O Lisossoma e a Doença de Gaucher
Biologia Celular e
Molecular II
MIM
2014/2015
Filipe Santos Leal
Introdução
o Os sintomas da doença de Gaucher foram descritos
pela primeira vez em 1882 pelo médico francês,
Phillipe Gauc...
O Lisossoma
o Organelos presentes na maior parte das
células eucarióticas, produzidos no Complexo
de Golgi.
o Corpos esfér...
1. Participação na nutrição celular, digerindo
os materiais obtidos por endocitose;
2. Catabolismo celular, destruindo
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Fig.7: Metabolismo de um substrato em condições normais vs condições patológicas
Doença de Gaucher
Erro inato de metabolismo de maior frequência no grupo
das doenças de depósito lisossómico.
Doença autos...
Fig.9: metabolismo do glicocerebrosídeo
MUTAÇÃO NO GENE GBA
DEFICIÊNCIA NA GLICOCEREBROSIDASE
NÃO SE DÁ A HIDRÓLISE DO GLICOCEREBROSÍDEO
GLICOSE CERAMIDA
GLICOCER...
Existem três tipos de DG, que diferem quanto à presença e à progressão de complicações neurológicas
e aos sintomas que pod...
Diagnóstico
o Dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos ( < 30 % do normal)
o Biópsia da Medula Óssea
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Tratamento
Tipo 1 (forma não neuropática)
oTerapias de controlo sintomático
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o Indicada para doentes com DG tipo 1 para o
qual a TRE não é indicada
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Infelizmente, para as complicações associadas ao SNC ainda não existe nenhuma forma de tratamento.
No entanto, experimenta...
A terapia genética poderá vir a ser
uma cura para a Doença de Gaucher.
Dá-se a introdução de genes normais
da glicocerebro...
Conclusão
A doença de Gaucher engloba um conjunto de sinais e sintomas que vão desde a
forma letal perinatal até à doença...
Fontes de Referência
Todas as fontes foram consultadas, pela última vez, a 22 de fevereiro de 2015:
 Informações sobre a ...
 Gaucher disease treatment: a Brazilian consensos, Ana M. Martins et al,
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_artte...
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  1. 1. O Lisossoma e a Doença de Gaucher Biologia Celular e Molecular II MIM 2014/2015 Filipe Santos Leal
  2. 2. Introdução o Os sintomas da doença de Gaucher foram descritos pela primeira vez em 1882 pelo médico francês, Phillipe Gaucher. o Consiste numa alteração metabólica hereditária rara que resulta na acumulação anormal de alguns tipos de lípidos no baço, no fígado, na medula óssea e nos pulmões e, em alguns casos, no sistema nervoso. o A doença ocorre devido à deficiência/falta da glicocerebrosidase, uma enzima envolvida na quebra e no metabolismo dos glicocerebrosídeos. Fig.1: Philippe Gaucher (1854-1918) Fig.2: Célula de Gaucher
  3. 3. O Lisossoma o Organelos presentes na maior parte das células eucarióticas, produzidos no Complexo de Golgi. o Corpos esféricos, delimitados por uma membrana lipoprotéica revestida internamente por hidratos de carbono. o No seu interior, encontram-se vários tipos de enzimas digestivas, otimizadas num meio de ph ácido, garantido por uma bomba de protões intrínseca na sua membrana. ph 7,4 Ph 4,8 Fig.3: Estrutura do lisossoma Fig.5: Bomba de protões
  4. 4. 1. Participação na nutrição celular, digerindo os materiais obtidos por endocitose; 2. Catabolismo celular, destruindo macromoléculas; 3. Intervêm no processo de reciclagem dos materiais estruturantes, destruindo as estruturas inoperantes ou desnecessárias 4. Defesa contra agentes externos. FUNÇÕES Fig.6: Ações do lisossoma
  5. 5. Fig.7: Metabolismo de um substrato em condições normais vs condições patológicas
  6. 6. Doença de Gaucher Erro inato de metabolismo de maior frequência no grupo das doenças de depósito lisossómico. Doença autossómica recessiva, clinicamente heterogénea, progressiva, e definida pela presença de dois alelos mutados no gene da glicocerebrosidase (GBA). Risco de 25% 1q21 Fig.8: transmissão da DG numa família cujos progenitores são portadores
  7. 7. Fig.9: metabolismo do glicocerebrosídeo
  8. 8. MUTAÇÃO NO GENE GBA DEFICIÊNCIA NA GLICOCEREBROSIDASE NÃO SE DÁ A HIDRÓLISE DO GLICOCEREBROSÍDEO GLICOSE CERAMIDA GLICOCERE BROSÍDEO ACUMULAÇÃO DE GLICOCEREBROSÍDEOS NOS MACRÓFAGOS E FORMAÇÃO DE CELLS. GAUCHER MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DG
  9. 9. Existem três tipos de DG, que diferem quanto à presença e à progressão de complicações neurológicas e aos sintomas que podem aparecer: TIPO 1 forma não neuropática afeta sobretudo adultos Frequente na população de judeus Askenazis SINTOMAS: hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, leucopenia e lesões ósseas. 1/40- 60 mil nados vivos (NV) TIPO 2 forma neuropática aguda Afeta recém-nascidos Quadro neurológico grave e fulminante Morte até aos 2 anos de idade. 1/100 mil NV TIPO 3 forma neuropática crónica ou subaguda Afeta crianças/adolescentes Quadro neurológico menos grave que o tipo 2 Esperança de vida até às 2ª-3ªs décadas 1/50-100mil NV
  10. 10. Diagnóstico o Dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos ( < 30 % do normal) o Biópsia da Medula Óssea o Mielograma o Diagnóstico Molecular Identificação de células de Gaucher Identificação de portadores DPN Identificação da mutação o Exame Objetivo e Semiológico. técnica de Reação em Cadeia da Polimerase seguida da digestão com enzimas de restrição (PCR-RFLP) Fig.10: Correlação entre genótipo-fenótipo Fig.11: Células de Gaucher
  11. 11. Tratamento Tipo 1 (forma não neuropática) oTerapias de controlo sintomático oTRE E TRS Terapia de reposição enzimática (TRE) o Fornece a quantidade apropriada de enzima, através da Substituição da enzima deficiente ou ausente por uma artificial. o Permite a quebra do substrato. capaz de reverter a acumulação de substrato e produz melhorias na qualidade de vida dos doentes não resolve os problemas do sistema nervoso central Administrada por via endovenosa Fig.12: Resposta a TRE
  12. 12. Terapia de Redução do Substrato (TRS) o Indicada para doentes com DG tipo 1 para o qual a TRE não é indicada o Via oral o Minimiza a quantidade de produção e acumulação de substrato o Como há menos substrato, a quantidade de glicocerebrosidase é suficiente para digerir o (pouco) substrato existente. Tipo 1 (forma não neuropática) TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA? Fig.13: fármacos utilizados na TRE/TRS
  13. 13. Infelizmente, para as complicações associadas ao SNC ainda não existe nenhuma forma de tratamento. No entanto, experimentalmente, estão a ser feitos tratamentos com chaperones. Como pode alcançar o cérebro, esta terapia poderá implicar um tratamento para os tipos 2 e 3 da doença. Fig.14: Tratamento Farmacológico de Chaperones
  14. 14. A terapia genética poderá vir a ser uma cura para a Doença de Gaucher. Dá-se a introdução de genes normais da glicocerebrosidase em células de um indivíduo afetado, e assim, essas células produziriam quantidades suficientes de glicocerebrosidase. Fig.15: Terapia Génica
  15. 15. Conclusão A doença de Gaucher engloba um conjunto de sinais e sintomas que vão desde a forma letal perinatal até à doença praticamente assintomática. Pode ser dividida em três tipos clínicos, com base na ausência (tipo 1) ou na presença e gravidade de envolvimento do sistema nervoso central (tipos 2 e 3).  O tipo 1 é a forma mais frequente, não apresenta comprometimento do sistema nervoso central e é também o único tipo para o qual existe um tratamento eficaz. A mutação N370S é a mais frequente e está relacionada com o tipo 1 enquanto que o alelo L444P em homozigose sugere letalidade precoce.  O estudo do genótipo auxilia no suporte clínico e é necessário para o aconselhamento genético.
  16. 16. Fontes de Referência Todas as fontes foram consultadas, pela última vez, a 22 de fevereiro de 2015:  Informações sobre a doença, Genzyme Corporation, http://www.gaucherparapacientes.com.br/pt-BR/healthcare/information.aspx  Doença de Gaucher, L. P. TRINDADE E SILVA et al,http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/viewFile/840/516  Doença de Gaucher, Wikipédia, http://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_de_Gaucher  Doença de Gaucher – uma desordem subdiagnosticada, Camila Simões Ferreira et al, http://www.scielo.br/pdf/rpp/v29n1/19.pdf  Gaucher's Disease, David T. Derrer, MD, http://www.webmd.com/a-to-z-guides/gauchers-disease- symptoms-causes-treatments?page=4  Gaucher Disease, Ellen Sidransky et al, http://emedicine.medscape.com/article/944157- overview#aw2aab6b2b2aa  Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics, Giancarlo Parenti, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3378140/
  17. 17.  Gaucher disease treatment: a Brazilian consensos, Ana M. Martins et al, http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842003000200004  MANIFESTAÇÕES ESQUELÉTICAS DA DOENÇA DE GAUCHER, Vinicius França de Mendonça, http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-39842001000300007#back1  Lisossomas, Rigobelo, http://www2.dracena.unesp.br/graduacao/arquivos/biologia/lisossomos.pdf  Terapia de Reposição Enzimática: Passado, Presente e Futuro, Rogério Vivaldi,http://www.ghente.org/temas/biotecnologia/rogerio_vivaldi_terapia_de_reposicao_enzimatica.pdf  Lysosomes, Geoffrey M Cooper.,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/

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