3. defensa del anfitrión contra los tumores, inmunidad tumoral
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3. defensa del anfitrión contra los tumores, inmunidad tumoral
- 1. Universidad Autónoma de Baja California Valle Dorado Patología básica Defensa del anfitrión contra los tumores: INMUNIDAD TUMORAL Chaves Aguilar Arely Dominguez Cigarroa Linda E. Garnica Alvarez Edith Gil Díaz Diana D. Preciado Lozano Luis Eduardo Ensenada, Baja California. A Abril de 2014
- 2. Reconocimiento inmunitario puede eliminar células tumorales Paul Ehlirch Lewis Thomas Mcfarlane Linda Domínguez Cigarroa
- 3. Protección en el desarrollo tumoral Selección de variantes tumorales Rechazo y detección del sistema inmune Escapar de
- 4. ¿Qué sistemas efectores del anfitrión pueden reconocer las células tumorales? ¿Pueden explotarse las reacciones inmunitarias contra los tumores para inmunoterapia?
- 5. Antígenos específicos de tumores Antígenos asociados a tumores Estructura Molecular Origen
- 6. Producción de anticuerpos monoclonales para aislar y caracterizar antígenos específicos de células tumorales Definir antígenos que reconocen estos anticuerpos Técnicas para reconocimiento de antígenos por linfocitos T (LTC) Reconocen péptidos unidos al complejo mayor de histocompatibilidad
- 7. Clases de antígenos • Productos de genes mutados • Sobreexpresion de proteínas celulares • Antigenos tumorales producidos por virus oncógenos • Antígenos oncofetales • Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados
- 8. PRODUCTOS DE GENES MUTADOS Transformaciones neoplasicas •Alteraciones geneticas Protooncogenes y genes supresores •Dan como resultado proteínas mutadas Proteínas no identificadas como propias Vía de procesamiento del MHC para reconocimiento por T CD8+ Inestabilidad genética Muchos genes mutados Productos sirven de antígenos potenciales
- 9. Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares • Proteínas sobreexpresadas que se expresan en células tumorales capaces de provocar respuestas inmunitarias Melanoma Tirosinasa MAGE MAGE-1 37% GAGE BAGE RAGE
- 10. Mas potentes: Virus ADN latentes VPH VEB Capacidad de matar células infectadas por virus Vacunas efectivas SISTEMA INMUNITARIO COMPETENTE Vigilancia inmunitaria
- 11. Proteínas expresadas en niveles altos en células en desarrollo (fetales). Genes silenciados en el desarrollo y se expresan en transformación maligna. Marcadores que ayudan al diagnóstico tumoral. Antígeno carcinoembrionario Alfa fetoproteína
- 12. Glucolípidos y glupotroteínas de superfecie Gangliósidos---------- GM2- GD2 -GD3 Antígenos de grupo sanguíneo Mucinas : numerosas cadenas laterales de hidratos de carbono unidas a O y un núcleo polipetídico. Grupos hidratos de carbono Núcleos petídicos Desregulación en síntesis de cadenas laterales EPITOPO ESPECIFICO
- 13. Foco de estudios diagnósticos y terapéuticos: CA-125 y CA-19-9 (carcinomas ováricos) MUC-1 (carcinoma de mama). MUC-1 Epitelio ductal mamario Expresada en forma no polarizada con nuevos epítopos de hidratos de carbono específicos del tumor. Anticuerpos monoclonales de ratón. Detectados por Epítopos peptídicos para el desarrollo de vacunas.
- 14. Específicos para estirpes o fases de diferenciación particulares de diversos tipos celulares. Activació n del sistema inmune Dianas celulares para inmunoterapia e identificación del tejido de origen del tumor
- 15. Linfomas de tumores derivados de células B • Marcador de superficie : CD20 Anticuerpos contra Destrucción de células B CD20 Células madre hematopoyéticas intactas Generación de células B
- 16. Mecanismos efectores antitumorales • Inmunidad mediada por células domina sobre anticuerpos: Linfocitos T cito tóxicos Células NK Macrófagos Anticuerpos Mecanismos antitumorales complementarios Reactividad antitumoral Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 17. Linfocitos T citotóxicos LTC CD8+: Protector contra neoplasias asociadas a virus En sangre e infiltrados tumorales Generadas por inmunización con células dendríticas pulsadas con antígeno tumoral Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 18. Células NK • Primera línea de defensa: Destruyen células tumorales sin sensibilización previa • Activacion por IL-2 e IL-5: Pueden lisar a varios tumores • Receptores descencadenantes son muy diversos • NKG2D: antígenos inducidos por tensión en células con riesgo de transformación neoplásica, daños al DNA Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 19. Macrófagos • Citotoxicidad contra células tumorales in vitro. • Utilizan mecanismos para matar a los tumores similares a los usados para matar a los microbios o mediante secreción de TNF Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 20. Anticuerpos • Su administración puede utilizarse como tratamiento • Anticuerpo monoclonal contra CD20 (antígeno de células B): tratamiento de linfomas Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 21. Vigilancia y evasión inmunitaria • Aumento de frecuencia de cánceres en anfitriones con inmunodeficiencia congénita Garnica Alvarez Edith Gabriela Individuos Inmunocompetentes: células desarrollan mecanismos de escape o evasión del sistema inmunitario. Linfomas de células B grandes difusos (LPX)
- 22. Mecanismos Sobre crecimiento selectivo de variantes antígeno- negativas: eliminación de subclones muy inmunogénicos Pérdida o reducción de la expresión de moléculas de CPH Falta de Co estimulación Inmunosupresión Enmascaramiento del antígeno Apoptosis de las células T cito tóxicas Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 23. Aspectos clínicos de Neoplasia • Tumores pueden causar problemas debido a • Localización y compresión de estructuras adyacentes • Actividad funcional • Hemorragia e infecciones • Síntomas derivados de infarto o rotura • Caquexia o consunción Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 24. Efectos locales y hormonales • La localización es muy importante: • Adenoma: puede comprimir o destruir la glándula; insuficiencia endocrina • Neoplasia de intestino: Obstrucción • Producción hormonal: típica en tumores benignos Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 25. Caquexia cancerosa • Mediada por TNF producido por macrófagos • Alteracion del equilibrio entre factores que regulan la hipertrofia muscular (IGF) y factores que regulan el catabolismo muscular • No hay tratamiento Factores caquécticos Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 26. Caquexia Produce Reduccion de síntesis de proteínas al disminuir la traduccion de ARNm Anorexia Anemia Aumento de metabolismo basal Supresión de apetitoDebilidad Profunda Movilización y Catabolismo de tejido adiposos y músculo Garnica Alvarez Edith Gabriela
- 27. Síndromes paraneoplasicos Gil Diaz Diana Daniela
- 28. Son importantes de reconocer por lo siguiente: Puede representar la manifestación mas precoz de una neoplasia oculta Puede ser un problema clínico importante e incluso mortal Pueden imitar una enfermedad metastásica y, por ello confundir el tratamiento. Gil Diaz Diana Daniela
- 29. Endocrinopatías El síndrome de cushing es la endocrinopatia mas frecuente. Aproximadament e el 50 % de los individuos con esta endocrinopatia tienen carcinoma de pulmón, Presenta niveles sericos elevados de proopiomelanoc ortina y de corticotropina Gil Diaz Diana Daniela
- 30. Hipercalcemia Se encuentran implicados dos procesos generales en este síndrome paraneoplasico, los cuales son: 1) osteolisis inducida por el cáncer, bien primario en el hueso, con mieloma múltiple, o metastasico en el hueso desde cualquier lesión primaria 2) produccion de sustancias humorales calcemicas por neoplasias extraoseas. Gil Diaz Diana Daniela
- 31. Un factor importante en la hipercalcemia es la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP) Otros factores relacionados con hipercalcemia son IL-1 , TGF-a, TNF y dihidroxivitamina D Los tumores asociados mas a menudo con hipercalcemia paraneoplasica son: Gil Diaz Diana Daniela
- 32. Síndromes paraneoplasicos neuromiopaticos Degeneración cerebelosa cortical, una poliomiopatía Anticuerpos vs células neuronales. Gil Diaz Diana Daniela
- 33. Acantosis Nigrigans Se caracteriza por placas gris- negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel Relaciona con: Carcinoma gástrico, pulmonar y uterino Mecanismo causal inmunologico. Gil Diaz Diana Daniela
- 34. Osteoartropatía hipertrófica Se encuentra del 1 al 10% en pacientes con carcinoma broncogeno. Se caracteriza por: formación de hueso nuevo periostico, artritis de las de las articulaciones adyacentes dedos en palillo de tambor. .La causa de osteoartopatia hipertrofica es desconocida. Gil Diaz Diana Daniela
- 35. Manifestaciones vasculares y hematológica Asociado a diversas formas de cáncer. síndrome de trousseau (En carcinomas de páncreas o pulmón) La coagulación intravascular diseminada aguda (En leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma prostático) Endocarditis trombotica no bacteriana. Gil Diaz Diana Daniela
- 36. Gradación y estatificación de los tumores Son necesarios para cuantificar: existen sistemas para expresar, en el nivel de diferenciación (grado) y la amplitud de diseminación (estadio) Gil Diaz Diana Daniela
- 37. La gradación de un cáncer se basa en: Existen esquemas de gradación para cada tipo de tumor maligno que varían desde dos grupos (bajo y alto grado) hasta cuatro grupos. Gil Diaz Diana Daniela
- 38. La estadificación de los cánceres se basa: El principal Sistema de estadificacion es uso es el del Comité de la Unión Americana de Estadificación del Cáncer, utiliza una clasificacion llamada sistema TNM T (tumor) para el tumor primario. N (node) para la afectacion de ganglios linfaticos regionales M (metastasis) para las metastasis. Gil Diaz Diana Daniela
- 39. T1 hasta T4 = aumento del tamaño progresivo de la lesión primaria T0 se usa para indicar una lesión in situ. N0 = ausencia de afectación ganglionar N1 a N3= afectación de un número y una variante creciente de ganglios. M0 = ausencia de metástasis a distancia M1 o M2= indica presencia de metástasis y cierto calculo respecto a su numero Gil Diaz Diana Daniela
- 40. Diagnostico de laboratorio del cáncer Métodos histológicos y citológicos Inmunohistoquímica Citometría de flujo Diagnóstico molecular
- 41. Métodos histológicos y citológicos Los datos clinicos tienen un valor incalculable para el dx anatomopatologico, pero a menudo los clinicos los subestiman. Clínica Anatomo- patologo Diagnostico Cortes una fractura Osteosarcoma Cáncer
- 42. Métodos para obtener muestras Evaluación de laboratorio de una lesión Resección o biopsia Punción aspiratoria con aguja Frotis citológicos lesión pequeña periferia no representativa La muestra debe ser: oAdecuada oRepresentativa oConservada
- 43. Acciones para conservación de la muestra: Inmersión un fijador habitual ( ei. formalina) Preservación de una porción en un fijador especial (ei. Glutaraldehido) Refrigeración inmediata (hormonas, receptores ) evaluación histológica en minutos
- 44. Aspiración con aguja fina Se usa para la valoración de lesiones fácilmente palpables: mama tiroides ganglios linfáticos. Examen citológico Dificultades: o Tamaño pequeño de la muestra o Errores de muestreo Fiable, rápida y útil.
- 45. Extensiones citológicas Muestra: -interna y externa (cuello del útero) -fondo vaginal Tripe toma cervicovaginal Se utiliza de forma generalizada para la deteccion selectiva del carcinoma de cuello uterino Detección: Carcinoma de cuello uterino (in situ)
- 46. Se utiliza para la detección carcinoma de cuello uterino carcinoma endometrial carcinoma broncogeno tumores vesicales, y prostáticos carcinomas gástricos Diferenciación entre células: normales, displasicas y malignas Extensiones citológicas Frotis cervicovaginal normal Frotis cervicovaginal anormal Nucleos prlomo hipercromaticos
- 47. De gran utilidad en el diagnostico y tratamiento de neoplasias malignas: Inmunohistoquimica Clasificación de tumores malignos indiferenciados Determinación de origen de los tumores metastasicos Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica Anticuerpos especificos Idenificacion Celulas- marcadores
- 48. Tumores difíciles de distinguir Clasificación de los tumores malignos indiferenciados Presencia de citoqueratinas -------- apunta hacia un origen epitelial Presencia de desmina -------- neoplasias de origen muscular Carcinomas anaplasicos Linfomas Melanomas sarcomas Anticuerpos específicos para filamentos intermedios Tx - pronostico
- 49. Determinación de origen de los tumores metastasicos características clínicas Características radiológicas. Detección de antígenos especificaos • carcinomas de próstata (PSA) • carcinomas de tiroides Tiroglobulina
- 50. Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica Detección inmunohistoquimica: receptores de hormonas tratamiento antiestrogenico Células del cáncer de mama sobreexpresión de la proteína ERBB2 se confirma por FISH amplificación de la región genómica que contiene el gen. Canceres de mama (estrógenos/ progesterona) metastasis
- 51. Citometría de flujo Determina rápida y cuantitativamente características de células individuales: Identificación y clasificación de tumores anticuerpos fluorescentes moléculas y antígenos de diferenciación fenotipo de las células malignas.
- 52. Diagnóstico de neoplasias malignas Pronóstico y conducta. Detección de enfermedad residual mínima Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer Diagnóstico molecular
- 53. Diagnóstico de neoplasias malignas Proliferaciones malignas (monoclonales) Proliferaciones benignas (policlonales) Detección mediante PCR Distinción Proliferaciones benignas/malignas
- 54. Activan oncogenes Neoplasias hematopoyeticas translocaciones PCR Técnica de FISH Análisis citogenético Sarcomas
- 55. Tumores de la infancia (de celulas azules) presencia de translocación establecida mediante PCR Confirma diagnóstico de sarcoma de Ewing Sarcomas con translocaciones
- 56. Técnica citogenética molecular cariotipado espectral Se basa en una tinción cromosómica en 24 colores ; detecta: • Redistribucione s cromosómicas en las células tumorales • Pequeñas translocaciones e inserciones enigmáticas • Origen de cromosomas no identificados (cromosomas marcadores)
- 57. Hibridación genómica comparativa, ahora convertida más convenientemente al formato de micromatriz, • Permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas • El uso de micromatrices de también permite el análisis de amplificaciones y deleciones genómicas
- 58. ANTES ACTUALMENTE Análisis de genes individuales Expresión de todos los genes simultáneamente + MÉTODOS Preciado Lozano Eduardo
- 59. “MICROMATRIZ DE ADN “ (DNA microarray) ¿Qué es?... (También llamados chips de ADN). ES UNA TÉCNICA. expresión génica en células normales con células cancerígenas. Preciado Lozano Eduardo
- 60. 1- Se extrae ARN del tejido normal y del tumor 2- El ADN complementario (ADNc) sintetizado de cada preparación se marca con tinciones fluorescentes. 3- Se echan gotas de ADN, ADNc del tumor y del tejido normal en la matriz para que se hibriden. 4- Los signos de hibridación se detectan usando un escáner láser, descargándolo en un ordenador para su análisis. Preciado Lozano Eduardo
- 61. Análisis con los datos… • Agrupamiento jerárquico; comportamiento biológico del cáncer. • Perfiles de expresión de tumores individuales con distintos pronósticos. • firma de cada tumor. Preciado Lozano Eduardo
- 62. MARCADORES TUMORALES Sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo de una persona con cáncer. EJEMPLO: Proteína que se presenta en la sangre en una cantidad mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cáncer. Preciado Lozano Eduardo
- 63. Los marcadores tumorales… No pueden utilizarse para el diagnóstico definitivo del cáncer. CONTRIBUYEN! • Detención • Eficacia del tratamiento • Aparición de una recidiva Preciado Lozano Eduardo
- 64. PSA Adenocarcinoma prostático. CEA Carcinomas de colon, páncreas, estómago y mama. AFP Carcinoma hepatocelulares Gonadotropinas coriónica humana. Tumores testiculares. CA-125 Tumores ováricos. Inmunoglobulinas Mieloma múltiple.Preciado Lozano Eduardo
- 65. Bibliografía: Robbins y Contran(2010); Patología estructural y funcional; 8va edición, ELSEVIER, Madrid, España
Notas do Editor
- Las células T, las células NK y los macrófagos pueden colaborar en la reactividad antitumoral porque el interferón gamma, una citocina secretada por las células T y las NK, es un potente activador de macrófagos.
- NKG2D: reconocen antígenos inducidos por tensión en células tumorales y en las que tiene daños al DNA y tienen riesgo de transformación neoplásica.
- Transtorno de inmunodeficiencia recesiva: Sindrome linfoproliferativo ligado a X: mutaciones en gen que codifica a una proteína adaptadora (SAP) que participa en vias de señal del linfocito
- Catabolismo de grasa corporal (tejido adiposo) y masa corporal magra (musculo) con ayuda de IL-1 e interferón Gamma y factor inhibitorio de la leucemia, además de TNF. Reduccion de síntesis de proteínas al disminuir la traduccion de ARNm Debilidad profunda Anorexia Anemia Metabolismo basal aumentado a pesar de reducción de ingesta alimentaria Moviliza las grasas del tejido tisular y suprime el apetito
- Síntomas que no pueden explicarse por extension local o diseminacion a distancia del tumor o liberacion de hormonas autoctonas del tejido en el que se origino el tumor , fácilmente en pacientes con cáncer Aparecen en el 10% en personas con enfermedades malignas.
- A pesar de su relativa infrecuencia, los sindromes paraneoplasicos son importantez de reconocer por varias razones: Puede representar la manifestacion mas precoz de una neoplasia oculta En pacientes afectados, puede suponer un problema clinico significativo e incluso resultar mortales Pueden imitar una enfermedad metastisica y, por ello confundir el tratamiento.
- Las endocrinopatias sin sindromes paraneopasicos que se encuentran frecuentemente. Puesto que las celulas cancerosas no son de origen endocrino, la actividad funcional se denomina produccion hormonal ectopica. El sidrome de cushing es la endocrinopatia mas frecuente. Aproximadamente el 50 % de los individuos con esta endocrinopatia tienen carcinoma de pulmon, principalmente de tipo celulas pequeñas. Esta causado por una produccion excesiva de corticotropina o peptidos similares a corticotropina. El precursor de corticotropina es una gran molecula conocida como proopiomelanocortina. Los pacientes con cances de pulmon con sindrome de Cushing tienen niveles sericos elevados de proopiomelanocortina y de corticotropina. La primera no se encuentra en el suero de pacientes con exceso de corticotropina producida por la hipofisis.
- La hipercalcemia es probablemente el sindrome paraneoplasico mas frecuente; claramente, la hipercalcemia sintomatica se relaciona mas a menudo con alguna forma de cancer que con hiperparatiroidismo. En la hipercalcemia asociada a cancer estan implicados dos procesos generales: 1) osteolisis inducida por el cancdr, bien primario en el hueso, con mieloma multiple, o metastasico en el hueso desde cualquier lesion primaria y 2) produccion de sustancias humorales calcemicas por neoplasias extraoseas.
- La hipercalcemia debida a metastasis esqueletica no es un sindrome paraneoplasico. Varios factores humoraes se ha n asociado con la hipercalcemia paraneoplasica de los tumores malignos. El mas importante, la proteina relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP), es una molecula relacionada con la hormona paratiroidea (PTH) pero diferente de ella. PTHRP se asemeja a la hormona nativa solo en su n terminal. Tiene algunas acciones biologicas similares a las de PTH, y ambas hormonas comparten un receptor PTH/PTHRP (a menudo denominado PTH-R o PTHRP-R). En contraste con PTH, PTHRP se produce en pequeñas cantidades en muchos tejidos normales, incluyendo queratinocitos, musculo, hueso y ovario. Regula el transporte del calcio en la mama lactante y atravess de la placenta, y parece regular el desarrollo y la remodelacion del pulmon. Los tumores asociados mas a menudo con hipercalcemia paraneoplasica son los carcinoma de mama, pulmon, riñon y ovario. En los canceres de mama, la produccion de la PTHRP se asocia con la enfermedad osea osteolitica, metastasis oseas e hipercalcemia humoral. La neoplasia pulmonar mas frecuente asociada con hiipercalcemia es el carcinoma broncogeno de celulas escamosas. Ademas de PTHRP, varios factores mas, como IL-1 , TGF-a, TNF y dihidroxivitamina D, tambien se han implicado como causa de hipercalcemia en los tumores malignos.
- Toman diversas formas como neuropatias perifericas, degeneracion cerebelosa cortical, una polimiopatia que recuerda a la poliomiositis y un sindrome miastenico similar a la miastenia gravias. La causa de estos sindromes es poco comprendida. En lgunos casos se han detectado anticuerpos, supuestamente inducidos contra antigenos de celulas neuronales. Se postula que algunos antigenos neuronales se expresan ectopicamente en canceres vicerales. Por alguna razon desconocidaa, el sistema inmunitario reconoce estos antigenos como extraños y organiza un respuesta inmunitaria.
- Se caracteriza por placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel. Este transtorno aparece raramente como enfermedad geneticamente determinada en menores o adultos. Ademas, aproximadamente en el 50 % de los casos particularmente en los mayores de 40 años, la aparicion de estas lesiones se asocia con alguna forma de conces. En ocasiones los cambios de piel aparecen antes del descubrimiento de cancer.
- La osteartropatia hipertrofica se encuentra en un 1 al 10 % de los pacientes con carcinomas broncogenos. Raramente estan implicads con otras formas de cancer. Este transtorno se caracteriza por: 1) formacion de hueso nuevo periostico, principamente epifisi distales, los metatarisianos, los metacarpianos, y las falanges proximales. 2) artritis de las de las articulaciones adyacentes y 3) dedos en palillo de tambor. Aunque la osteoartropatia raramente se observa en pasientes sin cancer, la deformidad en palillo de tambor de la punta de los dedos puede encontrarse en enfermedades hepaticas, enfermedades pulmonares difusas, cardiopatia cianotica congenita, colitis ulcerosa y otros transtornos. La causa de osteoartopatia hipertrofica es desconocida.
- Varias Manifestaciones vasculares y hematológica pueden aparecer en asociaciones con diversas formas de cancer. La tromboflebitis migratoria (sindrome de trousseau) puede encontrarse en asociaciones con canceres situados en profundidad, mas a menudo carcinomas de pancres o pulmon. La coagulacion intravascular diseminada puede complicar una diversidad de trastornos clinicos. La coagulacion intravascular diseminada aguda se asocia mas frecuentemente con la leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma prostatico. En ocaciones, se forma vegetaciones de fibrina blandas, pequeñas, no bacterianas, en las valvulas del lado izquierdo), particularmente en individuos con adenocarcinoma secretores de mucinaa avanzados en lesiones, la llamada endocarditis trombotica no bacteriana. Las vegetaciones son fuentes potenciales de embolos que pueden complicar adicionalmente la evolucion del cancer.
- Son necesarios para cuantificar la probable agresividad clinica de una neplasia dada y su aparente extencion y diceminacion, en el paciente individual para un pronosctico exacto y comparar los resultados con diversos protocolos de tratamiento. Se han desarrollado sistemas para expresar, al menos en terminos semicuantitativos, el nivel diferenciacion, o grado y la amplitud de la diseminacion de un cancer en el paciente o estadio, como parametros de lagravedad clinica de la enfermedad. .
- La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación delas células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales . Se han desarrollado esquemas de gradación para cada tipo de tumor maligno y generalmente varían desde dos grupos (bajo grado y alto grado) hasta cuatro grupos. Los criterios para los grados individuales varían con cada forma de neoplasia y, por ello, no se detallan aquí, pero en esencia,todos intentan juzgar la medida en que las celulas tumorales se se asemejan o no consigen asemejarse a sus homologas normalesAunque la gradación histológica es útil, la correlación entre el aspecto histológico y el comportamiento biológico es menos que perfecta. Reconociendo este problema y para evitar una cuantifi caciónespuria, es frecuente la práctica de caracterizar una neoplasia particular en términos descriptivos, por ejemplo, adenocarcinoma de estómago secretor de mucina bien diferenciado, o adenocarcinoma pancreático poco diferenciado.
- En general, con pocas excepciones, como los sarcomas de partes blandas, la gradación de los cánceres ha resultado tener menos valor clínico que la estadifi cación. La estadifi cación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas .
- El principal sistema de estadificación actualmente en uso es el del Comité de la Unión Americana de Estadifi cación del Cáncer. Este sistema utiliza una clasifi cación llamada sistema TNM: T (tumor) para el tumor primario, N (node) para la afectación de los ganglios linfáticos regionales y M (metástasis) para las metástasis. La estadifi cación TNM varía para cada forma específi ca de cáncer, pero existen principios generales. El aumento de tamaño progresivo de la lesión primaria se caracteriza desde T1 hasta T4. T0 se usa para indicar una lesión in situ. N0 signifi caría la ausencia de afectación ganglionar, mientras que N1 a N3 denotarían la afectación de un número y una variedad creciente de ganglios. M0 signifi ca ausencia de metástasis a distancia, mientras que M1 o en ocasiones M2 indica la presencia de metástasis y cierto cálculo respecto a su número.
- Cada año, el abordaje al diagnostico de laboratorio del cáncer se hace mas complejo, mas sofisticado y más especializado. Virtualmente para cada neoplasia mencionada en este texto, los expertos han caracterizado varios subgrupos; sin embargo, debemos caminar antes de poder correr. Cada uno de los siguientes apartados intenta presentar el estado del arte , evitando los detalles del metodo.
- El dx de laboratorio de cancer no es dificil en la mayoria de los casos. Los dos extremos del expectro beningno-maligno no plantean problemas; sin embargo, entre ambas existe una sombra gris que temen los novatos y donde los expertos caminan con precaucion. Aquí el foco se centra en el papel del clinico (a menudo el cirujano) y el anatomopatologo en facilitar el dx correcto. Los cambios por radiación en la piel o las mucosas pueden ser similares a los asociados al cancer . Las secciones obtenidas de una fractura en consolidacion puden imitar un osteosarcoma.
- Se dispone de varios métodos para obtener muestras, como escisión o biopsia, aspiración con aguja fina y frotis citológicos. Cuando no e sposible la reseccion como en una lesion pequeña, la selección de una zona adecuada para biopsia de una masa grande requiere ser consciente de que la periferia pude no ser representativa y que el centro puede estar en gran parte necrotico. Cuando no e sposible la reseccion como en una lesion pequeña, la selección de una zona adecuada para biopsia de una masa grande requiere ser consciente de que la periferia pude no ser representativa y que el centro puede estar en gran parte necrotico.
- La conservacion adecuada del especimen es obvia, pero implica acciones como: inmersion inmediata e un fijador habitual (frecuentemente solucion de formalina, pero pueden usarse otros liquidos), preservacion de una porcion en un fijador especial (ei, glutaraldehido) para microscopia electronica,o refrigeracion inmediata para permitir el analisis optimo de hormonas, receptores u otros tipos de analisis molecular Este método, en el que una muestra se congela y corta rápidamente, permite realizar la evaluación histológica en minutos. En manos expertas y competentes, el diagnóstico en corte congelado es preciso, pero existen casos concretos en los que se requiere un mejor detalle histológico con métodos más complejos. En estos casos, es mejor esperar unos días, a pesar de los inconvenientes, que realizar una cirugía inadecuada o innecesaria. O LO PUEDES DESIR ASI, COMO TU GUSTE SARELY En ocasiones, es deseable solicitar el dx rapido en una seccion congelada, por ei para determinar la naturaleza de una lesion con efecto de masa o para evaluar los margenes de un cancer escindido y asegurarse de que s eha extirado toda la neoplasia. Este metodo permite la evaluacion histologica en minutos.en manos competentes, experimentadas el dx de seccioners congeladas es muy exaccto, pero existen casos particulares en los que es necesario el mejor detalle histologico que proporcionan los metodos de rutina que requieren mas tiempo, ei cuando puede estar indicada una cirujia extremadamnete radical, como la amputacion de una extremidad. E smejor esperar uno o dos dias, a pesar de los inconvenientes, que realizar una cirujia inhadecuada o innecesaria.
- La punción aspiracion con aguja fina de los tumores es otro abordaje que se utiliza mucho. El procediemito consiste en aspirar las celulas y el liquido acompañante con una aguja de pequeña calibre , seguido por el examen citologico del frotis teñido. Este metodo se usa más frecuentemente para la valoracion de lesiones facilmente palpables en localizaciones como la mama , el tiroides y los ganglios linfaticos. Las tecnicas de imagen modernas permiten extender el metodo a lesiones en estructuras asentadas profundamente, como los ganglios linfaticos pelvicos y el pancreas. La aspiracion con aguja fina es menos invasiva y se relaiza mas rapidamente que las biopsias con aguja. Obvia la cirujia y sus riesgos asociados. Aunque conlleva algunas dificultades, como un tamaño pequeño de la muestra y errores en su recogida, en manos experimentales es extremadamene fiable arpida y utial. La aspiración con aguja fina es otro método ampliamente utilizado que comporta la aspiración de células de una masa, seguido del examen citológico del frotis. Este procedimiento suele utilizarse en lesiones palpables que afectan a mama, tiroides, ganglios linfáticos y glándulas salivales. Las modernas técnicas de imagen permiten extender el método a estructuras más profundas, como hígado, páncreas y ganglios linfáticos pélvicos. Evita la cirugía y sus riesgos asociados. Aunque comporta algunos problemas, como el pequeño tamaño de la muestra y los errores de muestreo, en manos expertas puede ser muy fiable, rápida y útil.
- La tripe toma cervicovaginal proporciona otro metodo mas para la deteccion del cancer. Este abordaje se utiliza de forma generalizada para la deteccion selectiva del carcinoma de cuello uterino, a menudo en un estadio in situ, pero tambien se usa para descartar otros muchos tumores malignos , como carcinoma endometrial, carcinoma broncogeno, tumores vesicales, y prostaticos, y carcinosmas gastricos; para la identificacion de celulas tumorales en el liquido abdominal, pleural, articular y cefalorraquideo; y menos frecuente, en otras formas de neoplasia.
- La tripe toma cervicovaginal proporciona otro metodo mas para la deteccion del cancer. Este abordaje se utiliza de forma generalizada para la deteccion selectiva del carcinoma de cuello uterino, a menudo en un estadio in situ, pero tambien se usa para descartar otros muchos tumores malignos , como carcinoma endometrial, carcinoma broncogeno, tumores vesicales, y prostaticos, y carcinosmas gastricos; para la identificacion de celulas tumorales en el liquido abdominal, pleural, articular y cefalorraquideo; y menos frecuente, en otras formas de neoplasia. Como se señalo anteriormenter, las celulas canceroas tienen una cohesión reducida y muestran diversos cambios morfologicos que se abarcan bajo el termino de anaplasia. Por tanto, las cleulas liberadas pueden evaluarse en busca de las propiedades de anaplasia indicadas de su origen en un tumor. (poner las do fotografias). En contraste con la tarea del histologo, aquí la opinion debe darse basandose en las caracteristicas de las celulas individuales o, como mucho, de un grupo de celulas, sin evidencia que apoya la perdida de orientacion de una celula con respecto a otra y (o que es mas importante) la evidencia de invasion. Este metodo permite la diferenciacion entre celuals normales, displasicas y malignas y ademas, permite el reconocimiento de cambios celulares caracteristicos del carcinoma in situ. El gratificante control del cancer cervical es el mejor testiminio del valor del metodo citologico. Aunque la histologia y citologia exfoliativa siguen siendo los metodos mas frecuentementemente utilizados en el diagnostico del cancer, constantemente se estan añadiendo nuevas tecnicas a las herramientas del anatomopatologo quirurgico. Algunas , como la inmunohistoquimica , ya estan bien establecidas y se usan de forma genral ; otras incluidos los metodos moleculares, estan encontrando raidamente su lugar dentro de la categoria de rutinarias. Solo s epresnetan algunos puntos destacados de estas modalidades diagnosticas.
- La disponibilidad de anticuerpos especificos ha facilitado grandemente la identifcacion de productos celulares o marcadores de superficie. Algunos ejemplos de la utilidad de la inmunohistoquimica en el dx o tratamiento de las neoplasias malignas son las sigueintes: -Clasificaicon de lso tumores malignos indiferenciados: En muchos casos los tumores malignos de origen diverso se parecen entre si debido a una diferenciacion limitada. Estos tmores a menudo son dificiles de distinguir basandose en las secciones d etejidos teñidas de rutina con hamatoxilina y esosins (H-E). Ei, ciertos carcinos anaplasicos , linfomas, melanomas, y sarcomas pueden parecer bastante similares, pero deben identificarse con exactud, porque su tratamiento y pronostico son diferentes. Los anticuerpos especificos para los filamnetos intermedios han probado ser de particular valor en estos casos, porque las celulas de los tumores solidos con frecuencia contienen filamentos intermedios caracteristicos de su celula de origen. Ei la persencia de citoqueratinas, detectadas mediante inmunohistoquimica , apunta hacia un origen epitelial (carcinoma) PONER FIGURA Mientras que las desmina es especifica de neoplasias de origen muscular. Determinacion del lugar de origen de los tumores merastasicos: muchos pacientes con cancer se manifiestan con metastasis. En algunos, la localizacion primaria e sobvia o se detecta facilmente sobre la base de caracteristicas clinicas o radiologcas. En los casos en que el origen del tumor es oscuro, la deteccion inmunohistoquimica de antigenos especificaos de tejido o especificos de organo en un especimen de bipsia del deposito metastasico puede conducir a la identificacion de la fuente del tumor. Ei, el antigeno propstatico especifico (PSA) y la tiroglobulina son marcadores de los carcinomas de porstata y tiroides, respectivamene. Detección de moleculas que tienen importancia pronostica o terapeutica: la deteccion inmunohistoquimica de receptores de hormonas (estrogenos/ preosgesterona) en las cleulas del cancer de mama tiene valor pronostico y terapeutico , porqu estos canceres on suceptibles de tratamiento antiestrogenico. En general los canceres de mama con receptores positivos tienen mejor pronostico . Los canceres de mama con sobreexpresion de la proteina ERBB2 se confirma por hibridacion fluorescente in situ (FISH) para confirmar la amplificacion de la region genomica que contiene el gen ERBB2.
- en muchos casos los tumores malignos de origen diverso s eparecen entre si debido a una diferenciacion limitada. Estos tmores a menudo son dificiles de distinguir basandose en las secciones d etejidos teñidas de rutina con hamatoxilina y esosins (H-E). Ei, ciertos carcinos anaplasicos , linfomas, melanomas, y sarcomas pueden parecer bastante similares, pero deben identificarse con exactud, porque su tratamiento y pronostico son diferentes. Los anticuerpos especificos para los filamnetos intermedios han probado ser de particular valor en estos casos, porque las celulas de los tumores solidos con frecuencia contienen filamentos intermedios caracteristicos de su celula de origen. Ei la persencia de citoqueratinas, detectadas mediante inmunohistoquimica , apunta hacia un origen epitelial (carcinoma) PONER FIGURA Mientras que las desmina es especifica de neoplasias de origen muscular.
- Determinacion del lugar de origen de los tumores merastasicos: muchos pacientes con cancer se manifiestan con metastasis. En algunos, la localizacion primaria e sobvia o se detecta facilmente sobre la base de caracteristicas clinicas o radiologcas. En los casos en que el origen del tumor es oscuro, la deteccion inmunohistoquimica de antigenos especificaos de tejido o especificos de organo en un especimen de bipsia del deposito metastasico puede conducir a la identificacion de la fuente del tumor. Ei, el antigeno propstatico especifico (PSA) y la tiroglobulina son marcadores de los carcinomas de porstata y tiroides, respectivamene.
- Detección de moleculas que tienen importancia pronostica o terapeutica: la deteccion inmunohistoquimica de receptores de hormonas (estrogenos/ preosgesterona) en las cleulas del cancer de mama tiene valor pronostico y terapeutico , porqu estos canceres on suceptibles de tratamiento antiestrogenico. En general los canceres de mama con receptores positivos tienen mejor pronostico . Los canceres de mama con sobreexpresion de la proteina ERBB2 se confirma por hibridacion fluorescente in situ (FISH) para confirmar la amplificacion de la region genomica que contiene el gen ERBB2.
- La citometria de flujo puede determinar rapida y cuantitativamente varias caracteristicas de las celulas individuales, como antigenos de membrana y el contenido de ADN de las celulas tumorales. La citometria de flujo tambien ha probado ser util en la identificacion y clasificaciond e tumores de origen en los linfocitos T y B, y en las celulas mononucleares-fagociticas. En e cap 1 se enumeran los anticuerpos monoclonales dirigidos contra varias celulas linfohematopoyeticas. La citometría de flujo se utiliza habitualmente para clasificar leucemias y linfomas. En este método, se utilizan anticuerpos fluorescentes contra moléculas y antígenos de diferenciación de la superficie celular para obtener el fenotipo de las células malignas. se utilizan anticuerpos fluorescentes contra moléculas y antígenos de diferenciación de la superficie celular para obtener el fenotipo de las células malignas. Celulas mononucleares fagociticas
- Cada vez se utiliza un mayor número de técnicas moleculares para el diagnóstico de los tumores y para predecir su conducta.------ aunque los métodos moleculares no son la modalidad principal de diagnóstico del cáncer, tienen un valor considerable en casos seleccionados
- aunque los métodos moleculares no son la modalidad principal de diagnóstico del cáncer, tienen un valor considerable en casos seleccionados. Las técnicas moleculares son útiles para diferenciar las proliferaciones benignas (policlonales) de células T o B de las proliferaciones malignas (monoclonales). Puesto que cada célula T y B tiene redistribuciones únicas de sus genes de receptores de antígeno (v. capítulo 6 ), la detección mediante PCR de los genes de receptores de células T o de inmunoglobulinas permite la distinción entre proliferaciones monoclonales (neoplásicas) y policlonales (reactivas).
- Muchas neoplasias hematopoyéticas (leucemias y linfomas) se asocian con translocaciones específicas que activan oncogenes. La detección de estas translocaciones, generalmente por análisis citogenético rutinario o mediante la técnica de FISH con frecuencia es extremadamente útil en el diagnóstico. En algunos casos, las técnicas moleculares como la PCR pueden detectar enfermedad residual en casos que aparecen como negativos mediante los análisis convencionales. El diagnóstico de sarcomas con translocaciones características también está auxiliado por las técnicas moleculares, porque, a menudo, es difícil obtener preparaciones cromosómicas de tumores sólidos. Por ejemplo, muchos sarcomas de la infancia, llamados tumores de células azules redondas , pueden ser difíciles de distinguir entre sí basándose en la morfología. Sin embargo, la presencia de la translocación característica [t(11;22)(q24;q12)], establecida mediante PCR en uno de estos tumores, confi rma el diagnóstico de sarcoma de Ewing
- Una técnica citogenética molecular llamada cariotipado espectral tiene una gran sensibilidad y permite examinar todos los cromosomas en un único experimento. Esta técnica, que se basa en una tinción cromosómica en 24 colores con una mezcla de fl uorocromos, puede detectar todos los tipos de redistribuciones cromosómicas en las células tumorales, incluso pequeñas translocaciones e inserciones enigmáticas (v. capítulo 5 ; v. fi g. 5-35 ). También puede detectar el origen de cromosomas no identifi cados, llamados cromosomas marcadores, que se observan en muchos tumores malignos hematopoyéticos. Otra técnica disponible es la hibridación genómica comparativa, ahora convertida más convenientemente al formato de micromatriz, que permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas en las células tumorales. El uso de micromatrices de ADN (comentado posteriormente), bien matrices de revestimiento que cubren todo el genoma humano, o bien matrices de polimorfi smo de un solo nucleótido ( chips de S NP), también permite el análisis de amplifi caciones y deleciones genómicas con una alta resolución
- Hasta hace poco tiempo los estudios de la expresión génica EN TUMORES implicaban el análisis de genes individuales. Estos estudios se han revolucionado con la introducción de métodos que pueden determinar la expresión de esencialmente todos los genes del genoma simultáneamente.
- El método más frecuente para el análisis a gran escala de la expresión génica se basa en la tecnología de micromatriz de ADN. http://www.youtube.com/watch?v=1_wDrqgS8w8
- “MARCADORES TUMORALES”: ¿Qué son?... Los marcadores tumorales son sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo de una persona con cáncer. Un marcador tumoral clásico es una proteína que puede estar presente en la sangre en una cantidad mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cáncer, pero no todos los marcadores tumorales se manifiestan así. Algunos se encuentren en la orina u otros fluidos corporales, mientras que otros pueden estar presentes en los tumores y otros tejidos. Puede que sean producidos por las mismas células cancerosas, o por el cuerpo en respuesta al cáncer u otras condiciones. La mayoría de los marcadores tumorales son proteínas, pero algunos más recientes consisten de genes u otras sustancias. http://www.cancer.org/espanol/servicios/comocomprendersudiagnostico/fragmentado/marcadores-tumorales-what-are-t-m
- Los análisis bioquímicos de enzimas y hormonas asociadas a tumores y otros marcadores tumorales en sangre no pueden utilizarse para el diagnóstico definitivo del cáncer. PERO si contribuyen a la detección y en algunos casos son útiles para determinar la eficacia del tratamiento o la aparición de una recidiva.
- Se ha descrito una multitud de marcadores tumorales y cada año se identifican otros nuevos. Solo unos pocos han superado la prueba del tiempo y han demostrado tener UTILIDAD CLÍNICA. (En el libro hay una TABLA 7-12 de la 8va edición se muestran varios marcadores tumorales, los cuales se consideran en las formas específicas de neoplasias en otros capítulos). Pero aquí pongo unos pocos ejemplos de los marcadores usados extensamente: * PSA: Es usado para detectar selectivamente el adenocarcinoma prostàtico. Es uno de los marcadores màs utilizado y màs exitoso en la practica clìnica. * CEA: Elaborado por carcinomas de colon, páncreas, estómago y mamas. * ATF: Se produce por carcinomas hepatocelulares, restos de saco vitelino en las gónadas y ocasionalmente teratocarcinomas y carcinomas de células embrionarias. “CARECEN TANTO DE ESPECIFICIDAD COMO DE LA SENSIBILIDAD PARA LA DETENCIÓN PRECOZ DE LOS CÁNCERES”