El documento describe las enfermedades cardiovasculares como la principal causa de muerte en el mundo y cómo interactúan los factores genéticos y ambientales como la dieta. La nutrigenómica estudia esta interacción para mejorar las recomendaciones dietéticas y la salud. Las enfermedades cardiovasculares incluyen trastornos del corazón, cerebro y vasos sanguíneos. Los factores de riesgo genéticos y ambientales como la dieta afectan los marcadores de riesgo y el desarrollo de la enfer

1. GENETICA
GENES, DIETA
Y ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
La nutrigenómica estudia las bases moleculares de la interacción
entre la dieta y el genoma. Se propone con ello optimizar
las recomendaciones dietéticas y mejorar la salud
Dolores Corella y José M. Ordovás
CONCEPTOS BASICOS
■ Las enfermedades cardio-
L
vasculares constituyen as enfermedades cardiovasculares cons- corazón, enfermedades cerebrovasculares, en-
la primera causa de tituyen la primera causa de defunción fermedades vasculares periféricas y otras en-
mortalidad en el mundo. en el mundo y se prevé que lo sigan fermedades. Las dos primeras, las de impor-
Ello se debe a la transición siendo, debido al aumento de su pre- tancia mayor en magnitud, son responsables
hacia una dieta opulenta valencia en los países con menos recursos y al de más del 60 por ciento de la mortalidad
y desequilibrada que envejecimiento de la población. Los cambios cardiovascular total. Suelen manifestarse como
se deriva del desarrollo en la dieta resultan cruciales para explicar el fenómenos agudos. Se deben, sobre todo, a la
económico. escenario epidemiológico. La alimentación de- obstrucción de los vasos, que impide que la
■ En el trastorno cardiovas- termina también la selección evolutiva de los sangre fluya hacia el corazón o el cerebro y
cular interaccionan la sus- individuos que poseen las variantes genéticas termina produciendo la muerte.
ceptibilidad genética del más apropiadas para sobrevivir en un entorno Las enfermedades vasculares periféricas afec-
individuo con los factores determinado. tan a las arterias o a las venas que irrigan
ambientales (tabaquismo, El conocimiento de la variabilidad de los las piernas y los brazos. Provocan dificultades
sedentarismo y dieta). genes relacionados con las enfermedades car- para la circulación de la sangre y comportan
■ Las recomendaciones diovasculares resulta fundamental para expli- estrechamiento de los vasos, hinchazón y dolor.
nutricionales para reducir car la distinta respuesta fenotípica de cada Pueden causar isquemia. Cuando afectan a las
el riesgo cardiovascular no individuo a la dieta; asimismo, establece las venas se forman coágulos (trombos) que dan
pueden ser universales. bases que orienten el diseño de dietas perso- lugar a trombosis venosa.
La “dieta ideal” varía de nales para una mejor prevención y tratamien- Entre las “otras enfermedades cardiovascu-
un individuo a otro, pues to. Surgida de la integración de la biología lares” destacan las cardiopatías congénitas y la
depende del perfil génico. molecular en la investigación nutricional tra- cardiopatía reumática. En la cardiopatía reumá-
dicional, la nutrigenómica designa la nueva tica se producen lesiones en el miocardio y en
■ Los autores han llevado a
cabo estudios nutrigenó-
disciplina que estudia esas interacciones entre las válvulas del corazón, debidas a infecciones
micos sobre la interrela-
genes y dieta. por bacterias del grupo de los estreptococos.
ción entre el genoma y Su frecuencia sirve de parámetro del grado de
la dieta para mejorar la
Enfermedades cardiovasculares desarrollo de un país. En las naciones con bajo
prevención y el trata- Las enfermedades cardiovasculares son enfer- nivel económico y sanitario, la frecuencia de
miento de los trastornos medades del sistema circulatorio, de etiología la cardiopatía reumática es mayor que en los
cardiovasculares. y localización diversas. Se clasifican en cuatro más desarrollados, donde se ha conseguido un
tipos generales: enfermedades isquémicas del mayor control de las infecciones.
74 INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007

2. Dado que las enfermedades cardiovasculares
guardan una estrecha relación con los factores
socioeconómicos, su prevalencia varía según el
momento histórico y el país. Según datos de
la Organización Mundial de la Salud (OMS),
las enfermedades cardiovasculares constituyen
hoy la principal causa de muerte en el mundo.
En 2002 fallecieron 16,7 millones de personas
por enfermedades cardiovasculares, el 30 por
ciento de todas las defunciones. El primer
lugar lo ocupó la enfermedad isquémica del
corazón (7,2 millones de defunciones), seguida
por las cerebrovasculares (5,5 millones). De los
dos tipos de enfermedades cerebrovasculares,
aunque con algunas variaciones según los paí-
ses, la isquémica muestra mayor prevalencia;
afecta hasta un 75 por ciento de los casos.
En la actualidad, más del 80 por ciento
de las defunciones por enfermedades cardio-
vasculares se producen en los países de ingre-
sos económicos bajos y medios; en los países
más desarrollados, en cambio, la mortalidad
por dichas enfermedades está descendiendo
debido a la mejora de la asistencia sanitaria.
En España, en 2004 las enfermedades car-
diovasculares fueron todavía la primera causa
de defunción: provocaron 123.867 muertes
(el 33,3 por ciento del total). La enfermedad
isquémica del corazón ocasionó el mayor nú-
mero de defunciones.
Esas cifras consolidan la tendencia que se
venía observando desde 1996, año en el que la
mortalidad por cardiopatía isquémica superó
la mortalidad cerebrovascular. Ese cambio de
patrón se produjo antes en los varones (1987)
que en las mujeres. Aunque se está acortando
la diferencia, la mortalidad cerebrovascular
sigue siendo mayor en las mujeres. Pero las
defunciones representan sólo la punta del ice-
berg: el número de enfermos cardiovasculares
(morbilidad) en España es más de 15 veces
superior al número de defunciones cardio-
vasculares. Esa cifra crece cada año, debido al
envejecimiento de la población, lo que repre-
senta un importantísimo coste socio-sanitario.
La OMS estima que en los próximos años
la morbilidad y mortalidad cardiovasculares
experimentarán un continuo ascenso a escala
mundial, por lo menos hasta 2015, año en el
que morirán en el mundo cerca de 20 millones
de personas por esas enfermedades.
Ante un problema de tal magnitud, los
1. GENES Y FACTORES AMBIENTALES (dieta, tabaco,
alcohol, actividad física, etcétera) mantienen una
estrecha relación a lo largo de toda la vida. La
nutrigenómica estudia esas interacciones.
INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007 75

3. LAS ENFERMEDADES DEL SISTEMA CIRCULATORIO
Las enfermedades cardiovasculares corresponden a los trastornos del sistema circulatorio, que incluye el corazón, los vasos sanguíneos y la
sangre. El corazón bombea la sangre a través de dos circuitos del sistema vascular (circulación menor o pulmonar y circulación mayor o sistémica).
Las arterias parten del corazón y transportan por todo el cuerpo la sangre rica en oxígeno (rojo). Las venas transportan hacia el corazón la sangre
desoxigenada (azul), cuyo oxígeno ha sido ya convertido en dióxido de carbono por los tejidos. Los capilares, de calibre muy fino, facilitan el
intercambio entre la sangre y los tejidos. De etiología y localización diversas, los trastornos cardiovasculares se clasifican en cuatro tipos: enfer-
medades isquémicas del corazón, cerebrovasculares, vasculares periféricas y otras.
Hemorragia
ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES Necrosis
Se deben a las alteraciones de la circulación cerebral.
Se clasifican en isquémicas o hemorrágicas. En las
isquémicas se produce una disminución del flujo
sanguíneo que llega a alguna región del cerebro,
lo que produce necrosis tisular por daño neuronal
irreversible (infarto cerebral). En las hemorrágicas,
existe una extravasación de sangre por rotura de
algún vaso.
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
ISQUEMICA HEMORRAGICA
ENFERMEDADES ISQUEMICAS DEL CORAZON
Se deben a un estrechamiento progresivo de la luz de las arterias corona-
rias, causado por la formación de la placa de ateroma. Ese engrosamiento
de la pared arterial consta de una zona central, o núcleo, que contiene
colesterol, lípidos, células inflamatorias y productos de desecho, y una
cápsula formada por tejido fibroso y células musculares. Hay placas frágiles
que se rompen fácilmente y otras más resistentes. La obstrucción total de
la arteria provoca la interrupción de la circulación de la sangre o isquemia;
si este estado se prolonga, se destruye el tejido cardiaco, que da lugar a la
zona de necrosis o infarto.
Arteria Arteria Arteria
coronaria obstruida obstruida
normal al 25 % al 85 %
Circulación
normal
ENFERMEDADES VASCULARES PERIFERICAS
Trastornos de la circulación en los vasos (arterias o Hematíes
venas) que irrigan las piernas y los brazos. Enlente-
cen el flujo sanguíneo y provocan estrechamiento
DOLORES CORELLA Y JOSE M. ORDOVAS
de los vasos, hinchazón y dolor. Puede causar isque-
mia. Cuando afecta a las venas se forman coágulos
de sangre, o trombos, que provocan oclusión y dan
lugar a trombosis venosa. Si ese trombo se despren-
Trombo
de, puede transportarse a los vasos de los pulmo-
nes y causar defunción por embolia pulmonar.
76 INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007

4. esfuerzos no deben centrarse sólo en la me- tensa si su presión arterial sistólica o diastólica
jora de los tratamientos, sino también en la es superior a 140 mm Hg o 90 mm Hg, res-
prevención. A pesar de la publicación de mi- pectivamente. Para los marcadores de inflama-
les de estudios sobre las causas o factores de ción y los marcadores de estrés oxidativo, los
riesgo de esas enfermedades, la mayoría de las puntos de corte todavía no se han definido
investigaciones no se han realizado de forma con precisión.
integrada, a partir del análisis conjunto de Los fenotipos intermedios cardiovasculares
los factores de riesgo genéticos y ambientales. varían en función de la dieta. La concentración
Las enfermedades cardiovasculares suelen ser sérica de colesterol, por ejemplo, aumenta con
complejas: en ellas interaccionan la suscepti- el consumo de grasas saturadas (mantequi-
bilidad genética del individuo con los factores lla, carnes, embutidos, quesos, etcétera). De
ambientales a los que se halla expuesto a lo ahí que la dieta mediterránea (rica en frutas,
largo de la vida, sobre todo, el tabaquismo, verduras, cereales, legumbres y aceite de oliva
el sedentarismo y la dieta. virgen) resulte tan beneficiosa en la preven-
ción de la arteriosclerosis y las enfermedades
Fenotipos intermedios y finales cardiovasculares.
El estudio de la variabilidad genética ha ex- La hipótesis dieta-lípidos-corazón, avanzada
perimentado una gran evolución en los últi- por A. Keys, de la Universidad de Minnesota
mos decenios, gracias a un conocimiento más en Mineapolis, ha prevalecido durante largo
profundo del genoma humano y al avance tiempo en la investigación cardiovascular; sobre
de la biotecnología. Los estudios sobre epi- ella se han fundado numerosas recomendacio-
demiología cardiovascular que iniciamos en nes nutricionales. Sin embargo, hoy se admite
nuestro laboratorio hace más de quince años que la relación entre la dieta y las enfermeda-
se encuentran ya en la fase de análisis de la des cardiovasculares entraña mayor compleji-
interrelación entre susceptibilidad genética dad: no se limita a las grasas y al colesterol,
individual y los factores ambientales, sobre sino que se extiende a todos los componentes
todo la alimentación. alimenticios. Y depende en grado sumo de la
En nutrigenómica se utilizan dos términos susceptibilidad genética individual. INDICADORES
que conviene aclarar: “fenotipos intermedios” A modo de botón de muestra: hasta ahora
y “fenotipos finales” de enfermedad. Los fe- se recomendaba que el consumo de grasas PARA LA
notipos finales corresponden al propio evento poliinsaturadas no superara el 10 por ciento de PREVENCION
cardiovascular (isquémico, cardiovascular, et- la energía diaria. Sin embargo, los estudios nu- Para la prevención de los
cétera). Los fenotipos intermedios definen el trigenómicos recientes indican que la cantidad trastornos cardiovasculares
valor de indicadores, marcadores o factores recomendada diverge de una persona a otra en resultan de gran utilidad
relacionados con la enfermedad cardiovascular función de las variantes génicas relacionadas los fenotipos intermedios.
que se manifiestan antes que el propio evento con el metabolismo de dichas grasas. Corresponden a los valores
cardiovascular; nos aportan información para Antes de exponer los resultados de estudios que toman los indicadores,
la prevención. nutrigenómicos que ilustran esas particularida- marcadores o factores rela-
Los fenotipos intermedios de mayor impor- des, conviene realizar una mirada retrospectiva cionados con la enfermedad
tancia para los trastornos cardiovasculares son a la evolución de la mortalidad por distintas cardiovascular:
las concentraciones plasmáticas de colesterol enfermedades, la situación nutricional en cada PARAMETROS
total, triglicéridos, colesterol ligado a lipo- época y las repercusiones que ello haya podido SANGUINEOS
proteínas de alta densidad (HDL), colesterol tener para la selección y prevalencia de deter- ■ Colesterol total
ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), minadas variantes genéticas. ■ Colesterol-LDL
glucosa, insulina, homocisteína, marcadores de ■ Colesterol-HDL
inflamación, marcadores de estrés oxidativo, Transición nutricional ■ Triglicéridos
■ Homocisteína
marcadores de coagulación y marcadores de La alimentación se encuentra íntimamente
■ Marcadores
disfunción endotelial. También constituyen ligada a la prevalencia de los trastornos cardio-
de inflamación
fenotipos intermedios las medidas antropomé- vasculares, bien sea por defecto o por exceso ■ Otros marcadores
tricas de peso, talla, perímetro de la cintura, de nutrientes. A lo largo de la historia, se han de aterosclerosis
porcentaje de masa grasa, presión arterial sis- producido importantes cambios en la inciden-
tólica y diastólica, y espesor arterial. cia y mortalidad por dichas enfermedades, MEDIDAS
ANTROPOMORFICAS
Para todos esos fenotipos intermedios se lo que ha llevado a acuñar las expresiones
■ Presión arterial
han fijado valores de punto de corte que per- “transición epidemiológica” y “transición nu-
sistólica y diastólica
miten determinar si el paciente se encuentra tricional”. El concepto de transición epide- ■ Espesor
en una situación de normalidad o fuera de miológica fue propuesto en 1971 por Adbel de las arterias
ella. Así por ejemplo, se considerará que un R. Omran, un epidemiólogo egipcio formado ■ Peso
individuo sufre hipercolesterolemia si supera en la Universidad de Columbia. Omran ob- ■ Talla
■ Grasa corporal
los 200 miligramos de colesterol por decilitro servó que, en varios países europeos, a prin-
de plasma (mg/dL). Una persona será hiper- cipios del siglo xix descendió la mortalidad
INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007 77

5. por enfermedades infecciosas, al tiempo que favoreció la supervivencia en las condiciones
COMPONENTES aumentaba la mortalidad por enfermedades que marcaron la evolución de nuestra especie:
PRINCIPALES no infecciosas (sobre todo, trastornos cardio- escasez crónica de alimentos y un enorme es-
DE LOS vasculares y cáncer). fuerzo físico invertido en conseguirlos.
ALIMENTOS El momento en el que ocurre la transición El desarrollo de la agricultura transformó los
epidemiológica varía de un país a otro, pues patrones alimentarios de nuestros antepasados.
ACIDOS GRASOS depende del nivel de desarrollo. Se estima que La presión selectiva se relajó. Ello dio cabida
saturados ya en 1920 las enfermedades crónicas cons- a una mayor diversidad de alelos con distinta
(sin dobles enlaces)
monoinsaturados tituyeron la causa principal de defunción en velocidad de cambio según las condiciones
(un doble enlace) EE.UU.; un poco más tarde, en países del de cada región; de ahí que en la actualidad
poliinsaturados norte de Europa. En la Europa meridional exista una notable diversidad de prevalencias
(varios dobles enlaces) hubo que esperar dos o tres decenios para de las variantes génicas en las distintas po-
–omega-3
observar la transición. En España llegó en blaciones.
–omega-6
CARBOHIDRATOS 1945. En países menos desarrollados, en fechas Inspirado en esos antecedentes, James Neel,
FIBRA más recientes. de la Universidad de Minnesota en Minea-
PROTEINAS Dada la influencia de la alimentación en polis, acuñó en 1962 la expresión “genotipo
VITAMINAS ese cambio de escenario epidemiológico, ha- ahorrador” para designar la causa en cuya
ACIDO FOLICO
MINERALES
blamos también de “transición-nutricional”. virtud ciertos grupos étnicos (los nativos de
POLIFENOLES Nos referimos así a los cambios que tienen las islas de Polinesia y los indios americanos,
FITOSTEROLES lugar cuando el aumento del poder adqui- por ejemplo) presentaban un índice elevado de
COLESTEROL sitivo de una población permite sustituir la obesidad y diabetes en la época actual.
FITOESTROGENOS dieta tradicional por otra más opulenta, de Según la hipótesis de Neel, esas poblaciones
BASES XANTICAS
cafeína
alto contenido calórico. En una primera eta- se habían dedicado tradicionalmente a la caza
teobromina pa de esa transición (el paso de la escasez de y a la pesca; obtenían los alimentos de ma-
CAROTENOIDES alimentos y deficiencias nutricionales a una nera azarosa, como en épocas primitivas. En
TERPENOS alimentación completa y variada), se producen tales condiciones, se da una elevada mortali-
FLAVONOIDES cambios favorables en el nivel de salud, que dad perinatal e infantil, que selecciona a los
CAPSAICINOIDES
contribuyen a una disminución de la morta- individuos que poseen las variantes genéticas
lidad por enfermedades infecciosas. más ahorradoras de energía y que sobreviven
Pero si la transición prosigue, nos espera un con el aporte mínimo de nutrientes. Pero en
desequilibrio nocivo (se ingieren dietas exce- condiciones de abundancia de comida (mer-
sivamente calóricas con un alto contenido en ced a los cambios en la disponibilidad de ali-
grasas saturadas y alimentos muy procesados), mentos), los genotipos ahorradores dejan de
que contribuye al aumento de las enfermeda- hallarse en armonía con el entorno. Se tornan
COMPONENTES des cardiovasculares. nocivos: se convierten en promotores de obesi-
QUE REGULAN Desde el punto de vista adaptativo, los cam- dad, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
LA EXPRESION bios extremos en la dieta favorecen la selección Ello explicaría por qué la misma cantidad de
de individuos con variantes génicas que facili- alimentos consumidos puede resultar letal para
GENICA tan la supervivencia en las condiciones nutricio- algunos individuos (con genotipo ahorrador) y
Numerosos componentes nales existentes en cada momento. Recordemos no suponer ningún problema para otros (con
de los alimentos participan
que el organismo humano (codificado en sus un genotipo distinto).
en la regulación génica.
genes) es el resultado de millones de años de Además de genotipo ahorrador, se utiliza la
Los ácidos grasos poliinsatura- evolución biológica. La etapa preagrícola re- expresión “fenotipo ahorrador”, propuesta en
dos regulan la expresión de nu- sultó fundamental para la configuración de 1992 por C. N. Hales y D. J. Barker, del de-
merosos factores de transcrip- nuestro genoma actual, que es el que mejor se partamento de bioquímica clínica del Hospital
ción entre los que se encuentran
los genes de los receptores
adaptó a las modificaciones del medio a las que de Addenbrooke en Cambridge. En opinión
activados por el proliferador de se enfrentaron nuestros antepasados. de esos investigadores, la nutrición fetal y en
peroxisomas. La evolución de los seres vivos ha venido edad temprana resulta determinante para el
marcada por la selección natural a través del riesgo de sufrir diabetes y enfermedades car-
éxito reproductor y la mutación. Los alelos diovasculares en edades más avanzadas.
(cada uno de los genes del par que ocupa la Si un feto crece en condiciones de mal-
misma posición en los cromosomas homólo- nutrición, adoptará varias estrategias en el
gos) que se retienen en el acervo génico son desarrollo de sus órganos y acometerá cambios
los que favorecen la supervivencia, el desarrollo metabólicos que maximicen las oportunida-
y la maduración del individuo hasta la edad des de supervivencia posnatal en condiciones
reproductora. Así, los humanos poseen una de escasez de alimentos. Sin embargo, esas
dotación genética que se traduce en una gran adaptaciones van en detrimento de la salud
eficiencia en la acumulación de grasa durante si a lo largo de la vida recibe una nutrición
los períodos de bonanza alimentaria, es de- adecuada durante un período prolongado,
cir, una notable facilidad para engordar. Ello pues incrementan el riesgo de obesidad, dia-
78 INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007

6. TRANSICION EPIDEMIOLOGICA Y NUTRICIONAL
TRANSICION EPIDEMIOLOGICA
El estudio de las principales causas de mortalidad a lo largo del tiempo
TASA DE MORTALIDAD
en países distintos revela una transición epidemiológica. Se observa una
primera etapa en la que la principal causa de mortalidad son las enferme- Mortalidad
por enfermedades
dades infecciosas (azul). Sin embargo, esta mortalidad desciende a medida infecciosas
que aumenta el nivel económico y sanitario. Paralelamente, se produce un
aumento de la mortalidad por enfermedades no infecciosas (rojo), entre
las que destacan las cardiovasculares y el cáncer.
Mortalidad
El momento y la velocidad a la que se produce la transición epidemio- por enfermedades
no infecciosas
lógica dependen de las características socioeconómicas de cada país,
pudiendo diferir varios decenios. Se trata de un fenómeno ligado a los
AÑO 1850 1900 1950
estilos de vida, sobre todo, a la alimentación.
TRANSICION NUTRICIONAL
PODER ADQUISITIVO
Cuando el aumento del poder adquisitivo de una
población permite sustituir la dieta tradicional por
DIETA POBRE DIETA DIETA otra más rica y variada, se produce una transición
Desnutrición EQUILIBRADA OPULENTA nutricional.
Riesgo Nutrición adecuada Sobrealimentación La primera etapa conlleva cambios saludables,
de infecciones Riesgo Obesidad, diabetes,
elevado de infecciones bajo riesgo cardiovascular
que contribuyen a una disminución de la mortalidad
por enfermedades infecciosas. Pero si la transición
prosigue hacia una dieta opulenta y de alto conte-
nido calórico, se produce un desequilibrio nocivo
que contribuye al aumento de las enfermedades
cardiovasculares.
betes, hipertensión e hipercolesterolemia. Ello Importa, pues, conocer mejor las particulari-
explicaría, en parte, el aumento exponencial dades de cada individuo a la hora de realizar
de la prevalencia de diabetes y enfermedades recomendaciones nutricionales para mejorar
cardiovasculares que están experimentando la prevención cardiovascular. Impulsada por
varios países asiáticos, donde se ha pasado de esa necesidad, nacía a finales del siglo pasa-
la escasez a la abundancia de alimentos, sin do la nutrigenómica o genómica nutricional,
solución de continuidad. cuyo avance ha ido de la mano del Proyecto
También apoyan la hipótesis del “fenotipo Genoma Humano.
ahorrador” los resultados de un estudio llevado
a cabo en el Centro Médico Académico de Variantes de un mismo gen
Amsterdam con individuos que se hallaban Culminado el Proyecto Genoma Humano en
© iStockphoto/ROBERT CHURCHILL (cereales); © iStockphoto/MICHAEL VALDEZ (pastel)
en el útero materno durante la “Hambruna abril de 2003, se entró en la nueva era de la
del Invierno Holandés” ocurrida en el oeste de nutrición molecular, o nutrigenómica. El pro-
Holanda a finales de la Segunda Guerra Mun- yecto Genoma y las investigaciones paralelas
dial (desde noviembre de 1944 hasta mayo han permitido secuenciar el ADN humano,
de 1945). Llegados a la edad adulta, estas localizar los genes en los cromosomas y estu-
personas, hombres y mujeres, mostraban una diar la variabilidad o susceptibilidad genética
intolerancia a la glucosa y un riesgo cardio- individual a escala molecular.
vascular mayores que la población control con Las variantes genéticas más estudiadas son
la que se compararon. Además, esa alteración los polimorfismos de un solo nucleótido o
metabólica era mayor en los individuos que SNP (de “single nucleotide polymorphism”).
habían estado expuestos a la hambruna duran- Se han descrito más de seis millones de SNP
te el primer trimestre del embarazo. en el genoma. Suelen abordarse agrupados
Las hipótesis del genotipo ahorrador y el en bloques con elevado desequilibrio de li-
fenotipo ahorrador ilustran que una misma gamiento o haplotipos. (Existe equilibrio de
dieta no ejerce el mismo efecto sobre el fe- ligamiento cuando se produce, en los gametos,
notipo cardiovascular de personas distintas. una asociación aleatoria de genes distintos; si
INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007 79

7. la asociación no ocurre al azar, nos hallamos ello se incrementa la concentración sérica de
en situación de desequilibrio.) homocisteína (aminoácido con propiedades
Otras veces se analiza un solo SNP de todo aterogénicas y protrombóticas) y, por tanto,
el haplotipo, el SNP marcador (“tag” SNP), el riesgo cardiovascular.
para abaratar costes. Existen distintas estrate- Cada persona posee dos copias del mismo
gias para la selección de esos marcadores; al gen (alelos): una procede del padre y la otra
desarrollo de las mismas ha contribuido el pro- de la madre. Pueden ser iguales o distintas. La
yecto de colaboración internacional HapMap, combinación de alelos para una posición de-
iniciado en 2002 con el objetivo de construir terminada del genoma se denomina genotipo.
mapas de haplotipos del genoma humano. En el caso de la variación 677C>T en el gen
Se estima que, en promedio, una persona de la MTHFR, los genotipos que podemos
difiere de otra en su secuencia de ADN cada encontrar en la población son: CC, CT y
1200 bases, siendo esta variación la respon- TT. En el primero, ambos alelos (materno y
sable de las diferencias fenotípicas interindi- paterno) poseen la base C en la posición 677;
viduales. es, por tanto, un genotipo homocigoto (las
En un estudio nutrigenómico, se eligen en dos copias iguales) normal. El genotipo CT es
primer lugar los genes cuya variación puede heterocigoto (dos copias distintas), pues uno
resultar crucial para la función de una proteína de los alelos es normal (C) y el otro ha sufrido
y, por consiguiente, para las rutas metabólicas una mutación (T). Por último, el genotipo TT
en las que ésta participa. En la secuencia de corresponde a la situación de un homocigoto
los genes “candidatos”, se acotan las zonas con los dos alelos mutados.
donde un determinado cambio de base pue- La variación 677C>T en el gen de la
da alterar la acción proteínica; se analiza la MTHFR es bastante frecuente en la población.
presencia o no de dicha variación en el ADN Su prevalencia cambia con la zona geográfica.
de cada individuo. (El ADN se obtiene de En un estudio realizado sobre una muestra
una muestra de sangre o saliva. El análisis de población general mediterránea española,
genético para detectar dichas variaciones es encontramos que la prevalencia de individuos
rápido y asequible.) CC, CT y TT fue del 32, 52 y 16 por ciento,
Sea por caso el gen de la 5-10-metilente- respectivamente. Esa frecuencia tan elevada del
trahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima alelo T coincide con otros estudios realizados
que cataliza la reducción del 5,10 metileno en poblaciones del sur de Europa y contrasta
tetrahidrofolato (THF) a 5-metilTHF (forma con la menor frecuencia del alelo en el norte
primaria de folato sérico, cosustrato para la de Europa.
remetilación de homocisteína a metionina). Si
falla la enzima, se produce un incremento de Efecto cardioprotector
2. LAS RECOMENDACIONES
homocisteína en la sangre, con el consiguiente del ácido fólico
NUTRICIONALES deben
aumento del riesgo de trombosis venosa o Para esa variación se ha descrito una inte-
ajustarse a cada individuo
en función del perfil génico.
arterial. racción gen-ambiente con la ingesta de áci-
A Manuel los embutidos le
El gen de la MTHFR, instalado en el cro- do fólico, vitamina del complejo B que se
disparan el nivel de colesterol; mosoma 1, consta de 11 exones. En el exón encuentra en verduras de hoja verde, frutas,
a su sobrina Rocío, no. La 4, en la posición 677, existe un SNP que legumbres y cereales integrales. En personas
pequeña Isabel no tolera el involucra un cambio de C por T (677C>T). con una dieta pobre en ácido fólico se detecta
gluten; su bisabuelo Víctor, Ese cambio en el ADN se traduce en un cam- una mayor concentración sérica de homocis-
en cambio, come pan sin bio de alanina por valina en el aminoácido teína en los homocigotos TT, en comparación
problemas. A cada uno de los 222 de la proteína correspondiente. La alte- con los demás genotipos. Ello les confiere un
miembros de esta familia le ración produce una versión termolábil de la mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
conviene una dieta distinta. enzima, que presenta menor actividad; con Sin embargo, en una dieta rica en ácido fó-
lico se compensa el defecto en el ADN: los
individuos TT presentan una concentración
sérica de homocisteína normal.
En el estudio Framingham, nuestro grupo
comprobó esa interacción a través de la con-
centración de folatos en plasma. Encontra-
mos mayores concentraciones de homocisteína
© iStockphoto/STEPHANIE PHILLIPS
asociada al genotipo TT en las personas con
baja concentración de folatos (menor que 12,5
nanomoles por litro); esa diferencia desaparecía
cuando la concentración plasmática de folatos
era superior. Tal interacción gen-dieta explica-
ría la mayor prevalencia del genotipo TT en
80 INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007

8. ¿DETERMINADOS POR NUESTRO GENOMA?
En el cromosoma 1 se aloja el gen de la 5-10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), enzima
crucial para el metabolismo de la homocisteína. Si falla esa enzima, se produce un incremento de
C
la concentración sérica de homocisteína que aumenta el riesgo de trombosis venosa o arterial.
G C G
MUTACION
En el exón 4, en la posición 677, se produce en ocasiones un cambio de C por T (677C>T). Esa
A T A T
677C>T alteración determina una versión termolábil de la enzima, que presenta menor actividad con
C G T A el aumento consiguiente de la concentración sérica de homocisteína y, por tanto, del riesgo
G C G C cardiovascular.
Los individuos con el genotipo TT para la variación 677C>T (ambos alelos mutados), ¿sufrirán
irreversiblemente trastornos cardiovasculares? La respuesta depende de si nos hallamos en una
situación de determinismo genético (A) o de interacción entre genes y factores ambientales (B).
(A) DETERMINISMO GENETICO
En un escenario determinista, en el que no existe
interacción entre el genoma y los factores am- GENOTIPO TT
FENOTIPO
bientales, las personas con el genotipo TT para la Variación 677C>T
Ambos alelos mutados
ENFERMO
variación 677C>T desarrollarán irreversiblemente
algún trastorno cardiovascular debido al aumento
de la concentración sérica de homocisteína.
(B) INTERACCION GEN-AMBIENTE
DIETA RICA FENOTIPO
Cuando se producen interacciones gen-ambien- EN ACIDO FOLICO SANO
te, la posesión de una mutación no implica nece-
sariamente el desarrollo de una enfermedad.
En el caso de la variación 677C>T, existe una GENOTIPO TT
relación entre el fenotipo resultante y la ingesta Variación 677C>T
de ácido fólico, vitamina del complejo B que se Ambos alelos mutados
encuentra en verduras de hoja verde, frutas,
legumbres y cereales integrales.
En una dieta rica en ácido fólico se compensa DIETA POBRE FENOTIPO
el defecto génico, de forma que el individuo TT EN ACIDO FOLICO ENFERMO
presenta niveles normales de homocisteína.
los países del sur de Europa en comparación Además de estudiar la respuesta fenotípica
con los del norte. a la dieta en función del genotipo, la nutri-
En la Europa meridional, la dieta medi- genómica se propone averiguar el modo en
terránea aporta cantidades elevadas de ácido que los nutrientes regulan la expresión de los
fólico. A ello se debería que las personas con genes, la repercusión de los polimorfismos en
el genotipo nocivo TT no experimenten un la expresión y regulación génicas y la interrela-
aumento en la concentración sérica de homo- ción entre los cambios operados y los procesos
cisteína y eviten así un incremento del riesgo proteómicos y metabolómicos.
cardiovascular. Por el contrario, en la Europa
septentrional, donde la dieta es menos rica en Genes, dieta y enfermedades
vegetales y, por tanto, aporta poca cantidad de cardiovasculares
ácido fólico, las personas con el genotipo TT sí Salvo la hipercolesterolemia familiar, la mayo-
© iStockphoto/CARMEN MARTINEZ BANUS (embutido)
experimentan un aumento de homocisteína en ría de las enfermedades cardiovasculares tienen
sangre, con el consiguiente incremento de ries- una base multigénica. La hipercolesterolemia
go cardiovascular. Con el tiempo, la selección familiar es un trastorno monogénico causa-
natural se encarga de reducir la prevalencia del do por mutaciones en el gen que codifica el
genotipo TT en esa región. De acuerdo con receptor de la lipoproteína de baja densidad
tales investigaciones, habría que recomendar (LDL); esa alteración provoca un aumento
un mayor consumo diario de alimentos ricos de la concentración sérica de colesterol total
en ácido fólico, sobre todo a las personas con (se sitúa por encima de los 250 mg/dL), que
el genotipo TT para el SNP 677C>T en el resulta en un elevado riesgo de enfermedad
gen de la MTHFR. cardiovascular prematura y muerte súbita antes
INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007 81

9. EL COLESTEROL: FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
La concentración plasmática de colesterol constituye uno de los princi- lidad de Framingham, Massachusetts, se acuñó el concepto de “factor
pales fenotipos intermedios de la enfermedad cardiovascular. La investi- de riesgo cardiovascular”: se demostró que la concentración elevada de
gación sobre esa sustancia se inicia con Louis René Lecanu (1800–1871), colesterol plasmático iba asociada con un mayor riesgo de enfermedad
de la Universidad de París; tras observar en 1829 que el colesterol se cardiovascular. Cabe mencionar también las investigaciones de A. Keys y
encontraba en la yema del huevo de gallina, describió en 1838 su presen- Francisco Grande Covián, de la Universidad de Minnesota en Mineapolis.
cia también en la sangre humana. Aunque en 1847 En 1965 publicaron una ecuación que predecía los
J. Vogel hablaba, en La anatomía patológica del cambios que experimenta el colesterol de la sangre
cuerpo humano, sobre el colesterol en las placas en función de la dieta: el consumo de grasas satura-
de ateroma, hubo que esperar hasta 1913 para que das (presentes en la mantequilla, carnes, embutidos,
Anitschkow y Chalatow, del Instituto Militar de Me- quesos, etcétera) aumentaba el colesterol, mientras
dicina en San Petersburgo, descubrieran, en conejos, que las grasas poliinsaturadas (aceite de soja, aceite
la relación entre una dieta alta en colesterol y grasas, de maíz, pescados, frutos secos, etcétera) lo dismi-
y el desarrollo de placas grasosas en las arterias del nuían en una proporción dos veces inferior a la que
corazón, similares a las observadas por Vogel y otros lo aumentarían las grasas saturadas.
en los cadáveres humanos. A. Keys inició también el estudio de los “siete
Las investigaciones prosiguieron en esa línea a países”, donde puso de manifiesto los beneficios
lo largo de la primera mitad del siglo XX , hasta me- de la dieta mediterránea (rica en frutas, verduras,
diados de los cincuenta no se consideró relevante cereales, legumbres y aceite de oliva virgen) en la
la relación entre hipercolesterolemia, dieta grasa y Placa de colesterol en una arteria prevención de las enfermedades cardiovasculares.
enfermedades cardiovasculares. El giro vino impul- Esos resultados respaldaban su hipótesis de que la
sado por los cambios en las causas de mortalidad y también por trabajos dieta constituye uno de los factores de mayor importancia para la con-
como los de J. W. Gofman y su equipo, de la Universidad de California en centración sérica de colesterol; asimismo, demostraban que la elevación
Berkeley, quienes en 1950 informaron sobre métodos de separación de del colesterol mediante dietas ricas en grasas saturadas se asociaba con
lipoproteínas plasmáticas, relación entre la dieta y dichas lipoproteínas, la arteriosclerosis y la enfermedad cardiovascular.
así como su posible asociación con la enfermedad cardiovascular. Apoyado en ese trabajo, Keys avanzó la hipótesis dieta-lípidos-corazón
Coetáneas con estos avances fueron las contribuciones del “estudio que ha prevalecido hasta la actualidad en la investigación cardiovascular y
Framingham”. En ese estudio de cohorte, iniciado en 1948 en la loca- sobre la que se han fundado numerosas recomendaciones nutricionales.
de los 60 años. Afecta a una de cada 400 o Los portadores del alelo épsilon4 muestran
500 personas en la población. Se requiere un concentraciones séricas mayores de colesterol-
tratamiento dietético, farmacológico, o ambos, LDL que un homocigoto épsilon3, aunque
para reducir la mortalidad. consuman la misma dieta. Los portadores de
La investigación avanza en el conocimiento épsilon2, en cambio, aun siguiendo la misma
de los genes y las variantes génicas que deter- dieta que los otros dos grupos, serían los que
minan los principales fenotipos intermedios presentarían las concentraciones de c-LDL
Los autores cardiovasculares: concentración de colesterol menores. El alelo épsilon4 se ha propuesto
Dolores Corella se doctoró total, colesterol LDL, colesterol HDL, tri- como un genotipo ahorrador, puesto que es
por la Universidad de Valencia, glicéridos, presión arterial, concentración de el que presenta mayores concentraciones de
donde es profesora y directora marcadores de inflamación crónica, porcentaje colesterol. Asimismo, se sabe que en las pobla-
de la Unidad de Investigación de grasa corporal, etcétera. Se han descrito ciones primitivas el alelo épsilon4 era el más
en Epidemiología Genética y más de 4000 genes vinculados con los tras- prevalente; en la actualidad, la frecuencia de
Molecular. Ambos colaboran tornos cardiovasculares; una relación directa, ese alelo es todavía muy elevada en numerosos
desde hace más de diez años
sin embargo, sólo se ha evidenciado en 400, países africanos y poblaciones indígenas.
en la investigación nutrigenó-
mica aplicada a las enfer- a través de estudios poblacionales. La cifra es Otra de las interacciones gen-dieta que
medades cardiovasculares, menor todavía si consideramos los genes para hemos descubierto en nuestro laboratorio
sobre todo en la población los que se ha descrito una interacción con se produce entre el gen de la lipasa hepáti-
mediterránea española. José algún componente de la dieta. ca (LIPC) y las grasas de la dieta. La lipasa
M. Ordovás dirige el Labora- En nuestro laboratorio hemos identificado hepática corresponde a una enzima lipolítica
torio de Genómica y Nutrición
varias interacciones gen-dieta que afectan a clave del metabolismo del colesterol-HDL. En
en el Centro de Investigación
en Nutrición Humana Jean
los principales genes del metabolismo lipídico. su región promotora se han descrito distintos
Mayer-USDA, en Boston. Es Uno de los genes relacionados con las concen- SNP en elevado desequilibrio de ligamien-
catedrático de nutrición y ge- traciones de colesterol total y colesterol-LDL to, que forman haplotipo. De todos ellos,
nética en la Universidad Tufts es el gen APOE; se aloja en el cromosoma 19. el –514C>T ha resultado ser un SNP marca-
de Boston. Obtuvo el docto- Se trata de un gen polimórfico, que presenta dor. En la población blanca, la prevalencia de
rado por la Universidad de tres alelos comunes en la población general: los genotipos CC, CT y TT ronda el 64, 33
Zaragoza en 1982. Centra su
épsilon2, épsilon3 y épsilon4; la frecuencia y 3 por ciento, respectivamente. La interac-
investigación en los factores
KEITH KASNOT
de riesgo de las enfermedades
de los mismos varía ampliamente según la ción entre ese polimorfismo y el consumo de
cardiovasculares. zona geográfica. En general, el alelo épsilon3 grasa total determina la concentración sérica
es el que presenta una mayor prevalencia. de colesterol-HDL. El efecto de la grasa de
82 INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007

10. la dieta sobre la concentración de colesterol- ingesta calórica global a las poblaciones me-
HDL no es igual para todos los individuos, diterráneas, en las que el consumo de grasa
sino que varía en función del genotipo para el diario se sitúa entre el 35 y 40 por ciento y
polimorfismo en cuestión. Un aumento en el procede, sobre todo, del aceite de oliva. Sin
consumo de grasas produciría un incremento embargo, se ha demostrado que el aceite de
notable de la concentración de colesterol-HDL oliva virgen ejerce un efecto cardioprotector.
en las personas con el genotipo CC, un ligero Por tanto, la recomendación dietética de la
aumento en los individuos CT y una dismi- OMS no resultará siempre adecuada.
nución en las personas TT, siendo éstos los El estudio de la variabilidad genómica arro-
que experimentarían los efectos más nocivos jará luz sobre los mecanismos moleculares
de una dieta rica en grasas. que determinan la respuesta fenotípica a una
Se han hallado interacciones gen-dieta tam- misma dieta. Basados en ese conocimiento,
bién entre el gen de la apolipoproteína A-V podría generarse una poderosa herramienta
(APOA5) y las grasas poliinsaturadas; asimis- preventiva, vale decir, una serie de marcadores
mo, entre un SNP del gen de la perilipina genéticos que permitirían prever el éxito o
(PLIN) y la proporción de grasas saturadas a fracaso de una intervención dietética según
carbohidratos en la dieta de mujeres asiáticas las características genéticas del individuo. No
de Singapur, una interacción que determina existe, pues, la “dieta ideal”; ésta varía según
la resistencia a la insulina. las características de la persona y del resultado
que se pretenda alcanzar.
Salud pública
Cuando las enfermedades cardiovasculares co- Nutrigenómica preventiva
menzaron a ser una causa de defunción impor- Entre las aplicaciones futuras de la nutrigenó-
tante, las autoridades sanitarias de los países mica en salud pública cabe distinguir la pre-
más desarrollados, afectados por los elevados vención primaria y la prevención secundaria.
costes de las mismas, decidieron llevar a cabo La prevención primaria abarca el conjunto de
una serie de campañas informativas con un medidas sanitarias que se llevan a cabo antes
propósito: modificar el consumo excesivo de de que se manifieste una enfermedad. La pre-
alimentos y reducir así la prevalencia de dichos vención secundaria comprende las actividades
trastornos. A ese planteamiento le preceden las dirigidas a la restauración de la salud una vez Bibliografía
recomendaciones establecidas unos decenios que ha aparecido la enfermedad, así como a la complementaria
antes en situaciones de enfermedades caren- prevención de la reincidencia o mortalidad. NUTRITIONAL GENOMICS.
ciales: las recomendaciones de la Sociedad de La nutrigenómica podría aplicarse a la J. M. Ordovás y D. Corella en
Naciones, en 1938, y la primera edición de las prevención precoz, durante el período fetal, Annual Review of Genomics
“ingestas recomendadas de nutrientes” o RDA mediante la personalización de la dieta de la and Human Genetics, vol. 5,
págs. 71-118; 2004.
(de “Recommended Dietary Allowances”) de madre. Pero las aplicaciones más inmediatas
EE.UU., en 1943. pertenecen al dominio de la prevención secun- PERILIPIN GENE VARIATION
En 1957, Irvine H. Page, presidente de daria y subsiguientes. Los cribados genéticos DETERMINES HIGHER SUSCEPTI-
la Asociación Norteamericana del Corazón, masivos podrían sustituirse por un método más BILITY TO INSULIN RESISTANCE
publicó las primeras recomendaciones nutri- viable: el análisis genómico de los individuos o IN A SIAN WOMEN WHEN CON -
cionales para la prevención de enfermedades de las familias en las que ya se haya detectado SUMING A HIGH -SATURATED
cardiovasculares. Se centraban en la reducción un fenotipo, intermedio o final, alejado de la FAT, LOW- CARBOHYDRATE DIET.
D. Corella, L. Qi, E. S. Tai,
del consumo de grasa total y, sobre todo, de normalidad. La información nutrigenómica se
M. Deurenberg-Yap, C. E. Tan,
grasa saturada de origen animal. Los primeros aplicaría a la elaboración de la dieta más ade- S. K. Chew y J. M. Ordovás en
estudios que relacionaban la alimentación con cuada para el perfil genómico del individuo. Diabetes Care, vol. 29, págs.
la enfermedad cardiovascular estaban basados Se ha demostrado que la adherencia a la 1313-1339; 2006.
en la contribución nociva de dichas grasas. dieta recomendada es mayor cuanto más per-
Conforme se ha ido avanzando en el co- sonalizado es el consejo. No puede olvidarse, DIETARY INTAKE OF N-6 FATTY
nocimiento de la importancia de otros com- por tanto, la integración de las preferencias ACIDS MODULATES EFFECT OF
APOLIPOPROTEIN A5 GENE ON
ponentes de la dieta (sal, fibras, antioxidantes de consumo en la personalización de la dieta. PLASMA FASTING TRIGLYCERI-
naturales, antiagregantes plaquetarios, ácidos Además, importa aumentar el nivel de forma- DES, REMNANT LIPOPROTEIN
grasos trans, grasas poliinsaturadas, etcétera), se ción en nutrigenómica del personal sanitario, CONCENTRATIONS, AND LIPO -
han ido ampliando esas recomendaciones. así como de la población general, para que ésta PROTEIN PARTICLE SIZE : THE
Sin embargo, con la proliferación de guías y tenga un mayor conocimiento de su susceptibi- FRAMINGHAM HEART STUDY.
recomendaciones dietéticas de distintos orga- lidad genética y sus requerimientos dietéticos. C. Q. Lai, D. Corella, S. Demis-
sie, L. A. Cupples, X. Adico-
nismos y sociedades, se ha agrandado también Por otra parte, la industria alimentaria debe
nis, Y. Zhu, L. D. Parnell,
el grado de confusión de los consumidores. contribuir al desarrollo de nuevos alimentos K. L. Tucker y J. M. Ordovás
No faltan informaciones contradictorias. Así, adaptados al perfil nutrigenómico de deter- en Circulation, vol. 113, págs.
la OMS recomienda reducir el consumo de minados grupos de población y facilitar así 2062-2070; 2006.
grasa total por debajo del 30 por ciento de la el cumplimiento dietético.
INVESTIGACION Y CIENCIA, noviembre, 2007 83