El documento describe el sistema inmunitario de la piel y las células dendríticas. Explica que las células de Langerhans son el prototipo de célula dendrítica epitelial y cumplen las funciones de captura de antígenos en la piel y su migración a los ganglios linfáticos para su presentación. También describe las diferentes vías de presentación de antígenos por parte de las células dendríticas y los receptores que permiten la detección de patrones moleculares asociados a patógenos para activar la resp

1. Sistema Inmunitario de los Tegumentos y las Células Dendríticas Felix J. Tapia Instituto de Biomedicina Facultad de Medicina Universidad Central de Venezuela

3. CPA profesionales Tipo de antígeno y localización

4. Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida Barreras físicas Barreras químicas No propio foráneo antígeno no propio Inmunidad Celular Inmunidad Humoral Macrófagos & Neutrófilos anticuerpos B citocina T 1980 Barreras celulares

5. Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida Barreras físicas Barreras químicas Barreras celulares CPA Th1 Th2 anticuerpos citocinas No propio foráneo antígeno no propio 2008 Th3 Tr Th17 PAMP-PRR

7. Sistema Inmunitario de los tegumentos

8. Sistema Inmunitario de los Tegumentos MALT : Sistema Inmunitario de las Mucosas se puede dividir en: GALT - gastrointestinal BALT - bronquial NALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamarias órganos genitourinarios SALT : Sistema Inmunitario Cutáneo

10. timo médula ósea adenoides amígdalas ganglios linfáticos apéndice linfáticos ducto toráxico bazo placas de Peyer Anillo de Waldeyer

11. Red inmunológica bazo timo médula ósea MALT SALT órgano linfoide secundario sangre

12. Sistema Inmunitario Cutáneo

13. Sistema Inmunitario Cutáneo epidermis T Mc Mc CL QC QC perivascular dérmica unidad infiltrado

14. epidermis dermis Mo ag Mo ganglio linfático endotelio vascular QC CL IL-1 TNF-  CCL27 QC ftapia E-selectina CLA+ CCR10 TNF- α IFN- γ CCL27 CCR10 CLA+CCR10 CCL20 CLA+CCR4 CCL17 CCL22 .. . granuloma IL-4 mastocito IFN-  NK Mo IL-12 T memoria CLA+

15. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión Tapia, Fermín, Corado, 2000

16. Células Dendríticas

17. La s Célula s de Langerhans s on la s célula s dendrítica s de la piel

18. Paul Langerhans Imelda Campo Aasen Virch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44

19. Paul Langerhans 1868: Dibujo original y microscopio

20. Campo-Aasen I, Pearse AGE Enzimología de la célula de Langerhans. Medicina Cutánea 1966, 1:35-44

21. Linaje de las Células Dendríticas Célula Madre Médula ósea Precursor mieloide CD granulocito monocito CD Precursor linfoide B NK CD T CD34+ CD14+ Célula de Langerhans Célula Dendrítica Intersticial Célula Dendrítica Convencional Célula Dendrítica Plasmacitoide

22. Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+

23. Ultraestructura de Células Dendríticas Epidermis Ganglio linfático

24. Langerhans: Prototipo de Célula Dendrítica Epitelial

25. Dos funciones

26. sangre Célula Precursora epitelio linfático CD inmaduras CD maduras ganglio linfático Las células de Langerhans son el prototipo clásico de células dendríticas

28. Walter Storkus and Robbie Mailliard University of Pittsburgh School of Medicine

29. Mellman et al., 1998 Steady-state células dendríticas inmadura células dendríticas madura verde = MHC II rojo = lisosoma lgpA/lamp 1

30. Captura de antígenos

31. Receptores de captura en células dendríticas inmaduras CD205 BDCA-2,-3,-4 DCIR Dectin-1 Dectin-2 CD206 (MR) CD207 (Langerina) CD209 (DC-SIGN) CLEC-I DC-ASGPR DCIR MIP-3a/CCL20 CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1 TLR2 TLR3 TLR4 TLR8 Fc γ R Fc ε R CD36 gp96 CD91 alfa v beta5 alfa v beta3 DORA ILT3 CD68 TAP-1,TAP-2 Cdc42, Rac1 di-ubiquitina PI-11 Decysin Cathepsin S p55/fascin uPAR CD47 Fas/TNFRSF6 LIGHT/TNFSF14 DC-STAMP S100b MADDAM/ADAM19 C-lectina tipo I C-lectina tipo II quimiocina TLR HSP integrina Ig Superfamilia receptor Fc

32. Características de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa Charles Janeway Jr Propiedad Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Receptores Codificados en la línea germinal: fijos en el genoma Generados aleatoriamente Distribución No clonal Clonal Reconocimiento Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) Epitopos particulares de proteínas, péptidos, carbohidratos Discriminación entre Propio y No Propio Perfecta Imperfecta Designación de receptores Receptores para el reconocimiento de PAMP, PRR BCR y TCR Tiempo de Acción Respuesta inmediata Lenta (3-5 días) por necesidad de expansión clonal Memoria inmunológica Ausente Memoria a exposición previa Aparición filogenética Metazoos Vertebrados mandibulados

34. Patrones moleculares asociados a patógenos PAMP PAMP Agentes patógenos flagelina flagelos de bacterias peptidoglicano bacterias Gram positivas LPS, endotoxina bacterias Gram negativas ARN doble cadena virus de plantas y animales ADN no metilado, secuencias CpG eucariotes

35. PRR Proteína/ Familia Dominio Ligandos PRR de secrección MBL, C1q, SP-A, SP-D, CRP, SAP LBP lectinas tipo C pentraxinas Familia proeínas transfericia de lípidos carbohidratos virales y bacteriales fosforilcolina en bacterias LPS PRR de fagocitosis CD14 MMR SR MARCO Repetidos ricos en leucina Lectina tipo C Receptor recolector Receptor recolector LPS, peptidoglicano Residuos manosa LPS, ARNdc, LDL LPS, pared bacterial PRR de señalización TLR, NLR, RLR Repetidos ricos en leucina LPS, peptidoglicano, lípidoarabinomanano

36. PRR de superficie e intracelulares mas comunes

37. Familias de PRR TLR = Toll-like receptors NLR = NOD-like receptors RLR = RIG-1-like receptors NOD = Nucleotide binding oligomerization domain RIG = retinoic-acid-inducible protein 1

38. Familia NLR (nucleotide-binding site and leucine-rich repeat) caspase-activating and recruitment domain pyrin domain baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat activation domain

39. Función sensora de Nod1 y Nod2 en la vigilancia citosólica de las mucosas Chamaillard et al., 2003

40. PRR cytoplasmiques Emmanuel Hermann Faculté de pharmacie de Lille 2 Muramyl dipeptide CARD NATCH LRR CARD NATCH LRR CARD NOD1 NOD2 Bactéries PGN Récepteurs NOD-like (NLRs) NK  B/caspase-1 Réponse inflammatoire mDAP mesoDAP (CPAs, Cellules épithéliales) Récepteurs RIG-1-like (RLRs) (RIG-1, MDA5) ARN virale double brin NF  B/IRF3/IRF7 Interféron de type 1 Virus Helicase CARD (CPAs,)

41. Diferentes formas de presentación de antígeno en células dendríticas

43. Vías de presentación antigénica

44. Presentación cruzada Algunas células presentan antígeno exógenos vía MHC-I

46. Fusión de lisosoma tardío (MVB) con membrana celular (PM) y liberación de exosomas

47. Procesamiento de antígenos no proteicos

48. La estructura de CD1 es similar a MHC I

49. Presentación de antígenos vía CD1 1. CD1 a pesar de ser parecido a MHC-I, se comporta como MHC-II. 2. Los antígenos son lípidos y glucolípidos  micobacterias 3. La unión es independiente de TAP1 y TAP2. 4. CD1 es independiente de DMA/DMB  otra ruta de degradación. 5. Activa linfocitos T  y NKT

52. Las dos clases de MHC tienen distintas subunidades pero estructura 3D similar MHC Clase I Sitio de unión a CD8 MHC Clase II Sitio de unión a CD4

53. Unión del MHC-I con el péptido MHC-I une 8-10 aminoácidos por ambos lados MHC-I une péptidos por residuos anclaje Variantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-I Verde = péptido anclaje Contactos estabilizadores: 1. Terminales aminos y carboxilos 2. Péptidos anclaje

54. Unión del MHC-II con el péptido MHC-II une mas de 13 aminoácidos Variantes de péptidos que se unen a un mismo alelo MHC-II Verde y azul = péptido anclaje Contactos estabilizadores: 1. Uniones Hidrógeno con esqueleto peptídico 2. Péptido anclaje

55. CPA CPA CPA linfocito T linfocito T linfocito T Ag-MHC Ag-MHC ligando TCR TCR TCR CoR CoR CoR señal 1 señal 2 señal 1 señal 2 expansión clonal otras funciones efectoras anergia ignorancia desensibilización Ag apoptosis ningún efecto ligando Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria

56. Regulación por señales linfocitarias Factores de Coestimulación LFA-1 ----- ICAM-1 ICAM-1 ----- LFA-1 VLA-4 ----- VCAM-1 CD2 ----- LFA-3 CD8 CD3 ----- MHC-I TCR CD4 CD3 ----- MHC-II TCR CD40L ----- CD40 CD5 ----- CD72 CD24 ----- CD24 CD28 ----- CD80 CD28 ----- CD86 CTLA-4 ----- CD80 CTLA-4 ----- CD86 linfocito T Estadio Función al bloquearse adhesión inmuno- supresión coestimulación coestimulación Anergia ignorancia reconocimiento del antígeno inmuno- supresión inmuno- supresión CPA

57. Sinapsis inmunológica sobreposición c-SMAC p-SMAC TCR LFA-1 CD4 ICAM-1 MHC-péptido fuerza

58. Davis & Dustin, 2004

59. Diversidad estructural de las sinapsis entre células dendrítica/T antígeno-dependientes La mayoría son multifocales Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753

60. Distrubución multifocal de aposiciones cerradas en una célula 13 cortes seriados La reconstrucción de los 13 cortes muestra la distribución multifocal Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753

61. Modelo de la formación de la sinapsis inmunológica entre linfocito T y célula dendrítica Brossard et al . Eur J Immunol 2005, 35:1741-1753

62. Fases de la Regulación Cutánea

63. Fases de la Regulación Cutánea Activación Inmunoestimulación Fase Efectora Desafío Captura de antígeno Migración Presentación de antígeno Expansión clonal Reclutamiento Retención Proliferación Supresión