Este documento describe diferentes tipos de mutaciones genéticas, incluyendo mutaciones germinales, somáticas, cromosómicas estructurales y numéricas. También explica conceptos como disomía uniparental, impronta genómica, daño al ADN y mecanismos que generan ganancia de función. Finalmente, analiza cómo las mutaciones pueden heredarse de forma dominante, recesiva o ligada al sexo y cómo esto afecta la expresión de enfermedades.

1. Las Mutaciones
Dr. Jerónimo Laura Acuña.
Hospital Nacional Guillermo Almenara Y.
Universidad Nacional Federico Villarreal

2. Las Mutaciones
1.- Germinales o constitucionales:
 El individuo las adquiere por herencia de sus padres, puede
ocurrir de novo en una célula germinal de alguno de los
padres.
 Todas las células del cuerpo llevan la misma mutación
 Ejemplo: enfermedades hereditarias
2.- Somáticas:
 Se adquiere en el transcurso de la vida
 Es portada únicamente por la célula afectada y sus células
hijas. El individuo es un mosaico.
 Ejemplo el cáncer.

3. Aberraciones cromosómicas constitucionales
y patología humana (1: ~160 población general)
Abortos mayores de 5 semanas 30%
Mortalidad infantil 7%
Malformaciones congénitas con o sin R.M. 13,5%
Malformaciones cardíacas 13%
Retardo mental excl. FRAXA 48%
Otros probl. neurodesarrollo 3%
Criminalidad (prisioneros/as incl R.M.) 4,2%
Infertilidad masculina 2-15%
Diferenciación sexual 24%
Verdadero hermafroditismo 25%
Probl. pubertad femenina 27%
Deficiencia ovárica primaria 65%
Parejas con abortos repetidos 5%

4. Diagnostico de las mutaciones a nivel cromosómico
Para determinar LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS se construye
un CARIOTIPO a `partir del cultivo de células en el laboratorio, luego se
cosechan los cromosomas de la célula en metafase.

5. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
MAPA GENETICO O CARIOTIPO HUMANO.
Obteniéndose una suspensión de células que se gotea a
un portaobjeto; se tiñen y se analizan al microscopio.

6. Aberraciones cromosómicas
cambios cromosómicos observables al
microscopio
ESTRUCTURALES:
- Inversiones:
Paracéntricas: 46,XY, inv(11)p11p15
Pericéntricas: 46,XX, inv(1)p11q11
- Duplicaciones: 46,XX, dup (1)q22q25
- Translocaciones recíprocas: 46,XX, t(2,6)(q35;p21.3)
- Robertsonianas: 45XY,der(14;21((q10; q10)
- Delecciones: 46,XY, del(4)(p16.3); 46,XX. Del(5)
(q13q33)
- Inserciones: 46,XX, ins (2)(p13q21q31)
- Anillos: 46,XY, r(7)(p22q36)

8. Inversión Pericéntrica 7paterna (izq).Niño anormal con
cromosoma recombinante 7(dcha).El cromosoma recombinante
muestra duplicación a mitad de 7p y una minúscula delección
sobre la sub banda distal de 7q El niño tiene una triplicación en
el segmento p14.2 paterno. El cariotipo es de 46 cromosomas:
inv(7)(p14.2q36.3) y 46 rec (7)dup(7p) inv (7)(p14.2q36.3)pat.
Ejemplo: Un caso clínico de S. M. White.

10. 2 segregaciones adyacentes con un embarazo precoz con balance letal. La madre
tiene un cariotipo 46,XX, t (13;16) (q12.3;q 13).Los tejidos del producto de la
concepción termino en un aborto expontáneo tempranamente en el primer
trimestre. Los cromosomas de dichos tejidos mostraron el cariotipo siguiente:
46,XX.-13,+der (16). Hay monosomía proximal del segmento 13q en un HAL del
0.6%, y trisomía parcial 16 para el segmento HAL 2.1%
Caso Clínico de M. D. Pertile

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16. Aberraciones Cromosómicas
 Numéricas:
- Aneuploidías:
- S. de Down: 47,XX,+21
- S. de Klinefelter: 47,XXY
- S. de Turner: 45,XO
- Poliploidías, Triploidías: 69,XXX, etc.
- Mosaicos: 47,XXX/46,XX

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Origen de productos triploides o tetraploides

20. Disomía uniparental (UPD)
 Es cuando los dos cromosomas
homólogos provienen del mismo padre
 Ocurre por corrección postcigótica de
una trisomía, perdiéndose uno de los tres
homólogos, o por unión de un gameto
disómico con uno nulisómico
 Si se trata de un cromosoma sometido a
regulación por impronta el portador de
una UPD puede presentar alguno de los
síndromes

21. Isodisomía
heterodisomía
Disomía uniparental (UPD)

22. Impronta Genómica:
Regulación de la expresión
 Expresión diferencial de los alelos dependiendo
del origen parental
 Para ciertos genes el genoma materno y el
paterno contribuyen en forma diferente al
desarrollo del embrión
 Algunas regiones del genoma humano están
sujetos a impronta: para esos genes, en las
células somáticas se encuentra inactivo uno de
los alelos, ya sea el materno o el paterno
específicamente, y ocurre igual en ambos sexos
Ahora se sabe que algunos genes están sujetos a impronta
específicamente en uno o varios tejidos, y en los otros presentan
expresión bialélica

25. Prader-Willi: hipotonía neonatal,
retraso en el desarrollo, obesidad,
Estatura baja, manos y pies pequeños
hipogonadismo e hipo pigmentación
Angelman: retardo mental, poco desarrollo
del lenguaje, amistosos, se ríen sin razón,
comportamiento hiperactivo, ataques,
cambios en el EEG, e hipo pigmentación

26. Impronta Genómica y UPD
 Diabetes mellitus neonatal 6q24 (UPD: pat)*
 Síndrome de Silver-Russel 7p11-p13 (pat)
 Síndrome de Beckwith-Wiedermann 11p15.5,
genes IGF2 y KCNQ1 (pat); y genes H19 y
CDKN1C (mat).
 Paraglioma hereditario 11q23 (pat)
 Múltiples problemas del desarrollo cr14 (pat)
 Retardo mental con debilidad muscular y
esquelética cr14 (mat).
 Prader-Willi y Angelman 15q12.
* expresión

27. Mutaciones por daño al ADN
Mecanismos endógenos:
1. Pérdida de bases tipo purinas por ruptura espontánea del
enlace con el azúcar 5000/día/célula humana
2. Deaminación espontánea de citosinas y adeninas produce
uracilo e hipoxantina
3. Moléculas con oxígenos reactivos atacan los anillos de las
bases nitrogenadas
4. La ADN polimerasa puede incorporar bases equivocadas
en la replicación
5. Errores en la replicación o recombinación provocan
fracturas en el ADN
NO TODOS LOS DAÑOS QUE OCURREN A NIVEL DEL ADN SE
TRANSFORMAN EN MUTACIONES

28. Agentes extracelulares
1. Radiaciones ionizantes: rayos gamma y rayos
X causan rupturas en la doble hélice
2. Luz UV causa la formación de los dímeros de
timina
3. Químicos ambientales como agentes
alquilantes y otras sust químicas forman aductos
con las bases del ADN: hidrocarburos, productos
naturales como las aflatoxinas.
4. Agentes biológicos, virus, bacterias.

29. 11_21.jpg
Pérdida de bases
Deaminación espontánea

30. 11_21_2.jpg

31. •Clases de mutaciones:
Sustitución de bases:
1- Sustituciones sinónimas (otro codón : mismo aa)
2- Mutaciones sin sentido (cambio a codón STOP)
3- Mutaciones de sentido equivocado:
sustitución del aa en la proteina
4- Mutaciones en el sitio de corte y empalme del
ARN.

32. •Otros tipos de mutaciones:
a- Mutaciones de cambio en el marco de lectura
- deleciones
- duplicaciones o insersiones
b- Mutaciones dinámicas
•La patología molecular intenta explicar porque un
cambio genético dado podría resultar en un fenotipo
clínico particular.

33. 16_01.jpg
Pérdida de función del gen PAX3: Síndrome de Waardenburg tipo I,
sordera y anormalidades pigmentarias
Diferentes tipos de mutaciones afectan al gen, todas causan pérdida de función
y el mismo resultado clínico

34. Cambio fenotípico por dos mecanismos:
1- pérdida o reducción de la función normal.
2- el producto podría adquirir una nueva función.
•¿Por qué las mutaciones tienen diferentes tipos de
herencia, dominantes, recesivas, etc?
Las leyes de Mendel se cumplen en la herencia de algunos
rasgos y enfermedades humanas, las que son codificadas
por un solo gen.
Leyes de Mendel: redescubiertas 1900
Modelo de la doble hélice del ADN: 1953

35. Mutaciones hereditarias:
¿Dominante o recesiva?
 Mutaciones recesivas llevan a un producto génico con
función reducida o con pérdida de función.
- Para la mayoría de los genes, es suficiente el producto de uno
de los alelos (la mitad) para que se lleve a cabo la función
normal. Por eso es que la mayoría de los errores innatos del
metabolismo son recesivos.
 Mutaciones dominantes llevan a un producto génico con
ganancia de función.
- La ganancia de función causa fenotipos dominantes
porque la presencia del producto normal no previene
que el producto mutado se “comporte” anormalmente.
La adquisición de una nueva función es un evento raro en
enfermedades hereditarias, pero muy común en cáncer

36. Mutaciones hereditarias:
¿Dominante o recesiva?
 Mutaciones dominantes
tienen efectos fenotípicos
tanto en el heterocigota
como en el homocigota.
 El tipo de herencia no es
una característica de
la mutación, sino de los
efectos que produce.
AUTOSÓMICA DOMINANTEAUTOSÓMICA DOMINANTE
-Prognatismo
-Dentinogénesis imperfecta
-Enf de Huntington
-S. de Marfan
-Etc.

37. AUTOSÓMICA RECESIVAAUTOSÓMICA RECESIVA
 Mutaciones recesivas tienen efectos
fenotípicos sólo en los
homocigotas.
-Albinismo
-Fenilcetonuria
-Acromatopsia
-etc.
La consanguinidad y
la endogamia
aumentan la
probabilidad
de enfermedades
homocigotas recesivas

38. Herencia recesiva ligada al sexo
-Los afectados son varones
-El gen responsable es
transmitido por un padre
afectado a todas sus hijas,
en ningún caso a sus hijos
-Las hijas del afectado serán
portadoras, por lo que sus
hijos tendrán un riesgo del
50% de tener un niño
afectado
-En la mayoría de los casos
las portadoras son sanas.
-Dalltonismo
-Distrofia muscular de chenne

39. Hemofilia A en las casas reales europeas

40. DOMINANTE LIGADA AL XDOMINANTE LIGADA AL X
-Hombres afectados con pareja
normal tendrán hijos sanos,
pero TODAS sus hijas serán
afectadas
-Los hijos e hijas de madres
afectadas tendrán un riesgo
del 50%
-En estas familias son más
frecuentes las mujeres afectadas,
pero en algunos casos sus
fenotipos están atenuados.
-Raquitismo resistente
a la vitamina D

41. Entradas OMIM según tipos de herencia
(15 de febrero del 2006) http://www.ncbi.nlm.nih.gov
Autosómicas dominantes 2.930
Dominantes ligadas al cr X 440
Autosómicas recesivas 2.931
Recesivas ligadas al cr. X 542
Ligadas al Y 30
Mitocondriales 295

42. •Hay muchos mecanismos para reducir o eliminar
la función de un producto génico.
•Cambios heredables que no dependen de un
cambio en la secuencia de ADN son llamados
epigenéticos.
•La modificación epigenética puede afectar la
expresión génica o las propiedades del producto:
a- Metilación del ADN
b- Cambios en la conformación de la cromatina
c- Impronta
d- Cambios en la conformación de la proteína.

43. •Mecanismos que comúnmente generan una ganancia
o una nueva función génica incluyen:
a- Sobre-expresión Gen PMP22
(gen de la mielina periférica: Charcot-Marie-Tooth con dos o tres copias +)
b- Canal iónico inapropiadamente abierto Gen SCN4A
(paramiotonía congénita)
c- Multímeros estructuralmente anormales Gen COL2A1
(osteogénesis imperfecta)
d- Agregación proteíca Gen HD
(enfermedad de Huntington)
e- Gen quimérico Gen BCR-ABL
(leucemia mieloide crónica)

44. Del gen a la enfermedad
•Para mutaciones con pérdida de función, el efecto fenotípico
depende en los niveles residuales del producto génico.
•Mutaciones de pérdida de función y ganancia de función en el
mismo gen pueden causar diferentes enfermedades.
Ej:
SCN4A causa Paramiotonía congénita y Paralisis periódica
hipercalémica.
CLCN1 causa la Miotonía congénita y Miotonía potasio
agravada
AR causa el Síndrome de feminización testicular y la
Enfermedad de Kennedy.

45. •Muchas condiciones mendelianas
son clínicamente variables aún entre
miembros afectados de la misma
familia quienes portan la misma
mutación.
•Variabilidad intrafamiliar es un gran
problema en el consejo genético.