1. Servicio de Ginecología Oncológica
Hospital Nacional
Edgardo Rebagliati Martins
VIRUS DEL
PAPILOMA
HUMANO:
Estado Actual
DEPARTAMENTO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA
LUNES CIENTIFICO, 09 de Setiembre del 2013
3. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
• El VPH es un virus DNA de doble cadena con cerca de
8000 pares de bases que pertenece a la familia de los
papovavirus.
• El genoma viral circular se divide en 3 regiones:
– Region reguladora upstream.
– Region temprana: E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7
– Region tardia: L1,L2.
• E6 y E7 son los responsables de las propiedades
oncogenicas del PVH.
4. VIRUS PAPILOMA HUMANO
(VPH)
• Grupo más de 100 tipos de virus.
• Pueden provocar verrugas
o papilomas.
• Más de 30 tipos de ellos se contagian
sexualmente.
• Es una de las infecciones más
comunes.
• Generalmente asintomáticas.
• Períodos de incubación prolongados.
5. VPH
• >100 tipos identificados2
• ~30–40 anogenitales2,3
– ~15–20 oncogénicos*,2,3
• Los tipos HPV 16 y HPV 18
dan cuenta de la mayoría
de los casos de cáncer de
cuello de uterino a nivel
mundial.4
– Tipos no oncogénicos**
• El HPV 6 y 11 son los que
más frecuentemente se
asocian con las verrugas
anogenitales externas.3
Virus de ADN de doble
ramal no encapsulado
*Alto riesgo; ** Bajo riesgo
1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229.
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934.
3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.
4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
Hagensee ME, Olson NH, Bakers TS, Galloway DA. J Virol.
1994;68:4503–4505, con permiso de la American Society for
Microbiology and Dr. Michael Hagensee.
7. PVH y CANCER
• El PVH es conocido como la causa principal
del cáncer de cuello uterino.
• Relacionados con cáncer de ano, vulva,
vagina, pene y orofaringe.
• PVH de bajo riesgo: 6 y 11.
• PVH de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 y 69.
• Muchas de las lesiones se autolimitan sin
dejar secuelas.
8. Se ha demostrado que la infección por el
virus del papiloma humano (PVH) es la causa
necesaria, pero no la única suficiente, del
cáncer cervicouterino.
La gran mayoría de las mujeres infectadas
por algún tipo de VPH oncógeno nunca
presenta cáncer cervicouterino.
Esto sugiere que otros factores adicionales
que actúan conjuntamente con el PVH influyen
en el riesgo de aparición de la enfermedad.
Walboomers JM, et al. Human papillomavirus is a necessary
cause of invasive cervical cancer worldwide. Journal of
Pathology 189:12–19 (1999).
INFECCION POR VPH
9. Infección por PVH
• En un gran estudio internacional para la deteccion de DNA de PVH en
muestras de cancer cervical mediante PCR. Se demostro que el DNA de
PVH estuvo presente en el 99,7% de casos.
• El Estudio Internacional sobre Cáncer de Cuello del Útero detectó ADN
de VPH en 92.7% de 1.000 biopsias procedentes de 22 países.
Los virus más frecuentemente encontrados fueron:
PVH tipo 16 (49.2%) PVH tipo 18 (11.7%)
PVH tipo 45 (8%) PVH tipo 31 (5%).
Bosch FX,ManosMM, Muñoz N, Sherman N, Jansen AM et al: Prevalence of human
papillomavirus in cervical Cancer a worlwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 796-802
Muñoz, N., Bosch, X.îRelación causal entre virus del papiloma humano y CA cervicouterino
y consecuencias para la prevención. Bol Of Sanit Panam121(6),1996
11. 1.4 millones
verrugas genitales
5 millones
detectados por colposcopía
14 millones
PVH (+), colposcopía (-)
81 millones
PVH ( - ), anticuerpos (+)
34 millones
Nunca infectadas
1%
4%
10%
60%
25%
PREVALENCIA ESTIMADA DE PVH
12. PVH: Historia Natural
Infección PVH
LIE bajo grado
LIE alto grado
Regresión
Carcinoma invasor
20%
80%
20%
80%
20%
100
20
4
0.8
J Midw Womens Health, 2004
13. Resolución Espontánea del PVH
Estudio (País) Nº
Seguimiento
Promedio
(años)
Duración Promedio de la
Infección (meses)
Tipo 16 Tipo 18 Tipo 6
Ho, 1998 (EE.UU.)2 608 2.2 11 12 6
Muñoz, 2004
(Colombia)3 1610 4.1 14 12 —
Richardson, 2003
(Canadá)4 621 1.8 19 9 6
Woodman, 2001 (UK)5 1075 2.4 10 8 9**
1. Londesborough P, Ho L, Terry G, Cuzick J, Wheeler C, Singer A. Int J Cancer (Pred Oncol). 1996;69:364–368.
2. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med. 1998;338:423–428.
3. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.
4. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490.
5. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Lancet. 2001;357:1831–1836.
14. POBLACION
EXPUESTA
FACTORES
DE RIESGO
ETAPA PRE
CLINICA
ETAPA PRE
PATOGENA
ETAPA
CLINICA
TRATAMIENTO
RESULTADOS
EDUCACION
VACUNA PVH
PAPANICOLAOU
IVAA, IVIL
COLPOSCOPIA
BIOPSIA DIRIGIDA
EDUCACION
PAPANICOLAOU
IVAA, IVIL
COLPOSCOPIA
BIOPSIA DIRIGIDA
BIOPSIA DEL TUMOR
RESECCIÓN ASA DE LEEP
CONO - HAV
HISTERECTOMIA RADICAL
RADIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
CURACION
RECURRENCIA
MUERTE
MUJERES CON
ACTIVIDAD SEXUAL
•Inicio de relaciones sexuales
•Número de parejas sexuales
•Procedencia
•Promiscuidad de pareja
•Nivel socio económico bajo
•Multiparidad
•Tabaquismo
•Anticonceptivos orales
•Enf. transmisión sexual
•Infección por PVH
DISPLASIA CERVICAL
LEVE-MODERADO-SEVERA
CARCINOMA IN SITU
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
LIE BG - LIE AG
CIS
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
CIS
CA MICROINVASOR
CA INVASOR
ACCIONESFENOMENOS
CANCER DE CERVIX
HISTORIA NATURAL
15. CANCER DE CUELLO UTERINO
PATOGENESIS
• PVH es epiteliotrófico.
• Zona de Transformación
• Unión escamo-columnar (UEC): original y nueva
• El 95% de los cánceres se originan en la zona de
transformación.
• Se desconoce el mecanismo exacto de la
carcinogénesis.
• Probablemente existe un co-carcinógeno no
identificado.
21. CANCER DE CUELLO UTERINO
FACTORES DE RIESGO
• Coitarquia.
• Andria o Poliandria.
• Promiscuidad de la pareja.
• Procedencia.
• Nivel socioeconómico bajo.
• Multiparidad.
• Otras ITS o infecciones crónicas.
• Consumo de tabaco.
• Uso de anticonceptivos orales.
• Inmunodeficiencia.
22. • Incubación: Variable
• Dos a tres meses – años
• Mayoría desaparecen sin dejar evidencias.
• Un porcentaje pequeño de las infecciones
persisten al cabo del tiempo (5-10%)
provocando lesiones que podrían evolucionar a
lesiones precancerosas (NIC 3) o cáncer al cabo
de los años ( 10 a 12 años).
VIROLOGIA
23. ¿Qué tan común es el VPH?
• La mayoría de los hombres y las mujeres
que han tenido relaciones sexuales han
estado expuestos al VPH
• La mayoría de las mujeres sexualmente
activas, al menos el 80%, han estado
expuestas al VPH antes de cumplir los 50
años de edad
27. El 99.7 % de los
cánceres de cuello uterino
son producto del PVH
28. Cáncer de Cuello Uterino
Impacto a nivel mundial
➫ En el mundo ocurren 490,000 casos nuevos de cáncer de
cuello uterino por año
➫ 270,000 mujeres mueren por causa de esta enfermedad.
➫ Ocurren principalmente en países en desarrollo donde
representa una carga importante de enfermedad
➫ Sin embargo, el cáncer de cuello uterino es prevenible
mediante el tamizaje de las mujeres asintomáticas para
detectar y tratar las lesiones precursoras antes de su
progresión a cáncer
➫ En otras palabras, esas muertes en buena medida son
evitables
33. CANCER DE CUELLO UTERINO EN PERU
Nuestra Realidad
• Aproximadamente 4446 casos nuevos
– 5400 casos en el 2007
– 34.5 por 100,000
– Más de 12 casos diarios
• Aproximadamente 2098 muertes
– 2663 muertes en el 2007
– 16.3 por 100,000
– Casi 6 muertes diarias
38. Relación de los tipos de VPH con el cáncer
de cuello uterino en el mundo
Adapted from Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285.
16
18
45
31
Otros
53,5
17,2
6,7
2,9
19,7
0 20 30 40 50 60
Relación de los tipos de VPH
con el cáncer de cuello uterino, %
10
GenotipodeVPH
39. Distribución de los tipos de VPH en
casos de cáncer del cuello uterino en
América Central y América del Sur
3%
5%
7%
9%
3%
3%
2%
56%
12%
VP H 16
VP H 18
VP H 31
VP H 45
VP H 33
VP H 35
VP H 52
VP H 58
Otro s
Investigación sobre prevalencia de tipos de VPH en Argentina, Bolivia, Brasil,
Chile, Cuba, Panamá, Paraguay y Perú entre 838 mujeres. Se calcula que hay
77.288 casos regionales en América Central y América del Sur
16
18
41. Tipos de PVH causantes de
Cáncer del Cuello Uterino en Perú
ADN de PVH Santos Guerrero
PVH 16 55% 57%
PVH 18 6% 29%
PVH 31 9% 0%
PVH 33 0% 14%
Otros PVH 31% 0%
Total positivos 100% 100%
Guerrero, I; et.al." Genes reguladores de apoptosis y proliferación celular en mujeres VIH positivo y CACU. INEN, 2003
Santos, C; et.al. VPH types and cofactores causing cervical cancer in Perú, INEN, 2001
86%61%
42. PVH-16/18/45 representan más del 90% de los
adenocarcinomas del cuello de útero
Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007
Carcinoma de células
escamosas
Adenocarcinoma (10 – 20 %
de los cánceres cérvico-
uterinos)
Tipo HPV % Tipo HPV %
16 62 16 49
18 8 18 31
45 5 45 12
Total 93
HPV-18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma cervical que en el carcinoma de células escamosas1,2
HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3
1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G,
Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; 3.Bulk S, et al. Br J Cancer
2006;94(1):171-5.
43. 1. Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.
• Es difícil detectar el
adenocarcinoma con los
métodos de tamizaje de
rutina1
– El cepillo endocervical no
puede acceder al canal
endocervical tan
fácilmente como a la
superficie externa del
cuello del cuello uterino1
El adenocarcinoma es difícil de detectar
Adenocarcinoma: puede que no sea accesible
con el cepillo endocervical
Carcinoma escamocelular:
Generalmente accesible con el
cepillo endocervical
Cepillo endocervical
Cuello
uterino
47. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M; et al. Prevalence of HPV
Infection Among Females in the United States. JAMA
2007;297(8):813-819.
14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59
Vacunación masiva universal de niñas :
Protección durante toda la vida sexual .
Necesidad de protección a largo plazo
PrevalenciadeHPVoncogénico(%)
0
5
10
15
20
25
30
Edad (años)
NHANES, 2003-2004
(N=1.921)
El riesgo empieza temprano y permanece por toda la
vida de la mujer: Infección /reinfección
51. L1 HPV-16 y L1 HPV-18
Las proteinas L1 de la capside viral se auto-ensamblan en VLPs que imitan
los Virus del PVH pero no son infecciosas y no contienen el DNA viral .
VLP : Particulas pseudovirales.
VACUNA VPH
53. Comparación entre
PVH y VPL
PVH VLP
Tiene un diámetro de 55nm Tiene un diámetro de 40-50nm
Evoca una respuesta inmune Evoca una respuesta inmune
Contiene proteínas de cápside L1 Contiene proteínas de cápside L1
Estructura tridimensional Estructura tridimensional
Contiene ADN: Infecta No es infeccioso
Contiene oncogenes No
Puede replicarse a sí mismo(a) No
Contiene proteínas de cápside L2 No
VACUNA VPH
54. CERVARIX
GlaxoSmithKline
Vacuna recombinante
contra VPH tipos 16 y 18
Partículas de la cápsula L1
producida en células de
insecto
VPH-16 20ug
VPH-18 20ug
Adjuvante 500 ug hidróxido
de aluminio + AS04
3 dosis: 0, 1, 6 meses
intramuscular
VACUNA VPH
55. GARDASILTM
Merck Sharp & Dohme
Vacuna recombinante contra
VPH tipos 6, 11,16,18
Partículas del cápsula L1
producida en levaduras (VLP)
PVH-6 20µg,
PVH-11 40 µg,
PVH-16 40 µg,
PVH-18 20 µg
Adjuvante 225 ug sulfato
hidroxifosfato de aluminio (alum)
3 dosis: 0, 2, 6 meses
intramuscular
VACUNA VPH
59. CONCLUSIONES
■ Vacunas disponibles: Altamente
efectiva y segura , capaz de inducir
respuesta de Ac neutralizante capaces
de neutralizar el virus e impedir que
entre en la célula: PROFILACTICA .
■ Después de 3 dosis : Respuesta de
Acs neutralizantes muy fuerte (>98%)
con niveles mucho mas altos que los
proporcionados por infección natural
(actualmente a 9 años post vacuna ).
VACUNA VPH
60. La mejor estrategia de prevención
del cáncer de cuello uterino
La vacunación, combinada con la detección oportuna, reducirá de forma
significativa la incidencia del cáncer de cuello uterino y las necesidades de seguimiento
o tratamiento de citologías anormales.
Detección por Papanicolaou
+
Vacunación
62. Vacuna contra VPH , incorporada en el calendario vacunal 2011 del MINSA
VACUNA VPH
63. Presentación y Administración
• Aplicación : Intramuscular (zona deltoidea)
• Esquema de administración : 0, 1(2) y 6 meses
– Segunda dosis : rango 1 – 2.5 meses
VACUNA VPH
64. • Las vacunas Gardasil y Cervarix, son altamente efectivas para
prevenir infecciones persistentes producidas por los tipos de
VPH 16 - 18 y las lesiones NIC 2 - 3.
• Proporcionan protección contra las infecciones persistentes
hasta por 8 años en mujeres que no estaban infectadas por VPH
al tiempo de la vacunación.
• Tienen perfiles de seguridad aceptables, no se han
registrado efectos secundarios graves causados por las vacunas.
Los efectos secundarios presentados son leves, locales y
autolimitados.
Grado de recomendación Fuerte
Calidad de evidencia alta
VACUNA VPH
65. • Se recomienda administrar Gardasil® o Cervarix® a
mujeres desde los 9 años hasta los 13 años.
Grado de recomendación Fuerte
Calidad de evidencia alta
• La administración puede ampliarse hasta los 15 años.
Punto de buena práctica clínica
• La vacuna cuadrivalente es segura e inmunogénica en
personas infectadas con VIH, sin embargo se requieren
estudios de eficacia.
Grado de recomendación Débil
Calidad de evidencia baja
VACUNA VPH
68. 1. Tamizaje de las mujeres en riesgo de enfermedad
Todas las mujeres se someten a la citología y
aquellos con citología cervical anormal se
consideran en riesgo
2. Seguimiento a las mujeres en riesgo con un test
diagnóstico
Colposcopía es un examen visual ampliando el
cervix, utilizado para identificar lesiones a través de
biopsias y su clasificación
3. Tratamiento de la Mujer diagnosticada con la
enfermedad
Modalidades del tratamiento ambulatorio
El uso repetitivo de estos 3 pasos ha reducido el número de muertes con cáncer
cervical invasivo, en paises donde los programas de tamizaje han sido implementados
La prevención del cáncer de cuello uterino se basa en la aplicación
repetida de una intervención de 3 etapas, durante ~ 40 años
69. Global Progress in Visual Inspection
(VIA) for Cervical Cancer Screening
Status: July 2013
74. AGENCY FOR HEALTH CARE POLICY AND RESEARCH
84 ESTUDIOS CLÍNICOS
Sensibilidad y especificidad
APGAR. Colposcopia. Principios y practica. Mc Graw Hill. 2002
51%
98%
Papanicolaou (PAP)
75. Desempeño de la Citología Convencional
en Estudios Latinoamericanos
80. Concluyeron que la citología en medio líquido
es más sensible pero puede ser menos
específica.
Costo aún prohibitivo
para países en
desarrollo
DOS META-ANALISIS
Citología de Base Líquida (CBL)
88. Enf Cardiovascular con ↑LDL/ ↓HDL Colesterol 2 x
Infarto de Miocardio en varones fumadores 2 x
Cáncer de pulmón en fumadores pasivos 2.5x
Cáncer de pulmón en fumadores 15 x
¿Cuánto aumenta el riesgo a pre
cáncer la infección con VPH?
Comparación de los riesgos del VPH en relación
con otros bien conocidos entornos clínicos
≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH AR+ 30 x
≥CIN3 en mujeres NILM con VPH 16/18+ 35 x
≥CIN3 en mujeres ASC-US con VPH 16/18+ 56 x
R
I
E
S
G
O
R
E
L
A
T
I
V
O
89. La REVOLUCION en la detección del
Cáncer de Cuello Uterino
Inglaterra
Francia
90.
91. … y el FUTURO de la Detección
“Imagen negativa en espejo”
92. El FUTURO de la DETECCION
En 20 años, pasaremos por 4 etapas:
1. Detección tradicional: PAP, con disminución de 2/3
en la incidencia y mortalidad en los últimos 50 años
2. Búsqueda del PVH para manejo de anormalidades
citológicas y posiblemente para screening primario.
3. Búsqueda de marcadores en el huésped que
indiquen infección por PVH.
4. Detección en la era de la vacuna específica.
93. EDAD RECOMENDACION
MENOR DE 25
AÑOS
No tamizaje sin importar la edad de inicio de RS.
25 A 29 AÑOS Citología cada 3 años
30 A 50 años ADNVPH y citología cada 5 años (ideal)
Citología e IVAA cada 3 años (ideal)
Citología cada 3 años (aceptable)
IVAA cada 3 años (aceptable*)
50 A 65 AÑOS ADN VPH y citología cada 5 años (ideal)
Citología cada 3 años (aceptable)
MAYOR 65 AÑOS No tamizaje en pacientes con pruebas previas negativas,
excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o más.
DESPUES DE
HISTERECTOMIA
No tamizaje, excepto en pacientes con antecedente de NIC2 o
más.
VACUNADA
CONTRA VPH
Recomendaciones según grupo etario.
*indicada en zonas de difícil acceso
TAMIZAJE DE CANCER DE CUELLO UTERINO
PERU, 2013
99. NUESTRA REALIDAD
• Casi 10 millones de mujeres en riesgo
• Zonas de bajo nivel socioeconómico
• 80% estuvieron, están o estarán infectadas por el VPH
• 10 – 20% de prevalencia del VPH
• Muy baja cobertura y sensibilidad de la citología cervical (PAP)
• Hoy se diagnosticarán 12 casos y morirán 6 mujeres
• Es un verdadero PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
VPH: Estado actual en el Perú
100. VPH: Estado actual en el Perú
PREVENCION
• Vacunación a niñas del 5to. y 6to.
Grados de Primaria
TAMIZAJE
• Identificación del DNA PVH …
Citología de Base Líquida
• Citología cervical convencional +
Inspección Visual con Ácido Acético
(IVAA)