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EPIGENÉTICA Y PSIQUIATRÍA
Dr. José Luis Cruz Flores
Febrero, 2012

2. INDICE
1. Introducción
2. Historia y definición
3.Mecanismos epigenéticos
4.Eventos prenatales y postnatales
5. Epigenética y Psiquiatría
6. Conclusiones

3. INTRODUCCIÓN
 La epigenética se refiere al estudio de como los
genes producen su efecto sobre el fenotipo del
organismo.
 Como los acontecimientos que se producen en los
períodos perinatales y sus posibles mecanismos
epigenéticos involucrados influyen en el desarrollo
de enfermedad en la vida adulta.

4. Historia y concepto
de epigenética
 El término de epigenética fue acuñado por
Waddington en 1939.
 Se define como el estudio de los cambios heredables
reversibles en la función de los genes que ocurren
sin cambio en la secuencia del ADN.
 Actualmente se reconoce el papel fundamental que el
ambiente extranuclear, extracelular y social ejerce en
la modulación de la actividad genética.
Shonkoff JP, Phillips DA. 2009

5. Historia y concepto
de epigenética
 Holliday propuso por primera vez en 1987, el posible rol de
la epigenética en la herencia de enfermedades.
 Epigenética: estudio de los cambios en la función de los
genes que son heredables, sin modificación en la
secuencia del DNA y que pueden ser reversibles.
 Epimutaciones (modificaciones químicas).
Shonkoff JP, Phillips DA. 2009

6. Mecanismos
epigenéticos
 Uno de los primeros mecanismos descubiertos y estudiados es la
metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina del
ADN.
 En 1969, Griffith y Mahler plantearon que la metilación tendría un papel
relevante en la memoria de largo plazo en el cerebro.
 Un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes.
Holliday R. 2005

7. Mecanismos
epigenéticos
 Un segundo mecanismo epigenético en estudio es la modificación química
de las histonas de la cromatina, tales como la acetilación.
 Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como
una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o
expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación
génica.
 La metilación del ADN y la acetilación de las histonas son procesos que
funcionan en forma coordinada.
Vaissière T, Sawan C, Herceg Z.2009

8. Mecanismos
epigenéticos
 Un tercer mecanismo estrechamente vinculado con los procesos
epigenéticos, es el descubrimiento reciente de pequeños ARNs no
codificadores denominado microARNs que son importantes en la
regulación de la activación y silenciamiento de los genes.
 Estos funcionan en estrecha relación con la metilación del ADN y las
modificaciones de la cromatina.
Saetrom P, Snøve O Jr, Rossi JJ. 2007

9. Eventos del período
prenatal
 Nutrición y dieta de la embarazada
 Existe una asociación importante entre la condición nutricional
materna y la presencia a corto plazo de retardo de crecimiento
intrauterino (RCIU) y a más largo plazo, de algunas enfermedades
crónicas del adulto como enfermedades cardiovasculares, obesidad
y diabetes.
 Se han descubierto modificaciones epigenéticas como son la
metilación del ADN y modificaciones a las histonas asociados a
estos eventos.
Barker D.2000

10. Eventos del período post-
natal
 Los primeros estudios han mostrado la asociación entre la calidad
de la vida familiar –en particular el vínculo materno– y el desarrollo
de enfermedades a lo largo de la vida.
 Un vínculo materno débil o deficiente, se asocia a un incremento de
las respuestas autonómicas y endocrinas en la adultez.
 Entre las enfermedades que se podrían favorecer por este
mecanismo están: la obesidad visceral, hipertensión arterial,
intolerancia a la glucosa, depresión, trastornos ansiosos,
adicciones y enfermedad coronaria.
Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S, Devlin AM. 2010

11. Eventos del período post-
natal
 Otra evidencia epidemiológica proviene de la asociación observada entre la
pobreza y el desarrollo emocional y cognitivo de los niños.
 Se reconoce una asociación entre depresión, estados ansiosos de la madre
y desarrollo emocional y cognitivo de los hijos (pobre vinculo).
 1988: las crías de ratas manipuladas Vrs. ratas en su ambiente natural
Shand B. et al. 2010

12. Epigenética y Psiquiatría
 Dos conceptos cobran importancia en los estudios genéticos con grupos de
gemelos:
 La vulnerabilidad se refiere a la predisposición causada por un grupo de
factores de riesgo genético y ambiental, cuya interacción determina si algún
trastorno mental se presenta o no en un individuo.
 La heredabilidad es la proporción de varianza en la vulnerabilidad para el
desarrollo de un trastorno que es debida a la influencia de los genes.
Shand B. et al. 2010

14. Trastorno bipolar
 Se sabe que uno de los fármacos estabilizadores del ánimo, el valproato, es
un inhibidor de la enzima HDAC, y que las histonas desacetiladas, en
conjunto con el ADN no metilado, conllevan a la expresión de los genes.
 Se ha relacionado la eficacia del fármaco en el tratamiento del TBP con la
actividad inhibitoria que ejerce, sugiriendo por tanto que una modificación
epigenética (que reprime la transcripción de un gen) juega un papel
importante en la manifestación de algunos síntomas del trastorno.
Kato T, Iwamoto K, Kakiuchi C, Kuratomi G, Okazaki Y.2008

15. Esquizofrenia.
 Hay evidencia que la deficiencia de acido fólico y polimorfismo de genes
relacionados con el metabolismo del folato están asociados con la
esquizofrenia.
 La deficiencia de folato, desnutrición materna, ambiente urbano, nivel
socioeconómico bajo, alcoholismo, tabaquismo y uso de algunos
medicamentos aumentan el riesgo para el desarrollo de esquizofrenia.
 Genes sensibles a alteraciones epigenéticos son los de la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), reelina (RELN) y glutamato transferasa (GAD67).
Botella L, Burgaya F, Gavín M, Garcéa-Ayllón S, Gómez-Tortosa E et al. 2009

16. Esquizofrenia.
 La COMT es catalizador de primer paso en la degradación de la dopamina,
epinefrina y norepinefrina.
 Tanto la forma soluble como la unida a membrana se encuentra en el tejido
cerebral.
 Estudios post mortem en cerebro mostró que el promotor unido a
membrana está hipometilado (más activo) en pacientes con trastorno
bipolar y esquizofrenia vrs. controles.
Dong E, Agis-Balboa R, Simonini M, Grayson D, Costa E et al. 2010

17. Esquizofrenia.
 Hipermetilación de los genes RELN y GAD67 en la corteza prefrontal.
 El RELN codifica para la reelina, proteína esencial para la correcta
organización y plasticidad de la corteza cerebral.
 GAD 67 es una de las dos formas moleculares de la enzima sintetizadora de
GABA.
 La Hipermetilación de estos genes favorecen la aparición de síntomas
psicóticos en roedores.
Dong E, Agis-Balboa R, Simonini M, Grayson D, Costa E et al. 2010

18. Conclusiones
 Las estrategias de promoción del desarrollo humano, entre éstas el
reforzamiento de vínculos primarios, y la reducción de la violencia, no sólo
tendrían un impacto generacional sino transgeneracional.
 La epigenética permitirá desarrollar mejores estrategias para el diagnóstico y
terapias clínicas.
 Búsqueda del epigenoma humano para diseñar biomarcadores para la
detección temprana y la prognosis.

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