sistema nervoso simpático. Por vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tempo de desenvolvimento, temuma fisiopatologia que indica grande potencialidade para cronificação; os mecanismos fisiopatológicos poucas vezes sãoestanques, havendo freqüentemente uma mescla de mecanismos com eventual predomínio de um deles.Para que a compreensão seja simplificada e a didática contemplada, os mecanismos serão descritos de maneira independente.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 1
  2. 2. Dor por NocicepçãoNa dor por nocicepção é importante identificar os transdutores de sinal (nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como elepode ser modulado, tanto por via neural como através de substâncias endógenas e/ou exógenas.Mecanismo periféricoTransdutores de sinal - os nociceptores são transdutores encontrados nos tecidos superficiais, profundos e vísceras, queanatomicamente se apresentam como terminações nervosas livres. Sua principal característica eletrofisiológica é o alto limiar deexcitabilidade. Quando um estímulo mecânico, térmico ou químico intenso, potencialmente lesivo, é aplicado ao organismo, osnociceptores são ativados e uma informação de agressão é encaminhada ao sistema nervoso central (figura 1).Existem três classes de nociceptores, os mecanonociceptores, que são sensíveis a estímulos mecânicos; os termonociceptores,sensíveis a estímulos térmicos, e os nociceptores polimodais, que respondem a estímulos mecânicos, térmicos e químicos.Vias periféricas - a informação caminha por fibras com baixa velocidade de condução do tipo A delta e C em direção à medulaespinhal, atingindo-a através do gânglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As fibras A delta conduzem a uma velocidadeentre 2,5 a 20 m.seg-1 e as fibras C a uma velocidade menor que 2,5 m.seg-1.Uma pequena parte das fibras pode alcançar a medula espinhal pelo corno da raiz anterior.Mediadores algogênicos e modulação periférica - quando um estímulo intenso provoca lesão tecidual, há desencadeamento de umprocesso inflamatório seguido de reparação tecidual.As células lesadas liberam enzimas de seu interior, que no ambiente extracelular ciclizam ácidos graxos de cadeia longa e atuamsobre os cininogênios, dando origem à formação de cininas, principalmente a bradicinina, uma substância algógena e vasoativa.A partir da membrana celular pela ação da fosfolipase A libera-se ácido araquidônico, que por ação da ciclooxigenase elipoxigenase origina, respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos. A biossíntese deprostaglandinas, principalmente PGE2, promove diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores, fazendo com queestímulos menos intensos sejam capazes de estimulá-los.Os macrófagos e leucócitos polimorfonucleares liberam fatores solúveis de regulação da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6e fator alfa de necrose tumoral), que vão estimular as células endoteliais a iniciar o processo de adesão. Este processo faz partedo mecanismo de migração dos leucócitos para a área lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotáticos e óxido nítrico.As células do tecido lesado, juntamente com os macrófagos e neutrófilos, liberam diversas substâncias oxidantes e enzimas, queresultam na formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Estas estimulam a produção de uma segunda geração deprodutos, que tanto exercem função reparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina comatividade de reparo tecidual), como também mantêm a inflamação com produção de citocinas e moléculas de adesão.Além dessa resposta inflamatória tecidual, há também uma resposta inflamatória neurogênica, com produção de vasodilatação eextravasamento de proteínas plasmáticas e ação sobre as células inflamatórias com liberação de mediadores químicos.A estimulação dos nociceptores produz um reflexo axônico local, que libera substância P, neurocinina A e peptídeo geneticamenterelacionado à calcitonina. A vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular são conseqüências da ação da substância P eresultam em produção de enzimas lisossômicas, prostaglandina, interleucina 1 e 6, além de síntese de óxido nítrico pelo endotéliovascular. Estes fatores contribuem tanto para a manutenção da inflamação como para a sensibilização dos nociceptores.Os mediadores inflamatórios agem sinergicamente, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com conseqüente redução deseu limiar de excitabilidade (figura 2).Esta série de eventos que se segue a uma lesão tecidual é conhecida como sensibilização periférica. A sensibilização periférica éum mecanismo muito complexo e menos elucidado que a sensibilização central; entretanto, alguns fenômenos ligados aosreceptores parecem mediar a transdução neuroquímica da nocicepção, tanto periférica como centralmente (figura 3).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 2
  3. 3. Transmissores, mediadores e outros fatores envolvidos na geração da nocicepção nas terminações nervosas das fibras C Figura 2 Transdução neuroquímica da nocicepção Cousins MJ & Sidall P 11th WC Anesthesiologists 73-81, 1996. Figura 3Em geral, mediadores inflamatórios interagem com canais iônicos de membrana, tipo voltagem-dependentes (canais de sódio,potássio e cálcio), canais iônicos operados por receptor (receptor colinérgico e nicotínico), com receptores associados a tirosino-cinase ou com receptores de membrana acoplados à proteínas regulatórias denominadas proteínas G, como ocorre com osreceptores de prostaglandinas e bradicinina.A inflamação parece ter ainda um outro papel sobre os nervos periféricos. Há uma classe de aferentes primários não-mielinizadosque normalmente não são sensíveis a estímulos térmicos e mecânicos intensos; entretanto, em presença de sensibilizaçãoinflamatória ou química, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimentos normais. Estesreceptores foram identificados em diversas espécies animais e são denominados nociceptores silentes (figura 4).Outros fenômenos ocorrem nos terminais periféricos em vigência da reação inflamatória. Além do fenômeno de sensibilização, quetende a ampliar a informação nociceptiva, existeSociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 3
  4. 4. Sensibilização perfiférica. Figura 4um mecanismo de modulação inibitória mediado por receptores opióides periféricos. Estes receptores estão localizados nasterminações nervosas sensoriais e quando ativados diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberação desubstâncias excitatórias, como a substância P. Os ligantes endógenos dos receptores opióides periféricos são a endorfina, asencefalinas e dinorfinas, que se encontram em células relacionadas à imunidade, como linfócitos T e B, monócitos e macrófagos.Estes peptídeos opióides localmente produzidos e liberados podem ocupar os receptores nas terminações nervosas, produzindoanalgesia (figura 5). Quando há persistência de reação inflamatória, o número de receptores opióides aumenta, indicando que ainflamação estimula o transporte axonal de receptores para a periferia; estão aí presentes receptores mu, delta e kappa. Estudosrecentes mostraram que o acesso de opióides aos receptores periféricos é facilitado pela inflamação por ruptura do perineuro, umacobertura normalmente quase impermeável que recobre as fibras nervosas periféricas. Mecanismo periférico opióide GRD: glânglio da raiz dorsal; T: linfócito T; linfócito B; MF: magrófagos; M: monócitos Figura 5Mecanismo medularVias no sistema nervoso central - na medula espinhal, os aferentes primários fazem sinapse nas lâminas I, II e V, assimdesignadas pela classificação de Rexed. A lâmina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal é o centro derecepção da informação que chega da periferia. Seus neurônios fazem sinapses com os neurônios da lâmina II (substânciagelatinosa de Roland) que possuem uma função inibitória e os sinais são retransmitidos através dos neurônios da lâmina V emdireção ao tálamo e córtex.Após deixarem a lâmina V, os neurônios cruzam a linha média da medula espinhal e dirigem-se para o tálamo através do fascículoântero-lateral, que contém os feixes espinotalâmico e espinorreticular. Antes de penetrar na substância cinzenta, as fibras queentram através do corno dorsal ascendem e descendem alguns segmentos (cerca de três) formando o trato de Lissauer, queparece desempenhar importante papel em algumas formas de dor, em que fibras autonômicas estão envolvidas. Uma vezintegrado neste sistema medular, o impulso nociceptivo caminha por feixes ascendentes.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 4
  5. 5. Em situações patológicas, quando há lesão dos feixes ascendentes e o impulso é impedido de transitar por estas vias, contribuempara a condução do estímulo os feixes espinocervicotalâmico e fibras pós-sinápticas da coluna dorsal.O feixe espinotalâmico dirige-se ao tálamo para o complexo ventrobasal, núcleo posterior e núcleos intralaminares; as informaçõesprocessadas nestas áreas são transmitidas ao córtex.O feixe espinorreticular vai à formação reticular e aí diversas áreas possuem papel relevante, como o núcleo gigantocelular eformação reticular bulbar adjacente, formação reticular mesencefálica, substância cinzenta periaquedutal e núcleo da rafe (figura6). Vias ascendentes Da dor Figura 6 Sistemas inibitórios centrais Figura 7Além dos sistemas ascendentes, existe um sistema descendente, que se origina no córtex e na formação reticular, desceanatomicamente pelo funículo dorsolateral e faz sinapse com os neurônios da lâmina II na medula espinhal. Este é um sistemacom função inibitória (figura 7).Mediadores e modulação na medula espinhal - estudos farmacológicos forneceram também importante subsídio na identificaçãode neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no processo doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se quegrande número de receptores está envolvido na transmissão dolorosa. Estes receptores estão localizados pré e pós-sinapticamente na terminação central do aferente primário nociceptivo. São observadosSociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 5
  6. 6. Neurotransmissores e neuromoduladores espinhais Figura 8em posição pré-sináptica receptores opióides mu/delta, kappa, GABA b, alfa-2 adrenérgicos, neurocinina 1 e 5HT2. Na posiçãopós-sináptica encontram-se receptores GABAa,b, AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa-2 adrenérgicos, 5HT1b, adenosina. A riquezade neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse entre aferente primário e neurônio do corno dorsal da medulaespinhal faz prever a importância e complexidade da área (figura 8).A transmissão excitatória no sistema nervoso central é feita principalmente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato,chamados genericamente de aminoácidos excitatórios. Em muitas sinapses, a liberação de glutamato é conjunta com a liberaçãode substância P e neurocininas, que são designadas neuromoduladores.A freqüência e duração dos estímulos conduzidos até a medula espinhal determinam fenômenos de nocicepção com finalidadebiológica ou sua transformação em quadros patológicos.Um dos principais fenômenos que ocorrem nesta região é a sensibilização central.Sensibilização central - a sensibilização central é induzida ou desencadeada por impulsos sensoriais veiculados pelas fibrasamielínicas C. Estas fibras terminam nas camadas mais superficiais do corno dorsal da medula espinhal e são caracterizadas porsua capacidade de produzir potenciais excitatórios pós-sinápticos lentos. As fibras A de baixo limiar de excitabilidade produzempotenciais excitatórios pós-sinápticos que duram alguns milissegundos, enquanto os aferentes de pequeno calibre produzempotenciais lentos que podem durar até 20 segundos.Os potenciais excitatórios pós-sinápticos rápidos são mediados pela ação excitatória do glutamato sobre receptores ionotrópicos,conhecidos como AMPA. Estes receptores uma vez estimulados possibilitam uma corrente iônica para dentro da célula de curtaduração. Os potenciais excitatórios pós-sinápticos lentos, produzidos pelas fibras de fino calibre, são mais complexos, exibindotrês componentes. Inicialmente, podem também ser desencadeados pela ação do glutamato sobre os receptores AMPA, durandocerca de milissegundos; a seguir, aparece um segundo componente, que é sensível aos antagonistas do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) e dura cerca de cinco segundos. O terceiro componente, que é o mais prolongado, é resistente aos antagonistas doreceptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas, como substância P ou neurocinina A.A substância P e a neurocinina A estão presentes nos terminais centrais dos aferentes C e coexistem com glutamato nos mesmosneurônios. Quando uma fibra C é estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos os grupos de neurotransmissores, osaminoácidos excitatórios e os neuropeptídeos. Há evidências de que poderia haver um mecanismo de controle pré-sináptico, quepermitiria a liberação de apenas um tipo de neurotransmissor.Uma vez liberado, o glutamato pode agir em três tipos de receptores: AMPA, NMDA e metabotrópicos. As taquicininas podem agirnos receptores NK1 e NK2, sendo que a substância P tem grande afinidade pelo NK1 e a neurocinina A pelo NK2 (figura 9).O receptor NMDA está associado a um canal iônico e pode ser bloqueado por magnésio; assim, quando o glutamato liga-se a ele,a corrente iônica resultante é pequena. Se, entretanto, ocorrer estímulo prolongado e/ou repetitivo, o magnésio é retirado do canaliônico, permitindo, além da entrada de sódio, a de cálcio, produzindo não só despolarização da célula pós-sináptica,Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 6
  7. 7. Ação do glutamato nos diferentes receptores Figura 9como também estimulação de segundo mensageiro intracelular.O glutamato ativa também receptores metabotrópicos, que podem aumentar indiretamente o influxo de cálcio e ativar enzimasintracelulares através da fosfolipase C.Os receptores de neurocininas estão acoplados a proteínas G, sendo também capazes de ativar a fosfolipase C.O aumento do cálcio intracelular provoca uma ampla gama de efeitos, que incluem a ativação de cinases protéicas, como aproteinocinase C e outras enzimas, como a óxido nítrico sintetase. A ativação destes outros sistemas enzimáticos pode resultar emalteração da excitabilidade da membrana por períodos prolongados.Existem evidências diretas sobre o envolvimento do receptor NMDA na ativação e inicialização da sensibilização central. Aadministração de antagonistas do receptor NMDA evita o desenvolvimento de sensibilização central em resposta a estímulos quenormalmente o fariam. Os antagonistas das taquicininas também são efetivos em prevenir a sensibilização central. A prevenção daelevação do cálcio intracelular é eficaz em evitar a sensibilização central, assim como a inibição da fosfolipase C, óxido nítricosintetase e proteinocinase C. Sensibilização Central Figura 10Observou-se, recentemente, que o bloqueio dos receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) e de glicina na medula espinhalproduzia aumento da excitabilidade, qualitativamente idêntico ao produzido pelos impulsos conduzidos pelas fibras C (figura 10).Estes fatos levantam a possibilidade de que diversos mecanismos podem manter um aumento da excitabilidade da membrana,desencadeada pela atividade do nociceptor. Eles incluem a somação temporal dos potenciais excitatórios lentos, redução dainibição tônica e elevação do cálcio intracelular ou ativação da fosfolipase C e proteinocinase C.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 7
  8. 8. A reação inflamatória periférica altera também as respostas dos neurônios da medula espinhal. Isto foi demonstrado de formacabal em neurônios nociceptivos não-específicos (wide dynamic range - WDR) da medula espinhal. Estes neurônios recebemimpulsos tanto de nociceptores como de mecanorreceptores de baixo limiar. Assim como ocorre com os aferentes nociceptivos, ainflamação periférica diminui o limiar de excitabilidade destes neurônios à medida que a intensidade e duração da reaçãoinflamatória progridem.Outra alteração importante é o aumento do campo receptor periférico, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidadedos neurônios da medula espinhal a impulsos subliminares captados na periferia do campo receptor do nociceptor, esta alteraçãodo campo receptor é o substrato da hiperalgesia secundária, ou seja, uma área que circunda a reação inflamatória nos tecidosafetados (área de hiperalgesia primária).Uma vez desencadeada, a sensibilização central persiste por período prolongado, mesmo com o desaparecimento da causainicial. Alguns fármacos podem prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, como a morfina.In vivo, a morfina é capaz de prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, em doses abaixo daquelasnecessárias para inibir a nocicepção; entretanto, doses muito maiores são necessárias para reduzir a excitabilidade central, umavez que ela esteja estabelecida. A morfina tem ação pré e pós-sináptica. Pré-sinapticamente, a morfina bloqueia a liberação deneurotransmissor por inibição dos canais de cálcio através da proteinocinase A.Na membrana pós-sináptica, ela ativa canais de potássio, prevenindo a despolarização progressiva necessária para remover obloqueio exercido pelo magnésio nos canais ligados ao receptor NMDA.Os antagonistas do receptor NMDA são efetivos tanto na prevenção do desenvolvimento de sensibilização central como naredução da excitabilidade quando a sensibilização central já está estabelecida.A principal implicação clínica decorrente deste complexo mecanismo fisiopatológico é que parece ser mais vantajoso prevenir odesenvolvimento de sensibilização central do que tratar a dor após seu estabelecimento. Este é o racional das diversas táticasempregadas na analgesia preemptiva. PLASTICIDADE DO SNC Neuroplasticidade Figura 11 REGENERÇÃO MODIFICAÇÃO ANATÔMICA FUNCIONAL ARMAZENAMENTO DA MODIFICAÇÃONeuroplasticidade - os neurônios têm a capacidade de transmitir, inibir e avaliar informações, mas também de armazená-las porlongos períodos (figura 11). A compreensão deste fenômeno, que nada mais é do que o mecanismo subjacente da memória, e apossibilidade de correlacioná-lo com outras funções do sistema nervoso, possibilitou o entendimento de diversas modificaçõesdesencadeadas pela nocicepção. O fenômeno fundamental é o aumento da força sináptica induzida por uso.A plasticidade sináptica no hipocampo é um modelo celular largamente estudado de aprendizado e memória e estudos recentessugerem que mecanismo similar é aplicável nas vias nociceptivas, podendo ser responsável por algumas formas de hiperalgesia,alodinia e analgesia.A descoberta da plasticidade sináptica no sistema nociceptivo forneceu um conceito relativamente simples para explicar diversosfenômenos clínicos relevantes. A capacidade do encéfalo em transformar experiências transitórias em memória foi atribuída àmodificação atividade-dependente na força sináptica - LTP (long term potentiation). Embora o mecanismo de indução emanutenção de LTP possa variar entre diferentes tipos de sinapses, ele apresenta pontos em comum na maioria das sinapsesglutamatérgicas no sistema nervoso central.A estimulação elétrica de fibras nervosas pré-sinápticas em freqüências relativamente altas (20-200Hz) por alguns segundos induzLTP, envolvendo neste mecanismo vias de transdução do sinal dependentes do cálcio. Um aumento transitório, porém significativode Ca++ pós-sináptico é necessário e suficiente para indução de LTP.Na maioria das sinapses glutamatérgicas, este fenômeno pode ser conseguido por influxo de cálcio através dos canais do receptorN-metil aspartato (NMDA); entretanto, canais de cálcio voltagem-dependente, canais de cálcio do receptor AMPA ou liberação decálcio dos estoques intracelulares (por exemplo, pela ativação dos receptores metabotrópicos do tipo I) podem também estarenvolvidos.Foram identificadas sinapses no sistema nervoso central que possuem receptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os dotipo AMPA. Como o Mg++ bloqueia de forma voltagem-dependente o canal iônico do receptor NMDA, se glutamato for liberadonesta sinapse não há aparecimento de correntes pós-sinápticas. Somente quando o estímulo for de grande intensidade e duraçãomais prolongada é que posterior estimulação pré-sináptica resultará em atividade pós-sináptica. Esta transformação de sinapsessilentes em sinapses ativas ocorre por inserção de receptores AMPA, funcionalmente ativos. Este fenômeno é observado emSociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 8
  9. 9. modelos de estimulação que induzem LTP. Assim, a LTP pode ser atribuída a um número aumentado e/ou função aumentada dereceptores pós-sinápticos AMPA e NMDA.Outros fenômenos importantes, como a ativação intensa de um conjunto de sinapses, pode facilitar a indução de LTP em conjuntoindependente de sinapses adjacentes. Isto é observado por ativação intensa e simultânea de sinapses convergentes, sendoconsiderado uma analogia celular de aprendizagem associativa e condicionamento clássico. Esta plasticidade heterossinápticapode decorrer da difusão de Ca++ das sinapses ativas para as sinapses vizinhas inativas, ou através de ondas de Ca++ liberadasde estoques intracelulares ou ainda por propagação retrógrada do potencial de ação na árvore dendrítica.Inversamente, a transmissão sináptica pode também ser deprimida por longos períodos de tempo (LTD - long term depression),assim como uma LTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulação sustentada condicionante de baixa freqüência(1-2 Hz por 15 minutos). Esses fenômenos de LTD e despotencialização requerem uma elevação moderada do Ca++, menor quea necessária para indução de LTP. O conceito de plasticidade uso-dependente dos neurônios é uma ferramenta rica e versátil paramodificar a função de redes neuronais, de maneira rápida e reversível.A hiperalgesia e alodinia após trauma, inflamação ou lesão nervosa aguda, são ao menos em parte causadas por aumento dasensibilidade dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal à estimulação sensorial - sensibilização central, que pode emmuitos aspectos ser explicada pela LTP na via nociceptiva.No corno dorsal da medula espinhal, a ativação simultânea de múltiplos receptores (NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu) énecessária para indução de LTP, tanto por estimulação elétrica tetânica (modelo experimental) como por estímulo nocivo natural.Esta estimulação provoca um aumento significativo e transitório do Ca++ em neurônios do corno dorsal. O bloqueio dos receptoresNMDA, de neurocinina ou mGlu, evita a indução de LTP espinhal, mas não sua manutenção (quando já instalada) ou atransmissão normal. Correspondentemente, o bloqueio destes receptores evita a sensibilização central e hiperalgesia induzidaspor aferência pós-trauma, inflamação ou lesão nervosa aguda, mas não bloqueia sua manutenção ou dor aguda.Dor Neuropática e Central Repercussões centrais das neuropastias periféricas Figura 12 Brotamento Ampliação do Degeneração Sensibilização Normal reforço de campo proximal neuronal sinapse receptivoA lesão aguda de um nervo periférico raramente produz dor imediatamente; assim, cortar ou comprimir um tronco nervoso produzuma descarga intensa dos axônios afetados, sentida eventualmente como um forte choque. Alguns dias depois, dor em queimaçãoe sensibilização a estímulos mecânicos não-nociceptivos podem aparecer no local da lesão, com irradiação para a áreacorrespondente do nervo afetado (figura 12).Lesão periféricaEstudos experimentais demonstraram que a ponta de um neurônio em regeneração, num nervo periférico, contém numerososbrotos de pequeno diâmetro, que se originam de todas as classes de neurônios. Estes axônios em regeneração apresentamdescargas espontâneas, possivelmente causadas pela permeabilidade iônica aumentada nos brotos. Se esse padrão deregeneração é interrompido por qualquer motivo, forma-se um neuroma.Os brotamentos dentro de um neuroma são sensíveis a estímulos mecânicos e a excitação pode ocorrer e ser mantida porestimulação cruzada entre axônios próximos. As células do gânglio da raiz dorsal podem também tornar-se espontaneamenteativas, representando outra fonte potencial de descarga anormal proximal à lesão tecidual.Embora os neurônios normais exibam pouca sensibilidade a estímulos químicos, após lesão nervosa experimental em ratosobservou-se que o axônio em regeneração na área de seus brotos tornava-se sensível às catecolaminas exógenas ou endógenas.Este efeito parece ser mediado por receptores alfa-adrenérgicos existentes na fibra em regeneração.Dois tipos diferentes de canais de sódio foram encontrados em neurônios sensoriais. O primeiro tipo é sensível à tetrodotoxina(toxina extraída de um peixe), e o segundo tipo é insensível a ela. Os canais de sódio sensíveis à tetrodotoxina são responsáveispelo início do potencial de ação e existem em todos os neurônios sensoriais. Em contraste, os canais de sódio insensíveis àtetrodotoxina são encontrados somente nos neurônios sensoriais nociceptivos. Eles têm uma cinética de ativação e desativaçãomais lenta do que os sensíveis e estão envolvidos em estados patológicos. Após lesão de um nervo, ambos os tipos de canal desódio começam a se acumular no neuroma e ao longo do axônio, resultando em focos de hiperexcitabilidade e potenciais de açãoectópicos. Este mecanismo fisiopatológico explica o quadro clínico de dor espontânea, independente de estímulo e é o racional dotratamento com bloqueadores de canal de sódio (por exemplo, anticonvulsivantes e anestésicos locais).Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 9
  10. 10. A lesão períférica resulta em alterações não somente no local da lesão, mas também no corno dorsal da medula espinhal. Aindução de degeneração transganglionar no corno dorsal da medula espinhal está associada ao desaparecimento dosneuropeptídeos contidos no aferente primário ou em modificação da sinapse o aferente primário e o neurônio do corno dorsal damedula espinhal. Com a modificação ocorre aumento da proteinocinase C no terminal pré-sináptico e conseqüente diminuição decalcineurina (fosfatase reguladora da proteína cálcio-calmodulina), resultando em aumento do fluxo através dos canais de cálciotipo N, voltagem-sensíveis. Há também aumento de imunofilinas, que também diminuem a calcineurina e aumento da efetividadeda sinapsina, fosfoproteína da vesícula sináptica. Todas estas alterações têm como efeito final comum o aumento do influxo decálcio pelos canais voltagem-sensíveis e conseqüente aumento da liberação de neurotransmissor excitatório, com diminuição daefetividade dos mecanismos inibitórios opióides endógenos.Lesões centraisLesões entre o gânglio da raiz dorsal e a medula espinhal causam modificações significativas no corno dorsal da medula e em viasnociceptivas mais centrais. Após uma rizotomia, os neurônios do corno dorsal correspondente desenvolvem uma atividadeespontânea, irregular e os campos sensoriais receptivos se reorganizam de maneira anômala. Após alguns meses, atividadeanormal pode ser detectada até no tálamo, evidência que a atividade anormal é retransmitida para o sistema nervoso central.Quando a via nociceptiva está funcionando normalmente, os neurônios do corno dorsal da medula espinhal recebem impulsos doaferente primário. A despolarização dos neurônios de projeção do corno dorsal da medula espinhal é determinada não só peloimpulso excitatório que eles recebem mas também pelos impulsos inibitórios, que podem ser segmentares ou descendentes. Estesneurônios processam e transmitem a informação dos estímulos periféricos para o encéfalo.Assim, a inibição aumentada vai reduzir a atividade no corno dorsal e funcionar como um portão medular. A lesão do nervoperiférico, ao reduzir a aferência, pode diminuir a quantidade de controle inibitório. Quando ocorre o fenômeno de desinibição nocorno dorsal da medula espinhal, pode-se observar redução dos receptores GABA e opióides, aumento da atividade decolecistocinina, um inibidor endógeno dos receptores opióides, aumento da atividade dos canais de cálcio voltagem-sensíveis.Observam-se também alterações histológicas, como morte neuronal de neurônios inibitórios da lâmina II de Rexed.Os impulsos contínuos para o corno dorsal da medula espinhal, como resultado da despolarização espontânea das fibras C,causam sensibilização dos neurônios do corno dorsal, que aumentam sua excitabilidade da mesma maneira como respondem aimpulsos nociceptivos intensos e contínuos.Wind upEste fenômeno é uma forma de plasticidade de curta duração que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser observadodurante estimulação elétrica de fibras C (0,3-3Hz), em resposta aos primeiros 10-20 estímulos, o potencial de ação de algunsneurônios de largo espectro (wide dynamic range - WDR) aumenta progressivamente. O wind up é estudado em ausência desensibilização central, sendo uma característica normal das propriedades codificadas de alguns neurônios WDR e não umaexpressão de sensibilização central. O wind up não é nem necessário nem suficiente para indução de sensibilização central ouhiperalgesia.Entretanto, o wind up pode facilitar a indução de LTP (long term potentiation) em sinapses de fibras C, por uma despolarizaçãopós-sináptica progressiva, aumentando o influxo de cálcio tanto através dos receptores NMDA como dos receptores dos canais decálcio voltagem-sensíveis.A duração prolongada dos potenciais evocados pela estimulação das fibras C permite que ao ocorrer estímulo repetitivo hajasomação temporal dos potenciais lentos. Essa somação de potenciais lentos é responsável pelo fenômeno de wind up, ou seja,um aumento progressivo no número de potenciais de ação produzido nos neurônios da medula espinhal por impulso repetido nasfibras C. Durante esse fenômeno, há influxo de cálcio para dentro da célula através de canais iônicos voltagem-dependentes.Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem wind up, LTP, recrutamento (expansão do campo receptor dosneurônios do corno dorsal da medula espinhal), expressão imediata de genes precoces (por exemplo, c-fos), toxicidade excitatória(atividade excessiva dos neurônios resultando em lesão de interneurônios inibitórios) com conseqüente desinibição.Estes processos possuem como efetores neuroquímicos os aminoácidos excitatórios, glutamato e aspartato, estimulando ofuncionamento dos receptores NMDA e aumento intracelular de cálcio. O cálcio elevado ativa a proteinocinase C, que fosforilacanais iônicos com suplementar aumento da condutância ao cálcio criando um círculo vicioso de difícil interrupção.Dor de manutenção simpáticaEm alguns pacientes, a dor espontânea, independente de estímulo, é mantida pelo sistema nervoso simpático.Após lesão nervosa parcial, axônios lesados e íntegros começam a apresentar brotamento de receptores alfa-adrenérgicos, que ostornam sensíveis a catecolaminas circulantes e a norepinefrina liberada dos terminais simpáticos pós-ganglionares. A lesãonervosa também induz brotamento de axônios simpáticos no gânglio da raiz dorsal, onde eles formas "cestas" em torno de corposcelulares de neurônios sensoriais e podem constituir o mecanismo pelo qual a atividade simpática estimula fibras sensoriais.Os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos na nocicepção, dor neuropática, central e de manutenção simpática foramdescritos neste capítulo. Eles derivam de modelos experimentais e observação clínica, sendo a principal ferramenta necessáriapara o tratamento racional das síndromes dolorosas.Leitura RecomendadaSociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 10
  11. 11. 1. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999. 353:1610-1615.2. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain. Lancet 1999;353:1959-1964.3. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999;353:2051-2058.4. McCormack K, Twycross R. COX2 - selective inhibitors and analgesia. Pain Clinical Updates 2002;X:1-4.5. Gozzani JL. Fisiopatologia e Neurofarmacologia da Dor, em Yamashita A, Takaoka F, Auler Jr JOC, Iwata NM. Anestesiologia. Atheneu, São Paulo, 5 ed., 2000;1151-1155.6. Carvalho WA, Lemonica L. Mecanismos celulares e moleculares da dor inflamatória. Modulação periférica e avanços terapêuticos. Rev Bras Anestesiol 1998;48:137-158.7. Carvalho WA, Lemonica L. Mecanismos centrais de transmissão e modulação da dor. Rev Bras Anestesiol 1998;48:221-240.Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002 11

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