Este documento describe las leucemias más comunes en adultos, la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la leucemia mieloide aguda (LMA). Describe la epidemiología, cuadro clínico, diagnóstico, estadificación, tratamiento y pronóstico de ambas enfermedades. La LLC es la leucemia más común en países occidentales y se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos incompetentes. La LMA representa el 80% de las leucemias agudas en adultos y

1. LEUCEMIAS mas comunes en adultos LLC/LMA DR. GUILLEN VARGAS ANDRES RIMI 18 OCTUBRE 2010

2. LEUCEMIA Neoplasiaslinfoidesque se manifiestanporunaafeccionextensa de la médulaósea, acompañadageneralmente de un númeroelevado de célulastumorales en la sangreperiférica. Patologia funcional y estructural. Robbins 6ta. Ed. pg 682.

3. LEUCEMIASLINFOCITICA CRONICA

4. Leucemia LinfociticaCronica Desordenlinfoproliferativocaracterizadoporunaacumulaciónprogresiva de linfocitosincompetentesfuncionalmente, con origen monoclonal. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

5. EPIDEMIOLOGIA LLC Leucemia mas común de países occidentales. 30% de leucemias en EUA. Hombre-mujer 1.7:1 Incidencia en EUA es de 6.75 casos H y 3.65 casos M por 100,000 habitantes. Edad media 70 años. La incidencia es mayor en caucásicos. Factores ambientales no muy claros. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Yamamoto JF; Goodman MT. Cancer Causes Control. 2008 May;19(4):379-90. Epub 2007 Dec 7

7. Cuadro clinico Crecimiento ganglionar indoloro en área cervical, supraclavicular y axilar. Móvil firme no doloroso 50-90%. Esplenomegalia palpable no doloroso en el 25-55%. Ligera Hepatomegalia (2-6cm) 15-25%. Leucemia cutis mas común en cara. Maculas, pápulas, nódulos, ulceras. Menos del 5% de los casos de LLC. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

8. Cuadro clinico Síntomas B 5-10%. Pérdida peso no intencional ≥ 10 % en 6 meses Fiebre >38ºC por ≥ 2 semanas sin evidencia de infección. Diaforesis nocturna sin evidencia de infección. Fatiga extrema. Desorden inmunológicoadquiridoIgG. Anemia hemolítica autoinmune (11%), aplasia pura de eritrocitos (6%), trombocitopenia autoinmune (2-3%) o agranulocitosis (0.5%). Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

9. ESTADIAGE Sistema de EstadiageRai Sistema de estadiageBinet No requieren US, TC, IRM.

10. Sistema de clasificación Rai Estadio 0linfocitosis absoluta (>15.000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia. Estadio I linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia. Estadio II linfocitosis absoluta ya sea conhepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta. Estadio IIIlinfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas. Estadio IV linfocitosis absoluta ytrombocitopenia(<100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

11. Clasificación Binet Estadio clínico A* la ausencia de anemia o trombocitopeniay menos de tres áreasde implicación linfoide (estadios Rai 0, I, y II). Estadio clínico B* ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (estadios Rai I y II). Estadio clínico C Se caracteriza por anemia (10mg/dl) o trombocitopenia (100x10 9/L) independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV). * [Nota: las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y bazo.]

12. Diagnostico llc Conteolinfocitarioabsoluto en sangreperiférica ≥5000/microLhasta 100,000/uL (84%), con la mayoríamorfológicamentemadura y pequeño. Linfocitos B clonalesporcitometría con marcadores: Bajosniveles de SmIg Cadenasligeras kappa o lambda (pero no ámbas) Expresión de Ag. asociados a células B (CD19, CD20, CD21, CD23, y CD24). Expresión de Ag. asociado a células T CD5. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

13. EVALUACION INICIAL BHC Frotis sangre periférica Inmunofenotipo de células linfoides circulantes. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

14. BiometriaHematica Linfocitosis Requiere al menos 5000/uL linfocitos B en sangre periférica. Citopenias son usualmente no severas. Anemia hemolítica autoinmune (11%), aplasia pura de eritrocitos (6%), trombocitopenia autoinmune (2-3%) o agranulocitosis (0.5%). Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

15. QuimicaSanguinea No hay anormalidadescaracterísticas Puedehaberelevación del LDH, beta-2 microglobulinaácidoúrico, enzimashepáticas (ALT or AST) y, calcio. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

16. Frotis sangre perifericallc Patología Estructura y Funcional. Robbins. 6ta. EdMcGraw Hill pg. 708

17. Otros pruebas para Dx. FISH: pronóstico mas que dx. Deleción mas común del(13q14.1) 20-30% Mal pronóstico del(17p), del(11q) 20-30% Biopsia/Aspirado MO: factores que contribuyen a citopenias. Recomendada antes de iniciar Tx. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

18. MO llc Conteo linfocitario >30% células nucleadas. Cortesia de David S Rosenthal, MD y Anna J Mitus, MD. UpToDate 2009.

19. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

20. TRATAMIENTO No todos los pacientes con LCC se tratan: Es heterogenea con pacientesquetienen en algunoscasossobrevidaigual a la población normal. Con excepciones el trasplante de médulaósea, la LLC no es curable con txconvencional. Se ha demostradoque el tx. temprano no mejora la sobrevida a largo plazo. Montserrat, E, Vinolas, N, Reverter, JC, et al. Chroniclymphocyticleukemia in earlystage "smoldering" and "active" forms in chroniclymphocyticleukemia: Scientifcadvances and clinicaldevelopments. Cheston, BD (Ed). Marcel Dekker, New York 1993. p. 281.

21. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

22. Indicaciones tx. Sintomáticos Anemia /trombocitopeniasintomática (estadioRai III o IV; estadioBinet C). Anemia o trombocitopeniaautoinmune Enfermedadprogresiva. Episodiosrepetidos de infección. Hipogammaglobulinemia sin episodiosrepetidos de infección no esunaclaraindicación. Perspectivesonthe use of new diagnostictools in thetreatment of chroniclymphocyticleukemia. Binet JL; Caligaris-Cappio F; Catovsky D. Blood. 2006 Feb 1;107(3):859-61.

23. Enfermedad Activa Evidencia de falla progresiva MO Esplenomegalia progresiva, masiva (mas 6 cm) o sintomática. Nódulos masivos (mas 10cm), progresiva o sintomáticos. Linfocitosis progresiva (incremento 50% en 2 meses o se doble en 6 meses). Anemia/trombocitopenia autoinmune poco reactiva a corticoides. Síntomas constitucionales.

24. Remision completa Todos los criterios por 2 meses después de tx. Linfocitos menor a 4000/uL. Ausencia de linfadenopatía significante por exploración física (<1.5cm diámetro). BH: neutrófilos mayor a 1500/uL sin necesidad de factores crecimiento, conteo plaquetario mayor a 100000/uL o mejora del 50%. Hb mayor de 11g/dl o 50% de su basal previa. No hepato/esplenomegalea a la exploración física. Ausencia síntomas constitucionales. MO normocelular, <30% linfocitos, sin nódulos linfoides.

25. TRATAMIENTO Primera línea: terapia basada en fludarabina combinada. Fludarabina mas rituximab (FR) Fludarabina mas ciclofosmamida (FC). Fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) Alemtuzumab bendamustina Addition of rituximabtofludarabinemayprolongprogression-free survival and overallsurvival in patientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia: anupdatedretrospectivecomparativeanalysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Byrd JC; Rai K; Peterson BL. Blood 2005 Jan 1;105(1):49-53. Epub 2004 May 11.

26. Fludarabina I.V.: 25 mg/m2/diapor 5 díascada 28 días. Rituximab 100 mg día 1, después 375 mg/m2 3 veces/semanapor 11 dosis. Ciclofosfamidadosis simple: 400-1800 mg/m2 (30-50 mg/kg) porcurso de tratamiento (1-5 días) quepuederepetirse en 2 a 4 semanas.

27. Previo a tx. BH, ES, PFH, PFR Perfil viral VHB, VHC, VIH, y CMV en caso de uso de alemtuzumabserologíainicial de IgM E IgG. Aspirado de MO unilateral paratodos con citopenias de causadesconocida. Orientaciónsobreriesgo de infertilidad. Rx tórax. TAC paraenrrolados a ensayosclínicos o en sospecha de crecimiento abdominal o desarrollo de icteria, obstrucción de vena cava inferior o ureteros.

28. Duraciontx. Remisióncompleta. Toxicidadinaceptable. No mejoría con tx.

29. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Linfocitosis monoclonal de cel. B <5000/microL sin linfadenopatías, organomegaleas, citopenias, o síntomasrelacionados con enfermedad. Leucemia prolinfocíticaSmIg, No CD5. Leucemia de células manto Ciclidina D1 post.. Linfoma linfoplasmático ausencia CD23. Leucemia de células peludas CD5 neg.

30. Transformación prolinfocítica(15 a 30%) o linfoma difuso de cel. B grandes (Sx. Richter) 10% sobrevida menor a 1a

31. LEUCEMIAS mieloide aguda

32. Leucemia MIELOIDE AGUDA Grupo de neoplasiasqueinvolucran a célulaspertenecientes a la lineamieloide. Guidelinesforthe diagnosis and treatment of chroniclymphocyticleukemia: a reportfromthe International WorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-WorkingGroup 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446.

33. EPIDEMIOLOGIA LMA Suman el 80% de lasleucemiasagudas en adultos. Incidencia en EUA 3 a 5 casos/100,000 habitantes Relación hombre mujeres de 5:3. Edad media de dxes de 60 a 65 años. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Yamamoto JF; Goodman MT. Cancer Causes Control. 2008 May;19(4):379-90. Epub 2007 Dec 7

35. Cuadro clinico Pancitopenia fiebre…..descartar infección, M3 Hipertrofia gingival…..subtipos monocíticos Organomegalia……raro (M5) Poliatritis migratoria/artralgia.

36. BH lma Pancitopenia con blastos circulantes. Células leucémicas puede ser mayor a 100000/uL, pero en un 50% esa cifra es inferior a 10000/uL. Leucemia aleucémica 10% (no se descubren blastos en el frotis de sangre periférica). Necesario examinar MO en pancitopenia.

37. Diagnostico lma Infiltración MO (≥30% fórmasblásticas) Origen mieloide de lascélulasleucémicas FAB/WHO clasificación Análisis de cariotipo

38. Cuerpos de auer

40. FAB MO minimamente diferenciada 2-3% Carencia marcadores citológicos y citoquímicos de mieloblastos (Mieloperoxidasa negativo).

41. FAB M1 LMA no diferenciada 20% Inmaduros pero mas del 3% Mieloperoxidasa positivos. Pocos bastoncillos de Auer.

42. FAB M2 con maduracion 30-40% Toda la gama de la maduración mieloide hasta los granulocitos. Hay bastoncillos de Auer en la mayoría de los casos. t(8:21) indica buen pronóstico.

43. FAB M3 promielocitica aguda 5-10% Promielocitos con abundantes gránulos con bastoncillos Auer. CID Característica t(15;17)

44. FAB M4 mielomonocitica aguda 15-20% Diferenciación mielocítica y monocítica. Monoblastos positivos para esterasa inespecífica. Subgrupo M4eo alteración cromosómica 16 con eosinofilia medular y buen pronostico. Leucemia cutanea.

45. FAB M5 monocitica aguda 10% M5a monoblastos (esterasa positiva inespecífica y peroxidasneg.) en sangre periferica y MO. M5b Monocitos maduros en sangre periférica. M5a, M5b pacientes mayores. Organomegalia. Adenopatias. Infiltración tisular.

46. FAB M6 eritroleucemia aguda 5% 50% son precursores eritroidesdisplásico. Mas del 30% de los no eritroides son mieloblastos. Edad avanzada. 1% de las LMA de novo y 20% de las LMA relacionadas con tx.

47. FAB M7 megacariocitica aguda 1% Predominio de blastos de la lineamegacariocítica. Los blastos reaccionan contra Acs. Antiplaquetarios vs GPIIb/IIa o el vWF. Casos de mielofibrosis o aumento de reticulina medular.

51. Txposremision Destrucción de célulasleucémicassobrevivientes a la quimioterapia de inducción. Hay 3 opciones (en orden de intensidadincrementada): Quimioterapia de consolidación. Transplante de célulasautólogashematopoyéticas. Transplante de célulasautólogashematopoyéticasalogénicas.

52. TX POSREMISION De consolidación: Citogénicamente favorable (ej. t(8;21), inv(16), o t(16;16)) con 3 o mascursos de citarabirina. RiesgoIntermedio: normal cariotipo, selección de tratamiento (ej, quimioterapia versus transplante) basado en característicasindividuales del paciente. Riesgodesfavorablecitogénico, transplantealogénicohematopoyético.

53. DX DIFERENCIAL DE LMA Sx. Mielodisplásicos (<20% blastos en MO). LMC (gen bcr/abl) LLA (no hay cuerpos de Auer. En LLA células B CD19, CD10 o LLA de células T CD2, CD5, CD7). El TdT (deoxinucleotidiltransferasa terminal) presente en el 95%

54. Gracias……