Este documento describe la relación entre la hepatitis C y la diabetes mellitus tipo 2. Discute la estructura y ciclo de vida del virus de la hepatitis C, así como su asociación con la diabetes. También presenta datos sobre la prevalencia de ambas enfermedades en México y la experiencia de un hospital en Guadalajara al tratar pacientes con hepatitis C y diabetes.

1. Hepatitis C y diabetes mellitus tipo 2: Una asociación altamente prevalente Dr. en C. Erwin Chiquete [email_address] Guadalajara 2010

3. Tanto la DM2 como las enfermedades hepáticas crónicas representan una importante causa de morbi-mortalidad en México. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2008.

4. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2008. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 75, 572 14.0 2 Enfermedades isquémicas del corazón 59, 579 11.1 3 Enfermedad cerebrovascular 30, 212 5.6 4 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 28, 422 5.3 5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20, 565 3.8 6 Accidentes de vehículo de motor 16, 882 3.1 7 Enfermedades hipertensivas 15, 694 2.9 8 Infecciones respiratorias agudas bajas 15, 096 2.8 9 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 14, 767 2.7 10 Homicidios 13, 900 2.6

5. La relación entre varias enfermedades hepáticas y anormalidades en el metabolismo de la glucosa se ha descrito desde tiempos antiguos. La medicina clásica contemporánea también lo describe. Así, William Osler en su libro Principles and Practice of Medicine ya habla de la poliuria del pacinte hepático, vislumbrando ya lo que actualemente se ha llamado la diabetes hepatogénica. Introducción Chiquete E, et al . Investigación en Salud . 2001

6. Introducción Kobashi-Margain RA, et al . Ann Hepatol . 2010

7. La diabetes mellitus tipo 2 en México tiene una prevalencia de 14.4%. Por otro lado, la prevalencia de la infección crónica por el VHC, comfirmada mediante RT-PCR, se estima en <1%. Introducción Chiquete E, et al . Intervirology . 2007 Villalpando S, et al . Salud Pub Mex . 2010

8. Sorprendentemente, sólo existen 3 estudios, uno del Hospital Civil de Guadalajara, que analizan la relación VHC y DM2. Introducción Tellez-Ávila FI, et al . World J Gastroenterol . 2008 Kobashi-Margain RA, et al . Ann Hepatol . 2010 Chiquete E, et al . En preparación . 2010

9. Cerca del 40% de los pacientes con la infección crónica por VHC tendrán alguna manifestación extrahepática. La frecuencia de DM2 en pacientes crónicamente infectados con VHC se ha estimado, por primera vez en 1994, de entre 15-35%, según la serie y el método empleado. Introducción Pattullo V, et al . Liver Int . 2010

10. El VHC

11. Con un estimado de 170 millones de personas seropositivas a anti-VHC en el mundo, la infección por este virus es un problema de salud pública global. Es la causa más importante de cirrosis y transplante hepático, a nivel mundial. Shepard CW, et al. Lancet Infect Dis . 2005 Epidemiología

12. En personas asintomáticas que habitan en México, la seroprevalencia combinada de anti-VHC es cercana al 0.4%. Chiquete E and Panduro C. Intervirology . 2007 Epidemiología

13. Chiquete E and Panduro C. Intervirology . 2007 Epidemiología

14. Chiquete E and Panduro C. Intervirology . 2007 Epidemiología

15. Chiquete E, et al. Ann Hepatol . 2005 Epidemiología En el Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”

16. Chiquete E, et al. Hepatol Res . 2006 Epidemiología En el Hospital Civil de Guadalajara, las mujeres tienen como principal factor de riesgo la transfusión, cuya principal indicación antes de 1993 fue obstétrica o ginecológica.

17. Chiquete E, et al. Investigación en Salud . 2005 Tamaño: 55 a 60 nm Estructura del VHC Glucoproteínas de la envoltura (E1 y E2) Envoltura lipídica RNA viral (genoma) Nucleocápside (proteína C)

18. Lindenbach BD and Rice CM. Nature . 2005 Central E 1 E 2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NH2 - - HOOC Genómica del VHC 1. Central. Proteína de la cápside 2. E1. Proteína glicosilada de la envoltura, tipo transmembranal. 3. E2. Proteína glicosilada de la envoltura, de tipo transmembranal. Puede interactuar con la PKR. 4. p7 (antes NS1). Proteína altamente hidrofóbica, canal iónico membranal. 5. NS2. Con la región aminoterminal de NS3 forma la autoproteasa viral. 6. NS3. Proteasa y helicasa. Inhibe además a la PKA. 7. NS4A . Cofactor esencial de NS3. 8. NS4B. Proteína hidrofóbica. Causa alteraciones membranales necesarias para la formación del virión. 9. NS5A. Proteína fosforilada, posible reguladora de la replicación viral. 10. NS5B. RNA polimerasa dependiente de RNA.

19. Genómica del VHC Simmonds J. J Hepatol . 1998 La familia flaviviridae Hepacivirus Pestivirus Flavivirus 100% 100% 100% 98% 100% 87% GBV-A SM 70047 AT 1122 PNF 2161 GBVC tro GBV-B BVDV CSFV TBEV YFV WNV NV 100% HCV 2a HCV 3a HCV 4a HCV 5a HCV 1a HCV 6a

20. Genómica del VHC Zein Z. Clin Microbiol Rev . 2000 Subtipo Porcentaje de similitud con: 1a 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b 4a 5a 6a 1a 100 81 85 65 66 63 67 66 68 69 64 1b 100 77 64 67 64 67 71 64 70 65 1c 100 68 70 67 65 70 64 61 61 2a 100 82 77 67 67 66 66 68 2b 100 81 64 69 65 67 66 2c 100 64 65 65 66 65 3a 100 79 65 67 64 3b 100 66 68 61 4a 100 66 66 5a 100 68 6a 100

21. Genómica del VHC 1a 2 2 5 4 3 3 3 1b 1b 6

22. Genómica del VHC El VHC entra al humano por vía parenteral y puede replicarse en linfocitos, pero su célula preferida para su supervivencia es el hepatocito. Chiquete E, et al. Investigación en Salud . 2005

23. Genómica del VHC Chiquete E, et al. Investigación en Salud . 2005 El VHC viaja unido a LDL, VLDL y a inmunoglobulinas; mientras otra fracción de viriones viaja libre. Penetra a su célula huésped mediante la interacción de las proteínas de la envoltura y receptores celulares (CD81 y LDL-R).

24. Ciclo del VHC La dislipidemia específicamente exceso de LDL y/o VLDL juega entonces un papel importante.

25. Genómica del VHC Chiquete E, et al. Investigación en Salud . 2005 El receptor CD81 de la célula hospedera interactúa con la glucoproteína E2 del VHC. El receptor de LDL interactúa con proteínas virales usando LDL y VLDL como mecanismo intermediario.

26. Ciclo del VHC 1. Unión al receptor 2. Endocitosis 3. Liberación del RNA 4. Traducción del RNA 5. Procesamiento proteico 6. Replicación 7. Ensamblaje y liberación Chiquete E, et al. Investigación en Salud . 2005 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ RNA (-) RNA (+) 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ NH 2 COOH

27. Genómica del VHC Laskus T, et al. Hepatology . 1998 Contrario a lo que dicta el viejo dogma, el VHC puede infectar muchos tejidos, incluyendo el SNC y las células β del páncreas.

28. Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC El VHC tiene una vida media de 3-5 h en el plasma humano, produciéndose al día 10 12 viriones . Esto significa que cada 24 h un solo hepatocito produce 50 viriones .

29. El VHC no origina un efecto citopático directo, pero puede precipitar daño celular mediado inmunológicamente, mediante la expresión de antígenos virales por parte de la célula infectada. Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC

30. Ciclo del VHC

31. Historia natural Viremia persistente ( 74 - 86% ) Cirrosis ( 15 - 20% ) Carcinoma hepatocelular ( 1 - 5% ) 20 a 30 años 5 a 10 años Lauer GM and Walker BD. N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC

32. El tratamiento actual de la infección crónica por VHC se fundamenta en el uso del interferón  (o su pegilado) en combinación con ribavirina. Son equivalentes en eficacia y seguridad las formas 2a (PEGASYS) y 2b (PEGTRON) del interferón  . De Francesco R and Migliaccio G. Nature . 2005 Tratamiento con interferón

33. El patrón de respuesta al interferón  es muy variable, encontrándose pacientes que disminuyen la carga viral, pero que semanas después del tratamiento retornan a niveles cercanos al basal. Esto sugiere la posible emergencia de resistencia primaria o secundaria a los efectos antivirales del interferón  , sobretodo en genotipo 1. Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature . 2005 Tratamiento con interferón

34. El interferón  se usó por primera vez en 1986 en el tratamiento de lo que en ese entonces era la “hepatitis no-A, no-B”. Su uso en el tratamiento de la infección por el recién descubierto VHC fue aprobado por la FDA en 1991. Tratamiento con interferón Hoofnagle JH, et al. New Engl J Med . 1986

35. Interferón endógeno Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis . 2003 El interferón  pertenece a los interferones endógenos de tipo 1. Esta molécula tiene 14 genes (en genoma haploide). Aunque endógenamente todos los interferones de tipo 1 tienen actividad antiviral en general y en contra del VHC in vitro , sólo el interferón  ha sido eficaz en la eliminación del VHC in vivo .

36. El muy notable avance que se logró con la pegilación del interferón  y el tratamiento combinado con ribavirina se ha visto oscurecido en parte por la errática respuesta que demuestran algunas personas. Afortunadamente, la mayoría de quienes presentan una respuesta viral sostenida la mantienen por años. Tratamiento con interferón Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature . 2005

37. Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature . 2005 Respuesta con interferón

38. Factores asociados a RVS Factores virales Genotipos 2 y 3 (en contraste con el 1b) Baja carga viral al inicio Mayor diversidad de cuasiespecies (?) Hepatitis aguda (en contraste con la crónica) Factores del hospedero Género femenino Jóvenes Fibrosis hepática leve Menor IMC y peso corporal Grupo bio-étnico sin ascendencia africana Bajos niveles de IL-8 Ausencia de comorbilidades significativas

39. Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature . 2005 Cinética viral e interferón

41. Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis . 2003 El interferón  evoca la transcripción de genes y la producción de un importante grupo de proteínas, las IRF ( interferon regulatory factor ). Son los IRFs los que bloquean la traducción de proteínas del VHC y la replicación viral. Mecanismos del interferón

42. Mecanismos del interferón

43. Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis . 2003 Particularmente, la PKR inhibe la síntesis proteica mediante el bloqueo de una proteína del hospedero que el VHC utiliza para la síntesis de sus propias proteínas: el eIF-2 ( eukaryotic initiation factor-2 ). Al bloquear a eIF-2, el virus se ve con dificultades para su “proliferación”. Mecanismos del interferón

44. Resistencia al interferón Hasta ahora se sabe que algunas proteínas virales son las responsables del “bloqueo” en la señalización intracelular normalmente evocada por el interferón  . Estas proteínas ( E2 , NS3/4A y NS5A ) interactúan con mediadores intracelulares de respuesta al interferón, especialmente la enzima PKR ( protein kinase R ). Hofmann WP, et al. J Clin Virol . 2005

45. Resistencia al interferón Hofmann WP, et al. J Clin Virol . 2005 E2 PKR eIF-2 NS3 NS4A Traducción de proteínas del VHC NS5A

46. Relación entre VHC y DM2

47. VHC y DM2 La asociacón epidemiológica de la infección por VHC y la DM2 es un tanto confusa, pues en muchos estudios sólo consideraron a personas seropositivas a anti-VHC y NO una prueba confirmatoria por RT-PCR. La proporción de falsos positivos de los anti-VHC es de 30-40%. Chiquete E, et al. Ann Hepatol . 2005

49. VHC y DM2 Kobashi-Margain RA, et al . Ann Hepatol . 2010

50. VHC y DM2 En el Hospital Civil de Guadalajara se estudiaron a 125 pacientes >20 años de edad, todos seropositivos a anticuerpos anti-VHC. Un total de 22 ( 17.6% ) presentaron DM2, cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes con viremia detectable (n = 73), en comparación con los que resultaron negativos (n = 52) al RT-PCR ( 23.3% vs. 9.6% , respectivamente; p = 0.048). Chiquete E, et al. En preparación . 2010

51. VHC y DM2 Hubo 14 pacientes tratados con interferón + ribavirina. Ninguno de los 6 pacientes que respondieron a interferón (negativización de viremia) presentaron DM2. En contraste, 2 de los 8 pacientes que no respondieron (25%) presentaron DM2. Chiquete E, et al. En preparación . 2010

52. VHC y DM2 Sin embargo, es importante notar que los pacientes con DM2 fueron más añosos, en comparación con los que no presentaron esta condición (57.7 vs 44.5 años, p<0.001). Chiquete E, et al. En preparación . 2010

53. Chiquete E, et al. En preparación . 2010 VHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara VHC y DM2 Age decades National Mexican reference All patients reactive to anti-HCV antibodies (n = 125) Patients with confirmed past or present viremia (n = 79) Patients with current viremia (n = 73) Interferon-näive patients with current viremia (n = 65) 20 – 29 years, % 3.3 0 0 0 0 30 – 39 years, % 8.5 6.3 0 0 0 40 – 49 years, % 16.5 3.0 4.0 4.2 4.5 50 – 59 years, % 31.1 32.4 40.0 47.6 44.4 60 – 69 years, % 32.75 46.7 50.0 50.0 55.6 70 – 97 years, % 26.1 20.0 25.0 25.0 25.0

54. Chiquete E, et al. En preparación . 2010 5 0 10 15 20 25 30 14.4% 17.6% 23.3% 23.1% National reference Patients with anti-HCV antibodies (n = 125) Patients with past or current viremia (n = 79) Patients with current viremia (n = 73) Interferon-näive patients with current viremia (n = 65) 21.5% Prevalence of type 2 diabetes mellitus, % VHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara VHC y DM2

55. Chiquete E, et al. En preparación . 2010 VHC y DM2 en el Hospital Civil de Guadalajara * Adjusted for gender, HCV viremia, liver decompensation, alcohol consumption, smoking habit and educational level. Hosmer-Lemeshow test for goodness of fit in final step of the regression model:  2 = 4.37, 1 df, p = 0.22. VHC y DM2 Variable Regression Coefficient Standard error Oddos ratio (95% confidence interval) Age, each decade from 20 years 0.86 0.24 2.36 (1.47 – 3.79) Constant -5.60 4.328 –

56. VHC y DM2 Se observó una alta frecuencia de DM2 en pacientes con viremia detectable. Aquellos tratados con interferón + ribavirina y que responden, posiblemente presenten un riesgo menor de DM2. Sin embargo, en este estudio no se descarta a la edad como el principal factor determinante en el riesgo de DM2. Chiquete E, et al. En preparación . 2010

57. VHC y DM2 La prevalencia aquí encontrada para sujetos con viremia detectable es muy similar a la de los 2 estudios mexicanos precedentes: 1. Aquí: 23.3% 2. Kobashi-Marguain RA, 2010: 22.7% 3. Téllez-Ávila FI, 2008: 22.4% Chiquete E, et al. En preparación . 2010

58. VHC y DM2 ¿Por qué origina DM2 el VHC? 1.El VHC infecta a las células β del páncreas. 2.El VHC origina elevación del TNFα y de IL-6, causando resistencia muscular a insulina. 3.El VHC infecta músculo también y su proteína core interactúa con los IRS, impidiendo la señalización intracelular de insulina.

59. Es necesario realizar estudios poblacionales para clrificar la verdadera magnitud de la asociacón entre DM2 y VHC en México. Perspectivas