2. Rectal Cancer
Surgery is the mainstay of treatment of RC
After surgical resection, local failure is common
Local recurrence after conventional surgery:
15%-65% (average of 28%)
3. ΣΟΠΙΚΕ ΤΠΟΣΡΟΠΕ
ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΕΓΥΕΙΡΗΗ
ζηάδην
T1
T2
T3
T4
N+
5 έηε , ρωξίο άιιε ζεξαπεία
10%
15-35%
20-45%
>50%
40-65%
McCall J, et al. Int J Colorectal Dis 1995 10. 126-132
Bokey EL, et al. BJS 1999; 86:1164.
Shirouzu et al., Am J. Surg 1993; 165:233
4. ΜΕΣΕΓΥΕΙΡΗΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΘΟΤ
Number of pts.
GITSG NCCTG
202
204
NSABP-R01
555
Surgery alone LF (%)
24
25
S (%)
Radiotherapy LF (%)
S (%)
Chemotherapy LF (%)
S (%)
Chemoradioth. LF (%)
S (%)
43
20
52
27
21
11
59
43
16
41
21
53
8
58
25
47
14
7. ΜΕΣΕΓΥΕΙΡΗΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΡΘΟΤ
National Cancer Institute Consensus
Conference 1990
T3-4 και/ή N1-2 θεραπεία εκλογής για
μεηεγτειρηηική θεραπεία είναι ο
ζσνδιαζμός ΧημειοΑκηινοθεραπείας.
JAMA 1990;264:1444-50.
8. Chemoradiation for Locally
Advanced Rectal Cancer
O'Connell MJ, Martensen JA, Wieand HS et al.
660 patients TNM stage II or III rectal cancer
Randomized to:
Continuous infusion 5-FU (225 mg/m2/d) 5-week
during the radiotherapy (45 Gy + 5.4 Gy boost)
vs
Bolus 5-FU (500 mg/m2/d) days 1-3 weeks 1 and 4
during the radiotherapy
N Engl J Med 1994;331:502–507
9. Optimal combination of chemo- radiotherapy?
δύν θύθινη 5-FU αθνινπζνύκελνη από ζπλερή έγρπζε 5-FU θαη 50.4 Gy ΑΘ πνπ
κε ηελ ζεηξά ηνπο αθνινπζνύληαη απν δύν επηπξόζζεηνπο θύθινπο 5-FU
If radiochemotherapy is used
postoperatively, protacted infusion of 5-FU
is superior to bolus 5-FU during radiotherapy
O`Connell. NEJM 1994;331:331
No DFS, OS or locoregional failure (LRF) difference
Intergroup 0144 (SWOG-9304 )
13. ΚΤΡΙΕ ΜΟΡΦΕ
NEOADJUVANT ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Short course Radiotherapy (SCRT)
5 Gray (Gy) daily over 5 days without chemo followed
by surgery within 1 week
Long course preoperative chemoradiotherapy (LCRCT)
1,8 Gray (Gy) per fraction-day, five days a week over
5-6 weeks to a total dose of 50,4 Gy
with concurrent 5-Fu based chemo
followed by surgery 6-8 weeks later
14. Short-Term Pre-Op Radiotherapy
vs Surgery Alone
Local
Recurrence
Swedish Rectal Cancer Trial
1987-1990 - NEJM 1997
1,168 pts - (T1-3) disease
Short Course RT + Surgery
vs Surgery Alone
LR
p<.001
11%
27%
(5-yr FU)
58%
OS
48%
p<.001
(5-yr)
LR
p<.001
Dutch CRC Group Trial
1996-2000 - NEJM 2001
1,861 pts - (T1-3) disease
Short Course RT + TME Surgery
vs TME Surgery Alone
N Engl J Med 1997; 336: 980-7.
OS
pvalue
2.4%
8.2%
(2-yr)
82%
OS
82%
NS
(2-yr)
Kapiteijn, E., et al., N Engl J Med, Vol. 345, No. 9
15. Pre-operative high-dose short-term
radiotherapy
The Dutch Trial
Pre-operative radiotherapy had no impact on survival
.
E Kapitaijn et al. N Engl J Med 2001; 345:638-646
Pre-operative radiotherapy did not allow to achieve down-staging of
the tumoral lesion. This treatment cannot be used to facilitate
either sphincter preservation or secondary resection of initially
unresectable tumors.
CAM Marijen et al. J Clin Oncol 2001; 19: 1976-1984
18. Τπεοέςει η εισαγωγική ακτιμξθεοαπεία τηπ
επικξροικήπ ςημειξ- ακτιμξθεοαπείαπ;
Phase III MRC trial, 4 countries, 1350
patients with operable rectal cancer.
Standard
Pre-op
Arm:
RT 25Gy/5
Experimental
Arm:
No
Pre-op XRT
Post-op chemo RT 45Gy/25 only if + CRM
Lancet 2009
19. Medical Research Council Trial (MRC)
CR07-2006
Results:
local relapse (4.7% vs 11.1%)
3-year disease-free survival (79.5% vs 74.9%)
in favor of the preoperative RT arm.
J Clin Oncol 24(18S):148s, ASCO 2006
20. Τπεοέςει η εισαγωγική ςημειξακτιμξθεοαπεία
τηπ εισαγωγικήπ ακτιμξθεοαπείαπ;
ΑΚΘ
έλαληη
ΑΚΘ + ΥΜΘ
Υεηξ.
Υεηξ.
.
το ερώτημα αστό προσπάθησαν να απαντήσοσν 2 μελέτες:
EORTC-22921, Bosset et al. N Eng J Med 2006
FFCD-9203, Gerard et al. J Clin Oncol 2006
28. Rectal Cancer ASTRO ‘03
The German pre-op vs. post-op trial
T3Nx
Rectal
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
50.4 Gy
CI 5-FU
Surgery
Surgery
50.4 Gy
CI 5-FU
5-FU x 4
5-FU x 4
29. Randomized Phase III Trial of Preoperative vs
Postoperative Conventional Fractionation
Chemoradiation for Resectable Rectal Cancer
THE GERMAN RECTAL CANCER STUDY GROUP, 2004
ARM
No.
PTS
DFS
at 5 y
OS
at 5 y
DM
at 5 y
LR
at 5 y
PREOP
CRT
405
68%
76%
36%
6%
POSTOP
CRT
394
65%
74%
P=n.s P=n.s
38%
P=n.s
13%
P=0.006
823 pts
PREOPERATIVE CHEMORADIATION INDUCES SIGNIFICANTLY BETTER
LOCAL CONTROL THAN POSTOPERATIVE CHEMORADIATION, WITHOUT ANY
EFFECT ON OVERALL SURVIVAL
30. CAO/ARO/AIO-94 Trial: Results
pCR
(%)
Acute GI Late G 3/4
GI Toxicity
G 3/4
(%)
Toxicity
(%)
Sph
Preserv
Rate
(%)
Preop Tx
(405 Pts)
8*
12 *
13*
39*
Postop Tx
(392 Pts)
0
18
27
19
31. Η ςημειξακτιμξθεοαπεία είμαι καλύτεοη
σαμ εισαγωγική ή σαμ επικξροική;
• Η εηζαγωγηθή ρεκεηναθηηλνζεξαπεία ππεξέρεη ηεο
επηθνπξηθήο ρεκεηναθηηλνζεξαπείαο ωο πξνο
• ηελ κείωζε ηωλ ηνπηθώλ ππνηξνπώλ θαη
• ηελ κεηωκέλε ηνμηθόηεηα.
• Δελ ππήξμε δηαθνξά ζηελ επηβίωζε.
Since 2004, the standard of care for patients
with cT3-4 and/or N+ rectal cancer
34. Capecitabine vs 5-FU
Hofheinz R et al.
Proc ASCO 2011;Abstract 3504.
phase III MARGIT trial
Capecitabine (Cape) versus
5-Fluorouracil (5-FU)–Based (Neo)Adjuvant
Chemoradiotherapy (CRT) for Locally Advanced
Rectal Cancer (LARC): Long-Term Results of a
Randomized, Phase III Trial
35. Study Design
Arm A
Chemoradiotherapy
50.4 Gy + Cape 1,650 mg/m² days 1 – 38
plus
5 cycles of Cape 2,500 mg/m² d 1 – 14, rep. d 22
S I: 2 x Cape CRT 3 x Cape
S II: CRT TME surgery (4 – 6 weeks after CRT) Cape x 5
Arm B
Chemoradiotherapy
50.4 Gy + 5-FU 225 mg/m² c.i. daily [S I] or
5-FU 1,000 mg/m² c.i. d 1 – 5 and 29 – 33 [S II]
plus
4 cycles of bolus 5-FU 500mg/m² d 1 – 5, rep. d 29
S I: 2 x 5-FU CRT 2 x 5-FU
S II: CRT TME surgery (4 – 6 weeks after CRT) 5-FU x 4
37. TOXICITY
Capecitabine
5-FU
n = 197
p-value
n = 195
Total1
1/2
3/4
Total
1/2
3/4
Hemoglobin
62
58
–
52
49
2
0.32
Leukocytes
50
47
3
68
50
16
0.047
Platelets
23
23
–
32
29
1
0.19
GGT
5
5
–
7
6
–
0.57
Bilirubin
8
6
1
2
1
1
0.10
1 CTC-grade
2
is missing in some pts.
p-value resulted from Chi-Square test comparing the total number of events between both treatment arms.
38. TOXICITY
Capecitabine
5-FU
n = 197
p-value
n = 195
Total
1/2
3/4
Total
1/2
3/4
Nausea
36
33
2
32
30
–
0.69
Vomiting
14
11
1
9
8
1
0.39
Diarrhea
104
83
17
85
76
4
0.07
Mucositis
12
11
1
17
15
2
0.34
Stomatitis
8
8
–
12
11
–
0.37
Abdominal pain
23
19
1
14
11
–
0.17
Proctitis
31
26
1
10
9
1
< 0.001
1
2
CTC-grade is missing in some pts.
p-value resulted from Chi-Square test comparing the total number of events between both treatment arms.
39. TOXICITY
Capecitabine
5-FU
n = 197
n = 195
p-value
Total
1/2
3/4
Total
1/2
3/4
Fatigue
55
50
–
29
27
2
0.002
Anorexia
13
13
–
6
5
1
0.16
Alopecia
4
4
–
11
10
–
0.07
Hand-foot skin reaction
62
56
4
3
3
–
< 0.001
Radiation dermatitis
29
22
2
35
32
1
0.41
Thrombosis /
Embolism
10
2
7
11
5
2
0.83
1 CTC-grade
2
is missing in some pts.
p-value resulted from Chi-Square test comparing the total number of events between both treatment arms.
40. Author’s Conclusions
Both treatment regimens were well tolerated. Cape patients
had more all grade HFS, proctitis, diarrhea and fatigue,
while alopecia and leukopenia were more frequently
observed with 5-FU.
In the neo-adjuvant stratum Cape led by trend to improved
downstaging and a numerical higher rate of pCR.
Cape was non-inferior to 5-FU regarding 5-year survival.
Exploratory test for superiority was borderline significant.
3-year DFS was significantly better with Cape.
HFS indicated superior 3-year DFS and 5-year OS.
Capecitabine may replace 5-FU in the perioperative treatment
of locally advanced rectal cancer.
49. Summary of Randomized Trials
Are rectal tumors downstaged (pCR) with neoadjuvant CRT?
FFCD 9203 Trial: YES (11.4% CRT v. 3.6% RT; p<0.0001)
Polish Trial: YES (16.1% CRT v. 0.7% RT; p<0.001)
EORTC 22921 Trial: YES (13.7% CRT v. 5.3%; p<0.001)
German Trial: YES (8% Preop CRT v. 0% Postop CRT)
All Studies Show
↑pCR with CRT
Does neoadjuvant CRT ↑ rate of sphincter-sparing surgeries?
FFCD 9203 Trial: NO
Polish Trial: NO
EORTC 22921 Trial: NO
German Trial: NO (Preop vs Postop CRT)
No. But, in German Trial those
Determined to need AR prior
To randomization had ↑ rates of
Sphincter-preservation with CRT
Preoperatively.
53. CONCLUSIONS
•
Addition of oxaliplatin did not improve outcomes and
added significant toxicity
•
Longer follow up will be needed to assess localregional tumor relapse, DFS and OS
Roh MS et al. Proc ASCO 2011;Abstract 3503.
54. Outcomes of Stage II/III Rectal Cancer
Low Locoregional relapse rates: 6-8%
However, 50-70% with LRR also have Distant
Relapse
Poor Disease Free Survival Rates:
5-Year DFS in modern trials: 56-74%
DISTANT RELAPSE is the major issue
55. Current Questions in Rectal Cancer:
HOW CAN WE REDUCE DISTANT RELPASE?
Give systemic therapy BEFORE radiation?
Better systemic therapy WITH radiation?
Will this increase % patients treated and dose intensity?
Get the chemotherapy in earlier
STAR, ACCORD , R04 negative so far
Many phase II trials, pending
Give oxaliplatin Post-Operatively – PETTAC pending,
many already do this
56. INDUCTION
CHEMOTHERAPY
EXPERT-C
Patients with MRI defined poor-risk rectal cancer
D1
D1
D22
D22
…x4
…x4
T
M
E
R
D1
D22
D1
D22
…x4
Phase II
n=164
Oxa: 130 mg/m2/d
…x4
Cape: 1650 mg/m2/d
RT:45 Gy+ 9Gy boost
Cape: 2000 mg/m2/d
Cetuximab: 400 mg/m2 D1 than 250 mg/m2 weekly
Oxa: 130 mg/m2/d
Cape: 2000 mg/m2/d
60. Toxicity
Chemoradiotherapy is more toxic than
radiotherapy alone
To reduce toxicity:
Preoperative rather than post op
Radiation volume
Radiation techniques
67. ΟΥΙ ΑΚΘ
Neoadjuvant FOLFOX with
Bevacizumab but without Pelvic
Radiation for Locally Advanced
Rectal Cancer
Schrag D et al.
Proc ASCO 2010;Abstract 3511.
68. Investigator comment on the results of a study of neoadjuvant
FOLFOX/bevacizumab without radiation therapy for locally advanced rectal
cancer
The standard treatment approach for most patients with locally advanced rectal cancer is
neoadjuvant chemoradiation therapy. Most acknowledge that radiation therapy is probably the
more toxic component of this treatment, particularly the long-term side effects. I have patients
who have radiation proctitis, which is nasty and leads to pain, constant diarrhea and sphincter
dysfunction. It would be a paradigm shift if we could utilize highly active systemic therapy
without radiation therapy.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center had two interesting pilot studies — one with
FOLFOX with bevacizumab and one with FOLFOX alone — and in their series, they had an
approximately 30 percent pathologic complete response rate for patients with mid- or higherrectum adenocarcinomas without radiation therapy, which is as good as it gets when you talk
about
These data suggest that appropriately selected patients with locally advanced rectal cancer may forego
pelvic XRT without adversely affecting R0 resection and pathologic CR rates.
Based on these preliminary results, a cooperative group study is planned to examine neoadjuvant
FOLFOX without XRT in patients with locally advanced rectal cancer.
Schrag D et al. Proc ASCO 2010;Abstract 3511.
Στην εποχή πριν από την υιοθέτηση της ολικής εκτομής του μεσορθού (Total Mesorectal Excision – TME), η χειρουργική επέμβαση ως μοναδική θεραπεία, για αδενοκαρκινώματα ορθού που διαπερνούσαν το τοίχωμα του εντέρου ή για νόσο με θετικούς λεμφαδένες, συνδέθηκε με υψηλά ποσοστά αποτυχίας της τοπικής νόσου σε ποσοστό μέχρι 50%. [6-8] Τα φτωχά αυτά αποτελέσματα ήταν η αιτία γιά την μεγάλη προσπάθεια που έγινε από την ιατρική κοινότητα προκειμένου να βρεθούν στρατηγικές θεραπείας που θα έδιναν καλύτερα αποτελέσματα μετά την εγχείρηση.
Η πρώτη μελέτηδιεξήχθη από την Ομάδα Μελέτης Όγκων του Γαστρεντερικού (GITSG 7175), the Gastrointestinal Study Group (που τυχαιοποίησε ασθενείς σε ομάδα χειρουργικής επέμβασης μόνο, έναντι ομάδας με semustine και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU), έναντι ομάδας με ΑΘ στην πύελο μόνο κι έναντι ομάδας Χημειο-Ακτινοθεραπείας. [11]. Το σκέλος της συνδυασμένης θεραπείας με χημειοακτινοθεραπεία παρουσίασε σημαντική βελτίωση στον τοπικό έλεγχο και την επιβίωση. [12] ερευνητές στη Mayo Clinic συνέκριναν την μετεγχειρητική ΑΘ μόνον με την μετεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία με semustine και 5-FU στο πρωτόκολλο NCCTG 794751.[13] Με πάνω από 7 χρόνια μέση παρακολούθηση, υπήρξε 34% μείωση της επανεμφάνισης του όγκου (P = .002) και κατά 36% μείωση στους θανάτους που σχετίζονται με τον καρκίνο (P = .007), στο σκέλος της Χημειοακτινοθεραπείας. Μόλις εδραιώθηκε η συνδυασμένη θεραπεία ως θεραπεία εκλογής, σχεδιάστηκαν μελέτες προκειμένου να καθορίσουν τα αποτελεσματικότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Η ομάδα Mayo/NCCTGThe North Central Cancer Treatment Group σε μελέτες της έδειξε ότι η semustine δεν είναι καλύτερη του 5-FU όσον αφορά τον τοπικό έλεγχο ή την επιβίωση και έτσι η semustine εγκαταλείφθηκε. Επιπλέον, η μελέτη έδειξε ότι η συνεχής έγχυση 5-FU ήταν ανώτερη της bolus χορήγησης 5-FU όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ΑΘ στην πύελο, με σημαντική αύξηση του χρόνου για υποτροπή (P = .01) και με βελτίωση της επιβίωσης (P = .005).Στη μελέτη NSABP R-01 National Surgical Adjuvant breast bowel project πάνω απο 500 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα απο τα τρία παρακάτω σκέλη : χειρουργική επέμβαση μόνο, μετεγχειρητική ΑΘ μόνο, ή μετεγχειρητική χημειοθεραπεία με semustine/vincristine/5-FU. [15] Μετά από 5 χρόνια παρακολούθησης, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ΑΘ μόνο, μειώνει την τοπικοπεριοχική υποτροπή σε σχέση με τη χειρουργική επέμβαση (25% έναντι 16%, P = .06), αλλά δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση.
Το 1990, το NCI εξέδωσε consensus conference statement δηλώνοντας ότι η συνδυασμένη θεραπεία είναι the new standard of care σε αυτή την ομάδα ασθενών.[14]Στηριχθηκε στις παρακατω 3 τυχαιοποιημενες μελετες
Σε μια μελέτη από τη Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD 9203), οι ασθενείς με ψηλαφητούς T3 / 4 όγκους τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν σε 45 Gy προεγχειρητικής ΑΘ μόνο έναντι 45 Gy σε συνδυασμό με 5-FU 350 mg / m 2 για 5 ημέρες, με λευκοβορίνη 20 mg/m2 κατά τη διάρκεια της πρώτης και της πέμπτης εβδομάδας.[33] Και τα δύο σκέλη υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση 3 έως 10 εβδομάδες αργότερα ενώ μετέπειτα ακολούθησε και επικουρική χημειοθεραπεία. Από τους 733 ασθενείς που συμμετείχαν, οξεία τοξικότητα βαθμού 3 ή 4 ήταν πιο συχνή στη συνδυασμένη θεραπεία (14,6% έναντι 2,7%, P <.05), αλλά οι ασθενείς είχαν υψηλότερα ποσοστά πλήρων ανταποκρίσεων (11,4% έναντι 3,6%, P <.05) και χαμηλότερο ποσοστό τοπικής υποτροπής στα 5 χρόνια (8,1% έναντι 16,5%, P <.05). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη διατήρηση του σφιγκτήρα ή τη συνολική επιβίωση
Διάφορες μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ότι με την μακράς διάρκειας προεγχειρητική ΑΘ μαζί με την Χημειοθεραπεία βελτιώνεται σημαντικά ο τοπικός έλεγχος, η συρρίκνωση του όγκου , και η υποσταδιοποίηση της νόσου σε σχέση με την ΑΘ μόνο. Η Berlin Cancer Societyστις μέρες μας σχεδίασε μια μελέτη για να συγκρίνει την μικρής διάρκειας ΑΘ μόνο με την μακράς διάρκειας ΑΘ συνδιασμένη με Χημειοθεραπεία. [37] Πιο συγκεκριμένα θα συγκρίνει 25 Gy σε 5 συνεδρίες ακολουθούμενες σε 5 ημέρες από TME vs 50,4 Gy μαζί με συνεχή έγχυση 5-FU συν TME 4 έως 6 εβδομάδες αργότερα.
Η Γερμανική ομάδα μελέτης του καρκίνου του ορθού επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της προεγχειρητικά συνδυασμένης θεραπείας σε σύγκριση με την παραδοσιακή μετεγχειρητική συμπληρωματική θεραπεία. [32] Στην CAO/ARO/AIO-94 μελέτη, 823 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 50.4 Gy στην πύελο με συνεχή έγχυση 5-FU κατά την 1 και 5 εβδομάδα προεγχειρητικά ή ουσιαστικά το ίδιο σχήμα μετά την εγχείρηση με εξαίρεση μια συμπληρωματική δόση 5,4 Gy (boost) στην κοίτη του όγκου. Παρόλο που δεν υπήρχε διαφορά στην 5-ετή συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων (76% στην προεγχειρητική ομάδα vs 74% στην μετεγχειρητική ομάδα, P = .80), εν τούτοις υπήρξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στις τοπικές υποτροπές στα 5 χρόνια ( από 13% στην μετεγχειρητική ομάδα στο 6% στην προεγχειρητική ομάδα
). Η Προεγχειρητική θεραπεία όχι μόνο ήταν πιο αποτελεσματική, αλλά επίσης συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά οξείας τοξικότητας (27% έναντι 40%, P = .001) και απώτερης τοξικότητας (14% έναντι 24%, P = .01). Το ποσοστό των παθολογοανατομικών πλήρων ανταποκρίσεων (pCR) σε αυτή τη μελέτη ήταν 8%, με ένα βελτιωμένο ποσοστό διατήρησης του σφιγκτήρα στο υποσύνολο των ασθενών εκείνων που κρίνεται από τον χειρουργό κατά την αρχική εξέταση ότι θα χρειασθεί Κοιλιοπερινεική εκτομή για χειρουργική εξάλειψή της νόσου (39% έναντι 19%, P = .004). Συνολικά, ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη διατήρηση του σφιγκτήρα με την προεγχειρητική προσέγγιση
Πολλοί ερευνητές θέτουν το ερώτημα αν όλοι οι ασθενείς με προεγχειρητικό στάδιο T3N0 ή Τ1-2N1 καρκίνου ορθού (με βάση τον διορθρικό υπέρηχο) θα πρέπει να λαμβάνουν προεγχειρητική συνδιασμένη θεραπεία. Στη γερμανική μελέτη CAO/ARO/AIO-94, το 18% των ασθενών στο σκέλος της μετεγχειρητικής θεραπείας σταδιοποιημένων αρχικά με διορθρικό υπέρηχο ως T3 or N+ βρέθηκαν να έχουν παθολογοανατομική T1-2N0 νόσο.[32] Ο Guillem et al [40] αξιολόγησε 188 ασθενείς με νόσο T3N0 εντός 12 εκ από το πρωκτικό δακτύλιο που δέχθηκαν θεραπεία στο MSKCC προεγχειρητικά με 5-FU -ακτινοθεραπεία. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι, παρά την προεγχειρητική θεραπεία, το 22% των ασθενών είχαν διηθημένους λεμφαδένες, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η υπερθεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό εξακολουθεί να είναι δικαιολογημένη. Ο Kachnic et al [41] πρότειναν ότι οι ασθενείς με νόσο T3N0 να λαμβάνουν ΑΘ προεγχειρητική μικρής διάρκειας, έτσι ώστε το όφελος του τοπικού ελέγχου να διατηρείται. Και αν αυτοί οι ασθενείς τελικά βρεθούν να έχουν θετικούς λεμφαδένες, μπορούν να λάβουν ακόμη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.
