Este documento apresenta um resumo de uma dissertação sobre a resistência do Plasmodium falciparum aos derivados da artemisinina. O documento inclui uma introdução, justificação, objetivos, revisão sistemática de artigos científicos, conclusões e recomendações.
5. 5
Parasita da malária
Plasmodium Plasmodiidae
P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. Knowlesi
Ciclo de vida
Hospedeiro vertebrado (Homem) - esquizogônica (assexuada)
Hospedeiro invertebrado (mosquito)- esporogônica (sexuada)
7. Cronologia do tratamento antimalárico
7
Quinino
Cloroquina (1945)
Artemisinina (1972)
Proguanil e Pirimetamina (1980)
Mefloquina (1984)
Combinação Terapêutica baseada em derivados de Artemisinina(CTA)
(2001)
8. Artemisinina e seus derivados
8
Artemisia annua utilizada na China.
Fonte: Boareto, 2007
Dihidroartemisinina (2), arteméter (3), arteéter (4), artesunato (5) e artelinato (6)
Inibe os estágios iniciais do parasita
Não actua no estágio hepático
10. JUSTIFICAÇÃO
10
Redução na eficácia de CTAs
Já existe resistência do P. falciparum aos derivados de artemisinina?
11. OBJECTIVOS
11
Geral
Analisar a existência da resistência do P. falciparum à derivados de artemisinina
nos países da Ásia e da África.
Específicos
Identificar factores que estão relacionados com o desenvolvimento de
resistência.
Propor estratégias de controlo da propagação da resistência do P. falciparum à
derivados de artemisinina segundo os artigos revistos.
14. Selecção de artigos
14
732 Artigos
732 Artigos
TÍTULOS-TIPO DE ESTUDO
É um artigo científico?
Relação com Artemisinina e/ou seus derivados 46 Artigos
46 Artigos
e/ou CTAs?
RESUMOS
RESUMOS
ÉÉensaio clínico feito em humanos?
ensaio clínico feito em humanos? 8 Artigos
8 Artigos
Usaram tratamento com derivados de artemisinina
Usaram tratamento com derivados de artemisinina
e/ou CTAs?
e/ou CTAs?
ARTIGOS COMPLETOS
ARTIGOS COMPLETOS
44
Tem semelhança na metodologia entre eles?
Tem semelhança na metodologia entre eles?
ARTIGOS
ARTIGOS
15. Artigos incluídos no estudo
15
Artigo E1 (Noedl, H., Se, Y., Sriwichai, S., Schaecher, K., Teja-Isavadharm, P., Smith, B., Rutvisuttinunt, W., Bethell, D.,
Surasri, S., Fukuda, M.M., Socheat, D. and Chan Thap, L. (2010) "Artemisinin resistance in Cambodia: a clinical trial
designed to address an emerging problem in Southeast Asia." Clinical Infectious Diseases 51: 82-9.)
Camboja; Tratamento: AS e QNN+TC
Artigo E2 (Borrmann, S., Sasi, P., Mwai, L., Bashraheil, M., Abdallah, A., Muriithi, S., Fruhauf, H., Schaub, B., Pfeil, J.,
Peshu, J., Hanpithakpong, W., Rippert, A., Juma, E., Tsofa, B., Mosobo, M., Lowe, B., Osier, F., Fegan, G., Lindegardh, N.,
Nzila, A., Peshu, N., Mackinnon, M. and Marsh, K. (2011) "Declining responsiveness of Plasmodium falciparum infections
to artemisinin-based combination treatments on the Kenyan coast." Public Library of Science One 6: 26005.)
Q uénia; Tratamento: DHA+PPQ e AM+LM
Artigo E3 (Dondorp, A.M., Nosten, F., Yi, P., Das, D., Phyo, A.P., Tarning, J., Lwin, K.M., Ariey, F., Hanpithakpong, W., Lee,
S.J., Ringwald, P., Silamut, K., Imwong, M., Chotivanich, K., Lim, P., Herdman, T., An, S.S., Yeung, S., Singhasivanon, P., Day,
N.P., Lindegardh, N., Socheat, D. and White, N.J. (2009). "Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria." The
New England Journal of Medicine 361: 455-67.)
Camboja e Tailândia; Tratamento: AS e AS+MQ
Artigo E4 (Rueangweerayut, R., Phyo, A.P., Uthaisin, C., Poravuth, Y., Binh, T.Q., Tinto, H., Penali, L.K., Valecha, N., Tien,
N.T., Abdulla, S., Borghini-Fuhrer, I., Duparc, S., Shin, C.S. and Fleckenstein, L. "Pyronaridine-artesunate versus
mefloquine plus artesunate for malaria." The New England Journal of Medicine 366: 1298-309.)
Àsia e Àfrica; Tratamento: PND+AS e AS+MQ
16. Variáveis analisadas
16
% de Falência terapêutica Precoce (FTP)
% de Falência terapêutica Tardia (FTT)
Taxa de Prevalência Parasitária (TPP)
Tempo de eliminação Parasitária (TEP)
Concentração inibitória de 50% (IC 50)
Número de cópias do Pfmdr1 (PPpfmdr1)
18. DISCUSSÃO
18
FTT + TEP prolongado + IC50 de DHA elevado + TPP = resistência
E1: Para além de FTT e TEP, IC50 DHA elevou até 14nM em 2 pacientes;
E2: Mostrou FTT e TEP prolongado. Desconfia-se que é devido à perda de
imunidade;
E3: TEP prolongado. Mostra redução da susceptibilidade in vivo ao AS;
E4: Indica resistência à artemisinina apenas no Camboja.
19. 19
Evidências de resistência no Camboja (E1, E3 e E4)-> perigo à saúde
pública.
Camboja - Grande Mekong – Sudeste Asiático
Foco de inicio de resistências anteriores.
Risco de propagar em África e outras partes da Ásia
Factores ligados ao surgimento da resistência no
Grande Mekong
Uso de monoterapias
Uso de doses subterapêuticas
Antecedentes genéticos dos parasitas
20. CONCLUSÃO
20
P. falciparum à derivados de artemisinina na
O nível de resistência do
Ásia é maior em comparação à África.
Em Ásia foi identificada:
Resistência na região do grande Mekong(Camboja)
Redução na resposta em Tailândia
Em África não foi identificada.
Factores de resistência:
Uso de monoterapias
Doses subterapêuticos por longos períodos
21. RECOMENDAÇÕES
21
Revisão utilizando outras bases de dados online: LILACS, IBECS, SCIELO e outros.
Ensaios clínicos devem ser:
Aleatórios cego
Analisados a TPP até 7º dia após o início do tratamento com CTAs ou monoterapias [E2]
Prevenção da propagação da resistência no grande Mekong.
Estudos de investigação e vigilância desta resistências.
Seguimento do PGCRA
22. Referências Bibliográficas
22
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Health Organization.
24. Agradecimentos
À Deus
À meus pais e irmã
Ao orientador Doutor Jahit
À Dra. Alda e Dra. Sureia
Aos meus Colegas
Aos meus Professores
24
A minha apresentacao contara com uma breve introducao, justificacao e os objectivos do trabalho, uma revisao sistemática onde explicarei a metodologia usada, resultados obtidos, e a sua discussao. Tambem apresentarei as conclusao, as recomendacoes e referencias bibliogrficas
Malaria e uma das doenças mais antiga e importante. Existe há mais 5000 anos. Ela pode evoluir-se de não complicada a grave. Estimativas recentes mostram que ela é uma das causas de morbilidade e mortalidade principalmente em crianças menores de 5 anos e em mulheres grávidas.
Africa é o continente com maior numero de casos e de mortes seguido de sudeste asiatico e do mediterraneo oriental.
Sendo uma doença infecciosa, ela é causada por um parasita, do género plamosium o e a especie falciparum é a mais predominante. Estima-se que 91% de casos mundiais são devido a esta espécie.
O ciclo de vida deste parasita ocorre em duas fases. Uma no próprio Homem e outra no vector que é Mosquito Anopheles. Podemos ver na imagem que quando o mosquito pica o homem, injecta esporozoitos que chegam no fígado e depois os eritrocitos no sangue, onde alimentam-se de hemoglobina. A principal accao é desturir os eritrocitos causando os vários sintomas da malaria não complicada. As formas gametociticas encontram-se no sangue periferico sendo ingeridos pelo mosquito anopheles dos quais nascem novos esproozoitos k vao infectar outro homem.
Quanto ao tratamento da malária, antigamente o primeiro e único antimalarico conhecido, era o Quinino. Com o aparecimento da cloroquina, quinino passou a ser pouco usado. 10 a 15 anos depois apareceram casos de resistencia a na america do sul e em tailandia, que se espalhou para outras partes do mundo. A artemisnina foi identificada na decada de 70 e até 2001 acreditava-se que nao havia risco de resistencia. Proguanil e a pirimetamina começarão a ser usados em 1980 e este registaram casos de resistencia muito rapidamente. A mefloquina apresenta actaulmente resistencia que iniciou em tailandia e kenya. Tendo em conta este historial com resistencias continuas, a OMS recomenda agora uso de Combinacao terapeutica baseada em derivados de artemisnina, que é combinacao de 2 ou mais antimalaricos em k um deles é o derivado de artemisinina. ____________________________________
A primeria estrutura na imagem mostra a artemisinina que é um sesquiterpeno trioxana lactona, e a seguir seus 5 derivados: dihidroartemisinina, artemeter e arteeter, artesunato e artelinato. Todos apresentam a ponte de hidrogénio é que é a responsavel pela accao antimalarica. _______________________________
A sua accao é rápida do que kkr outro antimalarico porq ela inibe estagios iniciais do parasita, como podemos ver na imagem, sitio de accao A, ele blokeia o ciclo eritrocitico impedindoa sua destruicao. Eles actuam também sobre a formacao de gametócitos, o que reduz a transmissibilidade. Más, não actua nesta parte do ciclo hepático, criando possibilidade de recrudescencia se for administrado em monoterapia.
Voltando para o foco do trabalho que é resistencia aos antimalaricos: O Plasmodium falciparum até hoje é a especie resistente à maioria dos fármacos antimalaricos. Uma vez que este sofre mutaçao do seu gene para tornar não reconhecivel por um antimalárico, torna-se resistente. Assim os novos parasitas mutados multiplicam-se porque tem vantagem de sobrevivencia. Aumenta a multiplicacao, e aumenta também a transmissao deste parasita resistente, levando a propagação para várias regioes do mundo. Novos estudos revelam uma reducao na eficácia de Combinação Terapêutica baseada em derivados de Artemisinina, o que motivou a realização deste trabalho de revisão de sistematica de forma a responder se já existe resistencia do P plasmodium falciparum a derivados de artemisinina? ____________________________
O Obejctivo geral deste trabalho foi de analisar a existência da resistência do P. falciparum à derivados de artemisinina nos países da Ásia e da África. E os objectivos especificos foram de identificar factores que estão relacionados com o desenvolvimento de resistência. e Propor estratégias de controlo da propagação da resistência do P. falciparum à derivados de artemisinina segundo os artigos revistos.
Para alcançar o objectivo, foi feita uma revisao sistematica de artigos publicados. Isto é, um estudo retrospectivo, que permite refinar os resultados de vários estudos previamente realizados.
Na metodologia deste estudo a primeira fase era procurar artigos. A procura foi realizada numa base de dados online chamada PubMed-MEDLINE, usando as seguintes palavras chaves em ingles: resistance que significa resistencia, falciparum e malaria. E a palavra cloroquina foi eliminada da busca. E se limitou a busca apenas em línguas inglesa e portuguesa. Foram obtidas assim 732 publicacoes.
Outra fase era a seleccao de artigos relevantes.analisando se cumpre ou não com os criterios de inclusao. Para isso, primeiro, foram vistas os temas de 732 publicações,anlisando se está no formato de artigo cientifico? E se esta relacionado com artemisinina e seus derivados ou CTA? Daí apenas 46 artigos responderam positivamente. A seguir, foram lidos resumos destes 46 analisando se é um ensaio clinico feito em humanos? E se uasaram tratamento com derivados de artemisinina ou CTAs? Donde resultaram 8 artigos, que por sua vez foram lidos completos para analisar se apresentavam semelhança na sua metodologia. Assim só foram seleccionados aqueles que tinham caracteristicas comparáveis. Sendo eles apenas 4.
Que foram os seguintes: Artigo denominado E1 realizado em Camboja(país asiático), usou como tratamento a monoterapia com Artesunato Artigo E2 realizado em Quenia, usou tratamentos comparativos, DHA comPPQ num grupo e AM com LM(Coartem) noutro grupo Artigo E3 realizado em 2 paises asiatcos: camboja e tailandia, usaou como tratamento a monoterapia com artesunato num grupo e a combinacao de Artesunato com mefloquina noutro grupo. E finalmnt o Artigo E4, realizado em variso paises asiaticos e africanos, usou como tratamento a PND com AS num grupo e AS com MQ noutro grupo. _______________________________
A seguir, a informacao destes 4 artigos foi extraida em tabelas. A principal informacao era o resultado dos ensaios clínicos realizados pelos investigadores dos artigos. As variáveis analisadas necessárias para o presente estudo são : percentagem de falencia terapeutica precoce e de tardia, Percentagem de taxa de prevalencia parasitária Tempo de eliminacao parasitaria Concentracao inibitoria E o número de copias do marcador molecular de resistencia __________________________________
Esta é a tabela com os resultados extraidos. Como vemos, em colunas estao os locais e o tratamento em cada artigo. E nas linhas estao as variaveis a analisar. A falencia terapeutica tardia no E1 que usou Artesunato ocorreu em 5.4% que equivale a 4 pacientes do total de 74.E O resultado de variaveis seguintes foi apresentado individualmente para estes 4, para depois analisarmos a presenca ou nao de resistencia. A falencia usando mesmo tratamento, o artesunato, tambem foi observada em 30 % e 10 % em camboja e tailandia. Estas falencias podem ser devido a resistencia pk ocorrem dentro de 28 dias. A taxa de prevalencia parasitária se mantesse até o 7º dia após o inicio do tratamento, podia ajudar a analisar presença ou não da resistencia. Mas nenhum dos ensaios apresentou resultados até o 7º dia O Temp de eliminacao parasitaria em horas, normalmente deve demorar cerca de 32horas. Más nos resultados viu-se que este prolongou para 72 a 84h 57horas 64hors em estudos realizados em camboja e tailandia..Tempos ainda superiores foram observados nos 4 pacientes do E1 que sofrerem falencia. 133 95 76 e 100. E ainda, nestes mesmos 4 pacientes, a concentracao do farmaco que foi necessaria para inibir metade dos parasitas foi muito elevado em 2 deles. 14nM. A variavel do marcador molecular ao teve grande impacto pk ela não é especifica do derivado de artemisinina. A sua presença pode ser tambem devido a outros antimalaricos
Analisando quanto a OMS, a resistencia a artemisnina é confirmada se apresentar 3 fenomenos combinados: Falencia terapeutica tardia, com tempo de eliminacao parasitaria prolongado e concentracao inibitoria do farmaco elevado. Sendo assim, no E1 2 pacientes apresentaram os 3 fenomenos e confirmou-se a resistencia. Mas no E2, pacientes não apresentaram o 3º fenomeno, que é elevada concentracao inibitoria, por isso desconfia-se que as falencias devem ser devido á perda de imunidade da poplucao queniana. Isto porque, quando recebiam tratamento efectivo, transmissao diminuiu bem como a imunidade. O E3 em geral mostra tambem reducao da susceptibilidade porque o tratamnto prolongava até cerca de 70horas. E E4 apesar de ser realizado em vastas regioes, apenas detectou resistencia no camboja.
Estas evidencias de resistencia encontradas no Camboja indica perigo a saúde pública, porque é um país do sudeste asiatico devidamente da regiao do grande mekong, Local que tem sido o foco de primeiras evidencias de resistencia aos antimalaricos anteriores. Por isso, há risco de se propagar para África e outras regioes da asia, como aconteceu nos casos anteriores de resistencia. Segundo os autores dos mesmos artigos, factores que devem estar ligados ao surgimento destas resistencias são: uso de monoterapias, em doses subterapeuticas, e tambem é de notar que os antecedentes geneticos dos parasitas nesta regiao do grande mekong pode ter contribuido. _____________________________
Concluiu-se que o nivel… Os factores de resistencia são uso de monoterapias com derivados de artemisinina e em doses subterapeuticas por longos periodos.
As principais recomendacoes foram,
Estas são referencias consultadas com formato corrigdo conforme a errata entregue ao juri.