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Servicio de Ginecología Oncológica
Hospital Nacional
Edgardo Rebagliati Martins
VIRUS DEL
PAPILOMA
HUMANO:
Estado Actual
DEPARTAMENTO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA
LUNES CIENTIFICO, 09 de Setiembre del 2013
1
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
• El VPH es un virus DNA de doble cadena con cerca de
8000 pares de bases que pertenece a la familia de los
papovavirus.
• El genoma viral circular se divide en 3 regiones:
– Region reguladora upstream.
– Region temprana: E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7
– Region tardia: L1,L2.
• E6 y E7 son los responsables de las propiedades
oncogenicas del PVH.
VIRUS PAPILOMA HUMANO
(VPH)
• Grupo más de 100 tipos de virus.
• Pueden provocar verrugas
o papilomas.
• Más de 30 tipos de ellos se contagian
sexualmente.
• Es una de las infecciones más
comunes.
• Generalmente asintomáticas.
• Períodos de incubación prolongados.
VPH
• >100 tipos identificados2
• ~30–40 anogenitales2,3
– ~15–20 oncogénicos*,2,3
• Los tipos HPV 16 y HPV 18
dan cuenta de la mayoría
de los casos de cáncer de
cuello de uterino a nivel
mundial.4
– Tipos no oncogénicos**
• El HPV 6 y 11 son los que
más frecuentemente se
asocian con las verrugas
anogenitales externas.3
Virus de ADN de doble
ramal no encapsulado
*Alto riesgo; ** Bajo riesgo
1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229.
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934.
3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.
4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
Hagensee ME, Olson NH, Bakers TS, Galloway DA. J Virol.
1994;68:4503–4505, con permiso de la American Society for
Microbiology and Dr. Michael Hagensee.
Familia VPH
PVH y CANCER
• El PVH es conocido como la causa principal
del cáncer de cuello uterino.
• Relacionados con cáncer de ano, vulva,
vagina, pene y orofaringe.
• PVH de bajo riesgo: 6 y 11.
• PVH de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 y 69.
• Muchas de las lesiones se autolimitan sin
dejar secuelas.
 Se ha demostrado que la infección por el
virus del papiloma humano (PVH) es la causa
necesaria, pero no la única suficiente, del
cáncer cervicouterino.
 La gran mayoría de las mujeres infectadas
por algún tipo de VPH oncógeno nunca
presenta cáncer cervicouterino.
 Esto sugiere que otros factores adicionales
que actúan conjuntamente con el PVH influyen
en el riesgo de aparición de la enfermedad.
Walboomers JM, et al. Human papillomavirus is a necessary
cause of invasive cervical cancer worldwide. Journal of
Pathology 189:12–19 (1999).
INFECCION POR VPH
Infección por PVH
• En un gran estudio internacional para la deteccion de DNA de PVH en
muestras de cancer cervical mediante PCR. Se demostro que el DNA de
PVH estuvo presente en el 99,7% de casos.
• El Estudio Internacional sobre Cáncer de Cuello del Útero detectó ADN
de VPH en 92.7% de 1.000 biopsias procedentes de 22 países.
Los virus más frecuentemente encontrados fueron:
PVH tipo 16 (49.2%) PVH tipo 18 (11.7%)
PVH tipo 45 (8%) PVH tipo 31 (5%).
Bosch FX,ManosMM, Muñoz N, Sherman N, Jansen AM et al: Prevalence of human
papillomavirus in cervical Cancer a worlwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 796-802
Muñoz, N., Bosch, X.îRelación causal entre virus del papiloma humano y CA cervicouterino
y consecuencias para la prevención. Bol Of Sanit Panam121(6),1996
Prevalencia de Cáncer de Cuello Uterino y PVH
National Cancer Institute
1.4 millones
verrugas genitales
5 millones
detectados por colposcopía
14 millones
PVH (+), colposcopía (-)
81 millones
PVH ( - ), anticuerpos (+)
34 millones
Nunca infectadas
1%
4%
10%
60%
25%
PREVALENCIA ESTIMADA DE PVH
PVH: Historia Natural
Infección PVH
LIE bajo grado
LIE alto grado
Regresión
Carcinoma invasor
20%
80%
20%
80%
20%
100
20
4
0.8
J Midw Womens Health, 2004
Resolución Espontánea del PVH
Estudio (País) Nº
Seguimiento
Promedio
(años)
Duración Promedio de la
Infección (meses)
Tipo 16 Tipo 18 Tipo 6
Ho, 1998 (EE.UU.)2 608 2.2 11 12 6
Muñoz, 2004
(Colombia)3 1610 4.1 14 12 —
Richardson, 2003
(Canadá)4 621 1.8 19 9 6
Woodman, 2001 (UK)5 1075 2.4 10 8 9**
1. Londesborough P, Ho L, Terry G, Cuzick J, Wheeler C, Singer A. Int J Cancer (Pred Oncol). 1996;69:364–368.
2. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med. 1998;338:423–428.
3. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.
4. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490.
5. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Lancet. 2001;357:1831–1836.
POBLACION
EXPUESTA
FACTORES
DE RIESGO
ETAPA PRE
CLINICA
ETAPA PRE
PATOGENA
ETAPA
CLINICA
TRATAMIENTO
RESULTADOS
EDUCACION
VACUNA PVH
PAPANICOLAOU
IVAA, IVIL
COLPOSCOPIA
BIOPSIA DIRIGIDA
EDUCACION
PAPANICOLAOU
IVAA, IVIL
COLPOSCOPIA
BIOPSIA DIRIGIDA
BIOPSIA DEL TUMOR
RESECCIÓN ASA DE LEEP
CONO - HAV
HISTERECTOMIA RADICAL
RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
CURACION
RECURRENCIA
MUERTE
MUJERES CON
ACTIVIDAD SEXUAL
•Inicio de relaciones sexuales
•Número de parejas sexuales
•Procedencia
•Promiscuidad de pareja
•Nivel socio económico bajo
•Multiparidad
•Tabaquismo
•Anticonceptivos orales
•Enf. transmisión sexual
•Infección por PVH
DISPLASIA CERVICAL
LEVE-MODERADO-SEVERA
CARCINOMA IN SITU
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
LIE BG - LIE AG
CIS
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
CIS
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
ACCIONESFENOMENOS
CANCER DE CERVIX
HISTORIA NATURAL
CANCER DE CUELLO UTERINO
PATOGENESIS
• PVH es epiteliotrófico.
• Zona de Transformación
• Unión escamo-columnar (UEC): original y nueva
• El 95% de los cánceres se originan en la zona de
transformación.
• Se desconoce el mecanismo exacto de la
carcinogénesis.
• Probablemente existe un co-carcinógeno no
identificado.
Unión escamo - columnar
PVH y Epitelio Cervical
Normal Infección HPV / NIC 1 NIC 2 - 3 / Cáncer
Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.
COLPOSCOPIA
COLPOSCOPIA
Zona de Transformación
COLPOSCOPIA
Zona de Transformación
CANCER DE CUELLO UTERINO
FACTORES DE RIESGO
• Coitarquia.
• Andria o Poliandria.
• Promiscuidad de la pareja.
• Procedencia.
• Nivel socioeconómico bajo.
• Multiparidad.
• Otras ITS o infecciones crónicas.
• Consumo de tabaco.
• Uso de anticonceptivos orales.
• Inmunodeficiencia.
• Incubación: Variable
• Dos a tres meses – años
• Mayoría desaparecen sin dejar evidencias.
• Un porcentaje pequeño de las infecciones
persisten al cabo del tiempo (5-10%)
provocando lesiones que podrían evolucionar a
lesiones precancerosas (NIC 3) o cáncer al cabo
de los años ( 10 a 12 años).
VIROLOGIA
¿Qué tan común es el VPH?
• La mayoría de los hombres y las mujeres
que han tenido relaciones sexuales han
estado expuestos al VPH
• La mayoría de las mujeres sexualmente
activas, al menos el 80%, han estado
expuestas al VPH antes de cumplir los 50
años de edad
PVH: Infección Común
Infectados con PVH
La infección por PVH es
transmitida sexualmente
El 99.7 % de los
cánceres de cuello uterino
son producto del PVH
Cáncer de Cuello Uterino
Impacto a nivel mundial
➫ En el mundo ocurren 490,000 casos nuevos de cáncer de
cuello uterino por año
➫ 270,000 mujeres mueren por causa de esta enfermedad.
➫ Ocurren principalmente en países en desarrollo donde
representa una carga importante de enfermedad
➫ Sin embargo, el cáncer de cuello uterino es prevenible
mediante el tamizaje de las mujeres asintomáticas para
detectar y tratar las lesiones precursoras antes de su
progresión a cáncer
➫ En otras palabras, esas muertes en buena medida son
evitables
Cáncer de Cuello Uterino en el Mundo
Incidencia
Globocan, 2008
CANCER DE CUELLO UTERINO
Tasa de Mortalidad en América
Perú 16.25
CANCER DE CUELLO UTERINO
Perú, 2008
Globocan, 2008
CANCER DE CUELLO UTERINO
Proyecciones para el 2025 (Perú, 2008)
CANCER DE CUELLO UTERINO EN PERU
Nuestra Realidad
• Aproximadamente 4446 casos nuevos
– 5400 casos en el 2007
– 34.5 por 100,000
– Más de 12 casos diarios
• Aproximadamente 2098 muertes
– 2663 muertes en el 2007
– 16.3 por 100,000
– Casi 6 muertes diarias
INFECCION POR VPH
¿Cómo podemos
PREVENIR la
infección por el
Virus del
Papiloma
Humano (VPH)?
2
PREVENCION PRIMARIA
Uso de Preservativos
¿Serán
suficientes?
VACUNA - VPH
Relación de los tipos de VPH con el cáncer
de cuello uterino en el mundo
Adapted from Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285.
16
18
45
31
Otros
53,5
17,2
6,7
2,9
19,7
0 20 30 40 50 60
Relación de los tipos de VPH
con el cáncer de cuello uterino, %
10
GenotipodeVPH
Distribución de los tipos de VPH en
casos de cáncer del cuello uterino en
América Central y América del Sur
3%
5%
7%
9%
3%
3%
2%
56%
12%
VP H 16
VP H 18
VP H 31
VP H 45
VP H 33
VP H 35
VP H 52
VP H 58
Otro s
Investigación sobre prevalencia de tipos de VPH en Argentina, Bolivia, Brasil,
Chile, Cuba, Panamá, Paraguay y Perú entre 838 mujeres. Se calcula que hay
77.288 casos regionales en América Central y América del Sur
16
18
Prevalencia de Serotipos de HPV en
Mujeres con Cáncer de Cérvix Invasivo
82.6%
Tipos de PVH causantes de
Cáncer del Cuello Uterino en Perú
ADN de PVH Santos Guerrero
PVH 16 55% 57%
PVH 18 6% 29%
PVH 31 9% 0%
PVH 33 0% 14%
Otros PVH 31% 0%
Total positivos 100% 100%
Guerrero, I; et.al." Genes reguladores de apoptosis y proliferación celular en mujeres VIH positivo y CACU. INEN, 2003
Santos, C; et.al. VPH types and cofactores causing cervical cancer in Perú, INEN, 2001
86%61%
PVH-16/18/45 representan más del 90% de los
adenocarcinomas del cuello de útero
Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007
Carcinoma de células
escamosas
Adenocarcinoma (10 – 20 %
de los cánceres cérvico-
uterinos)
Tipo HPV % Tipo HPV %
16 62 16 49
18 8 18 31
45 5 45 12
Total 93
HPV-18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma cervical que en el carcinoma de células escamosas1,2
HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3
1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G,
Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; 3.Bulk S, et al. Br J Cancer
2006;94(1):171-5.
1. Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.
• Es difícil detectar el
adenocarcinoma con los
métodos de tamizaje de
rutina1
– El cepillo endocervical no
puede acceder al canal
endocervical tan
fácilmente como a la
superficie externa del
cuello del cuello uterino1
El adenocarcinoma es difícil de detectar
Adenocarcinoma: puede que no sea accesible
con el cepillo endocervical
Carcinoma escamocelular:
Generalmente accesible con el
cepillo endocervical
Cepillo endocervical
Cuello
uterino
Patogénesis de la
infección por VPH
PVH : Bajo Riesgo y Oncogénico
Inmunidad contra VPH :
Transudación de anticuerpos a la mucosa
VACUNA VPH
Dunne EF, Unger ER, Sternberg M; et al. Prevalence of HPV
Infection Among Females in the United States. JAMA
2007;297(8):813-819.
14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59
Vacunación masiva universal de niñas :
Protección durante toda la vida sexual .
Necesidad de protección a largo plazo
PrevalenciadeHPVoncogénico(%)
0
5
10
15
20
25
30
Edad (años)
NHANES, 2003-2004
(N=1.921)
El riesgo empieza temprano y permanece por toda la
vida de la mujer: Infección /reinfección
VACUNA VPH
VACUNAS DISPONIBLES CONTRA EL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
VACUNA VPH
VACUNA VPH
L1 HPV-16 y L1 HPV-18
Las proteinas L1 de la capside viral se auto-ensamblan en VLPs que imitan
los Virus del PVH pero no son infecciosas y no contienen el DNA viral .
VLP : Particulas pseudovirales.
VACUNA VPH
HPV VLP
VLP vs. HPV
VACUNA VPH
Comparación entre
PVH y VPL
PVH VLP
 Tiene un diámetro de 55nm  Tiene un diámetro de 40-50nm
 Evoca una respuesta inmune  Evoca una respuesta inmune
 Contiene proteínas de cápside L1  Contiene proteínas de cápside L1
 Estructura tridimensional  Estructura tridimensional
 Contiene ADN: Infecta  No es infeccioso
 Contiene oncogenes No
 Puede replicarse a sí mismo(a) No
 Contiene proteínas de cápside L2 No
VACUNA VPH
CERVARIX
GlaxoSmithKline
 Vacuna recombinante
contra VPH tipos 16 y 18
 Partículas de la cápsula L1
producida en células de
insecto
 VPH-16 20ug
 VPH-18 20ug
 Adjuvante 500 ug hidróxido
de aluminio + AS04
 3 dosis: 0, 1, 6 meses
intramuscular
VACUNA VPH
GARDASILTM
Merck Sharp & Dohme
Vacuna recombinante contra
VPH tipos 6, 11,16,18
 Partículas del cápsula L1
producida en levaduras (VLP)
 PVH-6 20µg,
 PVH-11 40 µg,
 PVH-16 40 µg,
 PVH-18 20 µg
 Adjuvante 225 ug sulfato
hidroxifosfato de aluminio (alum)
 3 dosis: 0, 2, 6 meses
intramuscular
VACUNA VPH
VACUNA VPH
VACUNA VPH
CONCLUSIONES
■ Vacunas disponibles: Altamente
efectiva y segura , capaz de inducir
respuesta de Ac neutralizante capaces
de neutralizar el virus e impedir que
entre en la célula: PROFILACTICA .
■ Después de 3 dosis : Respuesta de
Acs neutralizantes muy fuerte (>98%)
con niveles mucho mas altos que los
proporcionados por infección natural
(actualmente a 9 años post vacuna ).
VACUNA VPH
La mejor estrategia de prevención
del cáncer de cuello uterino
La vacunación, combinada con la detección oportuna, reducirá de forma
significativa la incidencia del cáncer de cuello uterino y las necesidades de seguimiento
o tratamiento de citologías anormales.
Detección por Papanicolaou
+
Vacunación
VACUNA VPH
Vacuna contra VPH , incorporada en el calendario vacunal 2011 del MINSA
VACUNA VPH
Presentación y Administración
• Aplicación : Intramuscular (zona deltoidea)
• Esquema de administración : 0, 1(2) y 6 meses
– Segunda dosis : rango 1 – 2.5 meses
VACUNA VPH
• Las vacunas Gardasil y Cervarix, son altamente efectivas para
prevenir infecciones persistentes producidas por los tipos de
VPH 16 - 18 y las lesiones NIC 2 - 3.
• Proporcionan protección contra las infecciones persistentes
hasta por 8 años en mujeres que no estaban infectadas por VPH
al tiempo de la vacunación.
• Tienen perfiles de seguridad aceptables, no se han
registrado efectos secundarios graves causados por las vacunas.
Los efectos secundarios presentados son leves, locales y
autolimitados.
Grado de recomendación Fuerte
Calidad de evidencia alta
VACUNA VPH
• Se recomienda administrar Gardasil® o Cervarix® a
mujeres desde los 9 años hasta los 13 años.
Grado de recomendación Fuerte
Calidad de evidencia alta
• La administración puede ampliarse hasta los 15 años.
Punto de buena práctica clínica
• La vacuna cuadrivalente es segura e inmunogénica en
personas infectadas con VIH, sin embargo se requieren
estudios de eficacia.
Grado de recomendación Débil
Calidad de evidencia baja
VACUNA VPH
Historia Natural de la Infección por VPH
y el desarrollo de Cáncer Cervical
¿Cómo podemos
DETECTAR la
infección o las
lesiones producidas
por el Virus del
Papiloma Humano
(VPH)?
3
1. Tamizaje de las mujeres en riesgo de enfermedad
Todas las mujeres se someten a la citología y
aquellos con citología cervical anormal se
consideran en riesgo
2. Seguimiento a las mujeres en riesgo con un test
diagnóstico
Colposcopía es un examen visual ampliando el
cervix, utilizado para identificar lesiones a través de
biopsias y su clasificación
3. Tratamiento de la Mujer diagnosticada con la
enfermedad
Modalidades del tratamiento ambulatorio
El uso repetitivo de estos 3 pasos ha reducido el número de muertes con cáncer
cervical invasivo, en paises donde los programas de tamizaje han sido implementados
La prevención del cáncer de cuello uterino se basa en la aplicación
repetida de una intervención de 3 etapas, durante ~ 40 años
Global Progress in Visual Inspection
(VIA) for Cervical Cancer Screening
Status: July 2013
IVAA: Inspección Visual con Acido Acético
IVIL: Inspección Visual
con Ioduro de Lugol
Toma de Muestra para Citología Cervical
Detección por Citología Cervical (PAP)
AGENCY FOR HEALTH CARE POLICY AND RESEARCH
84 ESTUDIOS CLÍNICOS
Sensibilidad y especificidad
APGAR. Colposcopia. Principios y practica. Mc Graw Hill. 2002
51%
98%
Papanicolaou (PAP)
Desempeño de la Citología Convencional
en Estudios Latinoamericanos
Citología Cervical PAP
4 posibles resultados
Toma de muestra
PAP Convencional Citología en Base Líquida
Citología de Base Líquida (CBL)
Concluyeron que la citología en medio líquido
es más sensible pero puede ser menos
específica.
Costo aún prohibitivo
para países en
desarrollo
DOS META-ANALISIS
Citología de Base Líquida (CBL)
Citología de Base Líquida (CBL)
Test Sensibilidad Especificidad VPP VPN
DNA VPH 96.6% 75.6% 19.94% 96.8%
PCR 100% 56% 36% 73%
Citología
Convencional
51% 98% 36% 73%
Thin Prep 73.58% 73.2% 63% 83%
Colposcopia 95% 63.75% 39.5% 98%
Agency for Hearth Care Policy and Research Evidence Report /
Technology Assessment Number 5. Evaluation of Cervical Cytology
Maryland. No. 99 – E010 Feb. 1999
Pruebas diagnósticas
Ventajas PAP vs. Prueba PVH
MEDIDAS A TOMAR
Enf Cardiovascular con ↑LDL/ ↓HDL Colesterol 2 x
Infarto de Miocardio en varones fumadores 2 x
Cáncer de pulmón en fumadores pasivos 2.5x
Cáncer de pulmón en fumadores 15 x
¿Cuánto aumenta el riesgo a pre
cáncer la infección con VPH?
Comparación de los riesgos del VPH en relación
con otros bien conocidos entornos clínicos
≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH AR+ 30 x
≥CIN3 en mujeres NILM con VPH 16/18+ 35 x
≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH 16/18+ 56 x
R
I
E
S
G
O
R
E
L
A
T
I
V
O
La REVOLUCION en la detección del
Cáncer de Cuello Uterino
Inglaterra
Francia
… y el FUTURO de la Detección
“Imagen negativa en espejo”
El FUTURO de la DETECCION
En 20 años, pasaremos por 4 etapas:
1. Detección tradicional: PAP, con disminución de 2/3
en la incidencia y mortalidad en los últimos 50 años
2. Búsqueda del PVH para manejo de anormalidades
citológicas y posiblemente para screening primario.
3. Búsqueda de marcadores en el huésped que
indiquen infección por PVH.
4. Detección en la era de la vacuna específica.
EDAD RECOMENDACION
MENOR DE 25
AÑOS
No tamizaje sin importar la edad de inicio de RS.
25 A 29 AÑOS Citología cada 3 años
30 A 50 años ADNVPH y citología cada 5 años (ideal)
Citología e IVAA cada 3 años (ideal)
Citología cada 3 años (aceptable)
IVAA cada 3 años (aceptable*)
50 A 65 AÑOS ADN VPH y citología cada 5 años (ideal)
Citología cada 3 años (aceptable)
MAYOR 65 AÑOS No tamizaje en pacientes con pruebas previas negativas,
excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o más.
DESPUES DE
HISTERECTOMIA
No tamizaje, excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o
más.
VACUNADA
CONTRA VPH
Recomendaciones según grupo etario.
*indicada en zonas de difícil acceso
TAMIZAJE DE CANCER DE CUELLO UTERINO
PERU, 2013
¿Cómo podemos
vencer al Virus del
Papiloma Humano
(VPH)?
4
PVH Cáncer de Cuello Uterino
Prevención
Historia Natural del Cáncer de Cuello Uterino
Historia Natural del Cáncer de Cuello Uterino
CANCER DE CUELLO UTERINO
Un reflejo de INEQUIDAD
NUESTRA REALIDAD
• Casi 10 millones de mujeres en riesgo
• Zonas de bajo nivel socioeconómico
• 80% estuvieron, están o estarán infectadas por el VPH
• 10 – 20% de prevalencia del VPH
• Muy baja cobertura y sensibilidad de la citología cervical (PAP)
• Hoy se diagnosticarán 12 casos y morirán 6 mujeres
• Es un verdadero PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
VPH: Estado actual en el Perú
VPH: Estado actual en el Perú
PREVENCION
• Vacunación a niñas del 5to. y 6to.
Grados de Primaria
TAMIZAJE
• Identificación del DNA PVH …
Citología de Base Líquida
• Citología cervical convencional +
Inspección Visual con Ácido Acético
(IVAA)
Hoy, LUNES CIENTIFICO
09 DE SETIEMBRE DEL 2013;
morirán 6 mujeres en el Perú
MUCHAS
GRACIAS
¡ Hasta la próxima !
Dr. MARIO J. GAMARRA PAREDES
Servicio de Ginecología Oncológica – HNERM
mgamarrap@yahoo.com.pe
Movistar: 99635-9650
RPM: *0056166
Nextel: (98)142*9930
Consultorio: (511) 221-0468

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  • 1. Servicio de Ginecología Oncológica Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: Estado Actual DEPARTAMENTO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA LUNES CIENTIFICO, 09 de Setiembre del 2013
  • 2. 1
  • 3. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO • El VPH es un virus DNA de doble cadena con cerca de 8000 pares de bases que pertenece a la familia de los papovavirus. • El genoma viral circular se divide en 3 regiones: – Region reguladora upstream. – Region temprana: E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7 – Region tardia: L1,L2. • E6 y E7 son los responsables de las propiedades oncogenicas del PVH.
  • 4. VIRUS PAPILOMA HUMANO (VPH) • Grupo más de 100 tipos de virus. • Pueden provocar verrugas o papilomas. • Más de 30 tipos de ellos se contagian sexualmente. • Es una de las infecciones más comunes. • Generalmente asintomáticas. • Períodos de incubación prolongados.
  • 5. VPH • >100 tipos identificados2 • ~30–40 anogenitales2,3 – ~15–20 oncogénicos*,2,3 • Los tipos HPV 16 y HPV 18 dan cuenta de la mayoría de los casos de cáncer de cuello de uterino a nivel mundial.4 – Tipos no oncogénicos** • El HPV 6 y 11 son los que más frecuentemente se asocian con las verrugas anogenitales externas.3 Virus de ADN de doble ramal no encapsulado *Alto riesgo; ** Bajo riesgo 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285. Hagensee ME, Olson NH, Bakers TS, Galloway DA. J Virol. 1994;68:4503–4505, con permiso de la American Society for Microbiology and Dr. Michael Hagensee.
  • 7. PVH y CANCER • El PVH es conocido como la causa principal del cáncer de cuello uterino. • Relacionados con cáncer de ano, vulva, vagina, pene y orofaringe. • PVH de bajo riesgo: 6 y 11. • PVH de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 y 69. • Muchas de las lesiones se autolimitan sin dejar secuelas.
  • 8.  Se ha demostrado que la infección por el virus del papiloma humano (PVH) es la causa necesaria, pero no la única suficiente, del cáncer cervicouterino.  La gran mayoría de las mujeres infectadas por algún tipo de VPH oncógeno nunca presenta cáncer cervicouterino.  Esto sugiere que otros factores adicionales que actúan conjuntamente con el PVH influyen en el riesgo de aparición de la enfermedad. Walboomers JM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. Journal of Pathology 189:12–19 (1999). INFECCION POR VPH
  • 9. Infección por PVH • En un gran estudio internacional para la deteccion de DNA de PVH en muestras de cancer cervical mediante PCR. Se demostro que el DNA de PVH estuvo presente en el 99,7% de casos. • El Estudio Internacional sobre Cáncer de Cuello del Útero detectó ADN de VPH en 92.7% de 1.000 biopsias procedentes de 22 países. Los virus más frecuentemente encontrados fueron: PVH tipo 16 (49.2%) PVH tipo 18 (11.7%) PVH tipo 45 (8%) PVH tipo 31 (5%). Bosch FX,ManosMM, Muñoz N, Sherman N, Jansen AM et al: Prevalence of human papillomavirus in cervical Cancer a worlwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 796-802 Muñoz, N., Bosch, X.îRelación causal entre virus del papiloma humano y CA cervicouterino y consecuencias para la prevención. Bol Of Sanit Panam121(6),1996
  • 10. Prevalencia de Cáncer de Cuello Uterino y PVH National Cancer Institute
  • 11. 1.4 millones verrugas genitales 5 millones detectados por colposcopía 14 millones PVH (+), colposcopía (-) 81 millones PVH ( - ), anticuerpos (+) 34 millones Nunca infectadas 1% 4% 10% 60% 25% PREVALENCIA ESTIMADA DE PVH
  • 12. PVH: Historia Natural Infección PVH LIE bajo grado LIE alto grado Regresión Carcinoma invasor 20% 80% 20% 80% 20% 100 20 4 0.8 J Midw Womens Health, 2004
  • 13. Resolución Espontánea del PVH Estudio (País) Nº Seguimiento Promedio (años) Duración Promedio de la Infección (meses) Tipo 16 Tipo 18 Tipo 6 Ho, 1998 (EE.UU.)2 608 2.2 11 12 6 Muñoz, 2004 (Colombia)3 1610 4.1 14 12 — Richardson, 2003 (Canadá)4 621 1.8 19 9 6 Woodman, 2001 (UK)5 1075 2.4 10 8 9** 1. Londesborough P, Ho L, Terry G, Cuzick J, Wheeler C, Singer A. Int J Cancer (Pred Oncol). 1996;69:364–368. 2. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med. 1998;338:423–428. 3. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087. 4. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490. 5. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Lancet. 2001;357:1831–1836.
  • 14. POBLACION EXPUESTA FACTORES DE RIESGO ETAPA PRE CLINICA ETAPA PRE PATOGENA ETAPA CLINICA TRATAMIENTO RESULTADOS EDUCACION VACUNA PVH PAPANICOLAOU IVAA, IVIL COLPOSCOPIA BIOPSIA DIRIGIDA EDUCACION PAPANICOLAOU IVAA, IVIL COLPOSCOPIA BIOPSIA DIRIGIDA BIOPSIA DEL TUMOR RESECCIÓN ASA DE LEEP CONO - HAV HISTERECTOMIA RADICAL RADIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA CURACION RECURRENCIA MUERTE MUJERES CON ACTIVIDAD SEXUAL •Inicio de relaciones sexuales •Número de parejas sexuales •Procedencia •Promiscuidad de pareja •Nivel socio económico bajo •Multiparidad •Tabaquismo •Anticonceptivos orales •Enf. transmisión sexual •Infección por PVH DISPLASIA CERVICAL LEVE-MODERADO-SEVERA CARCINOMA IN SITU CA MICROINVASOR CA INVASOR LIE BG - LIE AG CIS CA MICROINVASOR CA INVASOR CIS CA MICROINVASOR CA INVASOR ACCIONESFENOMENOS CANCER DE CERVIX HISTORIA NATURAL
  • 15. CANCER DE CUELLO UTERINO PATOGENESIS • PVH es epiteliotrófico. • Zona de Transformación • Unión escamo-columnar (UEC): original y nueva • El 95% de los cánceres se originan en la zona de transformación. • Se desconoce el mecanismo exacto de la carcinogénesis. • Probablemente existe un co-carcinógeno no identificado.
  • 16. Unión escamo - columnar
  • 17. PVH y Epitelio Cervical Normal Infección HPV / NIC 1 NIC 2 - 3 / Cáncer Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.
  • 21. CANCER DE CUELLO UTERINO FACTORES DE RIESGO • Coitarquia. • Andria o Poliandria. • Promiscuidad de la pareja. • Procedencia. • Nivel socioeconómico bajo. • Multiparidad. • Otras ITS o infecciones crónicas. • Consumo de tabaco. • Uso de anticonceptivos orales. • Inmunodeficiencia.
  • 22. • Incubación: Variable • Dos a tres meses – años • Mayoría desaparecen sin dejar evidencias. • Un porcentaje pequeño de las infecciones persisten al cabo del tiempo (5-10%) provocando lesiones que podrían evolucionar a lesiones precancerosas (NIC 3) o cáncer al cabo de los años ( 10 a 12 años). VIROLOGIA
  • 23. ¿Qué tan común es el VPH? • La mayoría de los hombres y las mujeres que han tenido relaciones sexuales han estado expuestos al VPH • La mayoría de las mujeres sexualmente activas, al menos el 80%, han estado expuestas al VPH antes de cumplir los 50 años de edad
  • 25. La infección por PVH es transmitida sexualmente
  • 26.
  • 27. El 99.7 % de los cánceres de cuello uterino son producto del PVH
  • 28. Cáncer de Cuello Uterino Impacto a nivel mundial ➫ En el mundo ocurren 490,000 casos nuevos de cáncer de cuello uterino por año ➫ 270,000 mujeres mueren por causa de esta enfermedad. ➫ Ocurren principalmente en países en desarrollo donde representa una carga importante de enfermedad ➫ Sin embargo, el cáncer de cuello uterino es prevenible mediante el tamizaje de las mujeres asintomáticas para detectar y tratar las lesiones precursoras antes de su progresión a cáncer ➫ En otras palabras, esas muertes en buena medida son evitables
  • 29. Cáncer de Cuello Uterino en el Mundo Incidencia Globocan, 2008
  • 30. CANCER DE CUELLO UTERINO Tasa de Mortalidad en América Perú 16.25
  • 31. CANCER DE CUELLO UTERINO Perú, 2008 Globocan, 2008
  • 32. CANCER DE CUELLO UTERINO Proyecciones para el 2025 (Perú, 2008)
  • 33. CANCER DE CUELLO UTERINO EN PERU Nuestra Realidad • Aproximadamente 4446 casos nuevos – 5400 casos en el 2007 – 34.5 por 100,000 – Más de 12 casos diarios • Aproximadamente 2098 muertes – 2663 muertes en el 2007 – 16.3 por 100,000 – Casi 6 muertes diarias
  • 35. ¿Cómo podemos PREVENIR la infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH)? 2
  • 36. PREVENCION PRIMARIA Uso de Preservativos ¿Serán suficientes?
  • 38. Relación de los tipos de VPH con el cáncer de cuello uterino en el mundo Adapted from Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285. 16 18 45 31 Otros 53,5 17,2 6,7 2,9 19,7 0 20 30 40 50 60 Relación de los tipos de VPH con el cáncer de cuello uterino, % 10 GenotipodeVPH
  • 39. Distribución de los tipos de VPH en casos de cáncer del cuello uterino en América Central y América del Sur 3% 5% 7% 9% 3% 3% 2% 56% 12% VP H 16 VP H 18 VP H 31 VP H 45 VP H 33 VP H 35 VP H 52 VP H 58 Otro s Investigación sobre prevalencia de tipos de VPH en Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Cuba, Panamá, Paraguay y Perú entre 838 mujeres. Se calcula que hay 77.288 casos regionales en América Central y América del Sur 16 18
  • 40. Prevalencia de Serotipos de HPV en Mujeres con Cáncer de Cérvix Invasivo 82.6%
  • 41. Tipos de PVH causantes de Cáncer del Cuello Uterino en Perú ADN de PVH Santos Guerrero PVH 16 55% 57% PVH 18 6% 29% PVH 31 9% 0% PVH 33 0% 14% Otros PVH 31% 0% Total positivos 100% 100% Guerrero, I; et.al." Genes reguladores de apoptosis y proliferación celular en mujeres VIH positivo y CACU. INEN, 2003 Santos, C; et.al. VPH types and cofactores causing cervical cancer in Perú, INEN, 2001 86%61%
  • 42. PVH-16/18/45 representan más del 90% de los adenocarcinomas del cuello de útero Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007 Carcinoma de células escamosas Adenocarcinoma (10 – 20 % de los cánceres cérvico- uterinos) Tipo HPV % Tipo HPV % 16 62 16 49 18 8 18 31 45 5 45 12 Total 93 HPV-18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma cervical que en el carcinoma de células escamosas1,2 HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3 1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; 3.Bulk S, et al. Br J Cancer 2006;94(1):171-5.
  • 43. 1. Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397–408. • Es difícil detectar el adenocarcinoma con los métodos de tamizaje de rutina1 – El cepillo endocervical no puede acceder al canal endocervical tan fácilmente como a la superficie externa del cuello del cuello uterino1 El adenocarcinoma es difícil de detectar Adenocarcinoma: puede que no sea accesible con el cepillo endocervical Carcinoma escamocelular: Generalmente accesible con el cepillo endocervical Cepillo endocervical Cuello uterino
  • 45. PVH : Bajo Riesgo y Oncogénico
  • 46. Inmunidad contra VPH : Transudación de anticuerpos a la mucosa VACUNA VPH
  • 47. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M; et al. Prevalence of HPV Infection Among Females in the United States. JAMA 2007;297(8):813-819. 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Vacunación masiva universal de niñas : Protección durante toda la vida sexual . Necesidad de protección a largo plazo PrevalenciadeHPVoncogénico(%) 0 5 10 15 20 25 30 Edad (años) NHANES, 2003-2004 (N=1.921) El riesgo empieza temprano y permanece por toda la vida de la mujer: Infección /reinfección
  • 49. VACUNAS DISPONIBLES CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO VACUNA VPH
  • 51. L1 HPV-16 y L1 HPV-18 Las proteinas L1 de la capside viral se auto-ensamblan en VLPs que imitan los Virus del PVH pero no son infecciosas y no contienen el DNA viral . VLP : Particulas pseudovirales. VACUNA VPH
  • 52. HPV VLP VLP vs. HPV VACUNA VPH
  • 53. Comparación entre PVH y VPL PVH VLP  Tiene un diámetro de 55nm  Tiene un diámetro de 40-50nm  Evoca una respuesta inmune  Evoca una respuesta inmune  Contiene proteínas de cápside L1  Contiene proteínas de cápside L1  Estructura tridimensional  Estructura tridimensional  Contiene ADN: Infecta  No es infeccioso  Contiene oncogenes No  Puede replicarse a sí mismo(a) No  Contiene proteínas de cápside L2 No VACUNA VPH
  • 54. CERVARIX GlaxoSmithKline  Vacuna recombinante contra VPH tipos 16 y 18  Partículas de la cápsula L1 producida en células de insecto  VPH-16 20ug  VPH-18 20ug  Adjuvante 500 ug hidróxido de aluminio + AS04  3 dosis: 0, 1, 6 meses intramuscular VACUNA VPH
  • 55. GARDASILTM Merck Sharp & Dohme Vacuna recombinante contra VPH tipos 6, 11,16,18  Partículas del cápsula L1 producida en levaduras (VLP)  PVH-6 20µg,  PVH-11 40 µg,  PVH-16 40 µg,  PVH-18 20 µg  Adjuvante 225 ug sulfato hidroxifosfato de aluminio (alum)  3 dosis: 0, 2, 6 meses intramuscular VACUNA VPH
  • 58.
  • 59. CONCLUSIONES ■ Vacunas disponibles: Altamente efectiva y segura , capaz de inducir respuesta de Ac neutralizante capaces de neutralizar el virus e impedir que entre en la célula: PROFILACTICA . ■ Después de 3 dosis : Respuesta de Acs neutralizantes muy fuerte (>98%) con niveles mucho mas altos que los proporcionados por infección natural (actualmente a 9 años post vacuna ). VACUNA VPH
  • 60. La mejor estrategia de prevención del cáncer de cuello uterino La vacunación, combinada con la detección oportuna, reducirá de forma significativa la incidencia del cáncer de cuello uterino y las necesidades de seguimiento o tratamiento de citologías anormales. Detección por Papanicolaou + Vacunación
  • 62. Vacuna contra VPH , incorporada en el calendario vacunal 2011 del MINSA VACUNA VPH
  • 63. Presentación y Administración • Aplicación : Intramuscular (zona deltoidea) • Esquema de administración : 0, 1(2) y 6 meses – Segunda dosis : rango 1 – 2.5 meses VACUNA VPH
  • 64. • Las vacunas Gardasil y Cervarix, son altamente efectivas para prevenir infecciones persistentes producidas por los tipos de VPH 16 - 18 y las lesiones NIC 2 - 3. • Proporcionan protección contra las infecciones persistentes hasta por 8 años en mujeres que no estaban infectadas por VPH al tiempo de la vacunación. • Tienen perfiles de seguridad aceptables, no se han registrado efectos secundarios graves causados por las vacunas. Los efectos secundarios presentados son leves, locales y autolimitados. Grado de recomendación Fuerte Calidad de evidencia alta VACUNA VPH
  • 65. • Se recomienda administrar Gardasil® o Cervarix® a mujeres desde los 9 años hasta los 13 años. Grado de recomendación Fuerte Calidad de evidencia alta • La administración puede ampliarse hasta los 15 años. Punto de buena práctica clínica • La vacuna cuadrivalente es segura e inmunogénica en personas infectadas con VIH, sin embargo se requieren estudios de eficacia. Grado de recomendación Débil Calidad de evidencia baja VACUNA VPH
  • 66. Historia Natural de la Infección por VPH y el desarrollo de Cáncer Cervical
  • 67. ¿Cómo podemos DETECTAR la infección o las lesiones producidas por el Virus del Papiloma Humano (VPH)? 3
  • 68. 1. Tamizaje de las mujeres en riesgo de enfermedad Todas las mujeres se someten a la citología y aquellos con citología cervical anormal se consideran en riesgo 2. Seguimiento a las mujeres en riesgo con un test diagnóstico Colposcopía es un examen visual ampliando el cervix, utilizado para identificar lesiones a través de biopsias y su clasificación 3. Tratamiento de la Mujer diagnosticada con la enfermedad Modalidades del tratamiento ambulatorio El uso repetitivo de estos 3 pasos ha reducido el número de muertes con cáncer cervical invasivo, en paises donde los programas de tamizaje han sido implementados La prevención del cáncer de cuello uterino se basa en la aplicación repetida de una intervención de 3 etapas, durante ~ 40 años
  • 69. Global Progress in Visual Inspection (VIA) for Cervical Cancer Screening Status: July 2013
  • 70. IVAA: Inspección Visual con Acido Acético
  • 71. IVIL: Inspección Visual con Ioduro de Lugol
  • 72. Toma de Muestra para Citología Cervical
  • 73. Detección por Citología Cervical (PAP)
  • 74. AGENCY FOR HEALTH CARE POLICY AND RESEARCH 84 ESTUDIOS CLÍNICOS Sensibilidad y especificidad APGAR. Colposcopia. Principios y practica. Mc Graw Hill. 2002 51% 98% Papanicolaou (PAP)
  • 75. Desempeño de la Citología Convencional en Estudios Latinoamericanos
  • 76. Citología Cervical PAP 4 posibles resultados
  • 78.
  • 79. PAP Convencional Citología en Base Líquida Citología de Base Líquida (CBL)
  • 80. Concluyeron que la citología en medio líquido es más sensible pero puede ser menos específica. Costo aún prohibitivo para países en desarrollo DOS META-ANALISIS Citología de Base Líquida (CBL)
  • 81. Citología de Base Líquida (CBL)
  • 82. Test Sensibilidad Especificidad VPP VPN DNA VPH 96.6% 75.6% 19.94% 96.8% PCR 100% 56% 36% 73% Citología Convencional 51% 98% 36% 73% Thin Prep 73.58% 73.2% 63% 83% Colposcopia 95% 63.75% 39.5% 98% Agency for Hearth Care Policy and Research Evidence Report / Technology Assessment Number 5. Evaluation of Cervical Cytology Maryland. No. 99 – E010 Feb. 1999 Pruebas diagnósticas
  • 83. Ventajas PAP vs. Prueba PVH
  • 84.
  • 86.
  • 87.
  • 88. Enf Cardiovascular con ↑LDL/ ↓HDL Colesterol 2 x Infarto de Miocardio en varones fumadores 2 x Cáncer de pulmón en fumadores pasivos 2.5x Cáncer de pulmón en fumadores 15 x ¿Cuánto aumenta el riesgo a pre cáncer la infección con VPH? Comparación de los riesgos del VPH en relación con otros bien conocidos entornos clínicos ≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH AR+ 30 x ≥CIN3 en mujeres NILM con VPH 16/18+ 35 x ≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH 16/18+ 56 x R I E S G O R E L A T I V O
  • 89. La REVOLUCION en la detección del Cáncer de Cuello Uterino Inglaterra Francia
  • 90.
  • 91. … y el FUTURO de la Detección “Imagen negativa en espejo”
  • 92. El FUTURO de la DETECCION En 20 años, pasaremos por 4 etapas: 1. Detección tradicional: PAP, con disminución de 2/3 en la incidencia y mortalidad en los últimos 50 años 2. Búsqueda del PVH para manejo de anormalidades citológicas y posiblemente para screening primario. 3. Búsqueda de marcadores en el huésped que indiquen infección por PVH. 4. Detección en la era de la vacuna específica.
  • 93. EDAD RECOMENDACION MENOR DE 25 AÑOS No tamizaje sin importar la edad de inicio de RS. 25 A 29 AÑOS Citología cada 3 años 30 A 50 años ADNVPH y citología cada 5 años (ideal) Citología e IVAA cada 3 años (ideal) Citología cada 3 años (aceptable) IVAA cada 3 años (aceptable*) 50 A 65 AÑOS ADN VPH y citología cada 5 años (ideal) Citología cada 3 años (aceptable) MAYOR 65 AÑOS No tamizaje en pacientes con pruebas previas negativas, excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o más. DESPUES DE HISTERECTOMIA No tamizaje, excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o más. VACUNADA CONTRA VPH Recomendaciones según grupo etario. *indicada en zonas de difícil acceso TAMIZAJE DE CANCER DE CUELLO UTERINO PERU, 2013
  • 94. ¿Cómo podemos vencer al Virus del Papiloma Humano (VPH)? 4
  • 95. PVH Cáncer de Cuello Uterino Prevención
  • 96. Historia Natural del Cáncer de Cuello Uterino
  • 97. Historia Natural del Cáncer de Cuello Uterino
  • 98. CANCER DE CUELLO UTERINO Un reflejo de INEQUIDAD
  • 99. NUESTRA REALIDAD • Casi 10 millones de mujeres en riesgo • Zonas de bajo nivel socioeconómico • 80% estuvieron, están o estarán infectadas por el VPH • 10 – 20% de prevalencia del VPH • Muy baja cobertura y sensibilidad de la citología cervical (PAP) • Hoy se diagnosticarán 12 casos y morirán 6 mujeres • Es un verdadero PROBLEMA DE SALUD PUBLICA VPH: Estado actual en el Perú
  • 100. VPH: Estado actual en el Perú PREVENCION • Vacunación a niñas del 5to. y 6to. Grados de Primaria TAMIZAJE • Identificación del DNA PVH … Citología de Base Líquida • Citología cervical convencional + Inspección Visual con Ácido Acético (IVAA)
  • 101. Hoy, LUNES CIENTIFICO 09 DE SETIEMBRE DEL 2013; morirán 6 mujeres en el Perú
  • 103. Dr. MARIO J. GAMARRA PAREDES Servicio de Ginecología Oncológica – HNERM mgamarrap@yahoo.com.pe Movistar: 99635-9650 RPM: *0056166 Nextel: (98)142*9930 Consultorio: (511) 221-0468