1. Proteómi
ca
latio n of
ular Regu
Mo lec y in A ging
e Ac tivit
lomeras
Te te
c Méx ico No
r
a
idad Anahu
s
Univer

2. REGULACIÓN MOLECULAR DE LA ACTIVIDAD
DE LA TELOMERASA EN EL ENVEJECIMIENTO

4.  1990 –> Ruffer (Tetrahymena)
 Ribonucleoproteína
 1132 Amino ácidos
Activa: Primer de 200 nucleótidos
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi
INPUT_TYPE=live&SEQUENCE=NP_937983.2

5. CCIÓN
INTRODU

6. CIMIE NTO Y
NVEJE
A EL E
ETRAS
ER ASA R EVIDAD
TELOM UEVE
LONG
PROM

7. La telomerasa es requerida para el correcto funcionamiento
del cerebro y del sistema cardiovascular
La activación de la telomerasa aumenta la funcionalidad de las
barreras epiteliales, en especial la piel e intestino, y produce
un retraso en el envejecimiento sistémico acompañado por la
extensión de la vida media.
Los cambios en el estilo de vida tales como una dieta
balanceada acompañada de ejercicio físico regular también se
han correlacionado con un aumento moderado de la actividad
de la telomerasa en la células del sistema inmune.

8. Existen pruebas que aprueban el rol de la activación de la telomerasa en
promover la longevidad, esto había sido difícil hasta hace poco que se empezó
a realizar estudios en ratones y seres humanos.
La activación de la telomerasa por la sobrexpresión constitutiva de la
transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) en diferentes tejidos de ratones
resulto en una buena expresión, lo que nos lleva a una buena esperanza de vida
minima de hasta un 10% en comparación con el tipo de ratones convencionales.
El aunmento de la susceptibilidad en cancer observado en los ratones
que sobrexpresan TERT, estos fueron diseñados para tener una mayor
expresión de los supresores tumorales P53 y P16
Aunque la perdida de la actividad de las telomerasas induce al
acortamiento de los telomeros y a una inestabilidad genómica que se
asocia a la incapacidad de que el mismo organismo pueda responder a
las tensiones tales como, curación de las heridas y la ablación
hematopoyética.

9. TIVIDAD DE
LA AC
AL DE
HORMON VIDAD
LACION ONGE
REGU Y LA L
RASA
LA TELOME

10. Los estudios han demostrado que el estrógeno es un regulador clave
en la regulación positiva de la telomerasa.
A falta de estrógenos resulta un envejecimiento prematuro de ovario
con atresia folicular, atrofia de ovarios e infertilidad
La participación de los estrógenos en el ovario ha estimulado el
tratamiento clínico de la prematura edad de ovario con estrógenos
En contraste con este resultado beneficioso, estudios recientes
indican que los altos niveles de estrógenos están implicados en el
desencadenamiento de la tumorigénesis ovárica en modelos de
ratón. Así, la presencia de estrógenos puede ser un arma de doble
filo, impidiendo el envejecimiento prematuro de ovario, aunque la
mejora de la formación de tumores

11. Los estudios sobre las mujeres post-menopáusicas que reciben terapia
hormonal durante al menos un año mostraron que el estrógeno está
asociada con telómeros más largos. Por lo tanto, la relación entre la
deficiencia de estrógenos, inhibición de la telomerasa y el acortamiento de
los telómeros puede ser parte de los mecanismos del proceso general de
envejecimiento en los tejidos sensibles de estrógeno.
Los efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede ser
mediada por un elemento de estrógeno y una respuesta imperfecta de Sp1/
ER ubicado en la región distal del promotor de hTERT. Sin embargo, el
estrógeno también estimula la expresión de c-Myc, un potente regulador de
hTERT. Por lo tanto, los estrógenos pueden regular positivamente la
expresión de hTERT a través de mecanismos cis y trans, y es probable que
sea un regulador clave de la actividad de la telomerasa en el cáncer que
responden al estrógeno
Los andrógenos pueden regular negativamente la telomerasa en las células
normales, pero aumenta la actividad de la telomerasa en las células
cancerosas. Esta dualidad puede ser debido a una mutación en el receptor
de andrógenos (T877A) que se identifica comúnmente en el cáncer de
próstata, ya que las células que expresan este receptor mutante se ha
descubierto recientemente que no bajen la regulación de hTERT en
presencia de andrógenos.

12. La hormona de crecimiento con el antagonista del receptor MZ-5-156 alivian
el envejecimiento prematuro y extendiden la vida útil de ratones por ocho
semanas. Además de su longevidad, los ratones tratados con MZ-5-156
exhibieron un aumento en la actividad de la telomerasa en múltiples tejidos
y al mismo tiempo que experimentan una menor incidencia de formación de
tumores.
Por lo tanto, es posible que la activación de la telomerasa por MZ-5-156 es el
tratamiento al efecto anti-envejecimiento, facilitando el mantenimiento de la
longitud de los telómeros y la estabilidad del genoma.
Esta estabilidad podría explicar la menor incidencia de tumores. Sin
embargo, hay que destacar que MZ-5-156 también se ha demostrado que
inhiben la actividad de la telomerasa en el cáncer. Los mecanismos
subyacentes a los efectos aparentes opuestos de MZ-5-156 sobre la
regulación de la telomerasa no se conocen aún. Es posible sin embargo que
las moléculas adicionales están involucrados en el cambio de MZ-5-156, en
la regulación de la estructura de la telomerasa y la función de la
estimulación en varios tejidos normales a la inhibición del cáncer.

13. IÓN D E LA
FUNC
UCT URA Y
ESTR RASA
TE LOME

17. CIÓN DE LA
ISMO DE AC
M ECAN RASA
TE LOME

19. ABIERTA: Facilita el alargamiento
permitiendo la entrada al
extremo del cromosoma.
CERRADA: bloquea la acción de
la telomerasa.

21. LOME RASA
DE LA TE
GULACIÓN
RE

22. PLEGAMIENTO
PROTEICO
MODIFICAIONES
SPLICING
POST-
ALTERNATIVO
TRADUCCIONALES
EXPRESIÓN GÉNICA
TERT INTERACCIONES
PROTEICAS

23. Regulación del gen promotor TERT
Represión transcripcional de hTERT
• Principal método por el cual la telomerasa es suprimida en
células normales diferenciadas
Regulación de hTERT
• PRIMER NIVEL- El locus del gen se encuentra condensado en una
estructura de cromatina resistente a nucleasas que
restringe el acceso de factores de transcripción y
polimerasas.
• SEGUNDO NIVEL- Variedades de estos factores de transcripción
pueden actuar en la región promotora proximal
para influir en la expresión génica.

24. Regulación del gen promotor TERT

25. Regulación del gen promotor TERT
Incremento en la expresión de c-Myc
específicamente en E-box en el promotor
de hTERT media su activación
Rápida proliferación celular contiene
niveles altos de c-Myc derivando en la
aparición de algunas cánceres.
Metabolismo
Decremento en los niveles de c-Myc y
hTERT e incremento de Mad (antagonista C-Myc
de c-Myc) induce Leucemia de células
HL60 Crecimiento y
proliferación Apoptosis
celular

26. Regulación del gen promotor TERT
Estimula la expresión de hTERT al
unirse en GC boxes
Determina en que momento es
necesaria la expresión de hTERT
Sp1 Funciona en cooperación con c-Myc al
acoplarse ambos a CG box + E-box

27. Regulación del gen promotor TERT
Factores de transcripción desregulados en cáncer.
Ets2 • Estimula la expresión de hTERT acoplándose
directamente e interactuando con c-Myc
• Promueve la expresion de hTERT de forma directa
E2F-1
en células somáticas.
• Inhibe la transcripción de hTERT por alteraciones
en la señalizacion de Sp1 en células tumorales

28. Regulación del gen promotor hTERT
Mecanismos Epigenéticos

29. Regulación del gen promotor hTERT
Mecanismos Epigenéticos

30. Regulación del gen promotor hTERT
Splicing Alternativo

31. Regulación del gen promotor hTERT
Plegamiento Proteico

32. Regulación del gen promotor hTERT
Modificaciones Post-Traduccionales

33. Regulación del gen promotor hTERT
Interacciones proteicas

34. IONES
C O NCLUS

35. La Enzima Telomerasa Transcriptasa Inversa
(TERT), que funciona como el mecanismo primario
de los telómeros principal-mantenimiento y regula la
esperanza de vida celular.
Factor clave para la inmortalización de las células
cancerosas.
Telómeros disfuncionales desencadenar una
respuesta al daño del ADN través de la activación de
la proteína quinasa dependiente de ADN, ataxia-
telangiectasia mutada (ATM), y telangiecta ataxiasia
y Rad3 relacionados.
Posterior activación de la vía p53 supresor de
tumores dependientes de entonces induce la
detención del ciclo celular.

36. TERT, los ratones una mayor expresión del tumor supresores p53, p16 y p19
TERT- aumento de la actividad supresora de tumores
El estrógeno es un regulador clave en la regulación positiva de la
telomerasa. A falta de los resultados de los estrógenos en los ovarios prematuro
envejecimiento con los ovarios atróficos y la infertilidad, y
se basa en la eliminatoria de aromatasa (ARKO) perjudicando
prematuro envejecimiento del ovario, aunque la mejora de la formación de tumores
Los efectos de los estrógenos sobre la expresión de TERT puede ser
parcialmente mediada por un elemento de estrógeno y respuesta imperfecta
en la región distal de la promotor de hTERT  regulan la expresión de hTERT tanto a
través de cis y trans
Mecanismos y es probable que un regulador clave de la telomerasa
actividad en cánceres sensibles a los estrógenos.
La retirada de la testosterona incrementa la actividad de la telomerasa en las
rata normal y de la próstata mono, los andrógenos pueden sugerir
regulan negativamente la telomerasa

37. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO DE LA ENZIMA TELOMERASA
La holoenzima telomerasa es un complejo de ribonucleoproteína que consiste en
varias proteínas y un resto de ARN que juntos funcionan como una transcriptasa
inversa especializada
Dominios
Esencial para la telomerasa N-terminal (RTE) de dominio, el TERT De unión al ARN
(TRB) de dominio, la transcriptasa inversa (RT) dominio y la extensión de TERT C-
terminal (CTE) de dominio . Estas regiones son todos los necesarios para el telómero
función de prolongación de la telomerasa Activación del Telómero
Estructura y función del ARN de la telomerasa
Componente
La telomerasa humana componente ARN es 451 nucleótidos de longitud y funciona
como una plantilla que dirige la adición de nuevas repeticiones teloméricas en el
extremo 3 'de los telómeros
Estos elementos son críticos para la interacción con TERT y la actividad telomerasa
siguientes: la plantilla albergar dominio pseudoknot y el tallo-bucle CR4/CR5
dominio El descubrimiento de una variedad de enfermedades asociadas a
mutaciones en estos sectores clave en- resultados de su importancia en el correcto
funcionamiento de hTERC

38. .
.
Regulación del promotor del gen TERT
Como expresión de hTERT exógena se deduce que la represión de la transcripción de la
hTERT es el método principal por el que la telomerasa es
suprimida en las células normales diferenciadas
La regulación del gen hTERT por epigenéticos
Los mecanismos dela hipermetilación del promotor se asocia típicamente con el gen
la represión. Sin embargo, a pesar de la metilación de alto potencial debido a su alto contenido
de GC, los estudios iniciales no revelaron una correlación entre la expresión génica y la
metilación de la
hTERT promotor en una variedad de tumores cancerosos e inmortalizado líneas celulares
Splicing alternativo de hTERT
T+ -que contiene un 182 bp supresión que puede ocasionar un terminación de la traducción.
Las proteínas p23 y acompañante hsp90 son necesarios para la
montaje efectivo de la holoenzima telomerasa . Además, tanto hsp90 y p23 permanecen
asociados
con el complejo telomerasa holoenzima y son necesarios para actividad de la telomerasa
eficiente

39. Modificaciones Post-Traduccionales: modificaciones de hTERT
La fosforilación de hTERT por las quinasas serina / treonina la proteína quinasa C
(PKC) y Akt se ha demostrado que activa y mejorar la actividad del enzima telomerasa.
HTERT catalítica es un objetivo directo de PKC y PKC de mama y de próstata de
líneas celulares de cáncer, respectivamente, con la fosforilación estabilidad del
complejo telomerasa holoenzyme
Regulación de la telomerasa en las proteínas interactivas
Además de las proteínas que se encuentran dentro de la telomerasa holoenzima
compleja  interacciones de las proteínas han sido implicadas en la regulación de
telomerasa :
La contratación de la telomerasa para lo que requiere que el componente shelterin
TPP1, y los últimos resultados describen una interacción directa entre TPP1 y la
DIEZ dominio de hTERT aumenta la actividad telomerasa

40. G RAC IAS