1. Hipnotik dan sedatif adalah golongan obat penenang sistem saraf pusat yang efeknya bergantung pada dosis, dari ringan hingga berat seperti koma dan kematian. 2. Obat-obatan hipnotik sedative mampu mendepresi sistem saraf pusat dan diklasifikasikan menjadi benzodiazepin, barbiturat, dan non-barbiturat non-benzodiazepin seperti propofol. 3. Mekanisme kerja obat-

1. 1. PENDAHULUAN
Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP).
Efeknya bergantung dosis, mulai dari ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk,
menidurkan, hingga berat yaitu kehilangan kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati.
2. PENGERTIAN
Obat-obatan hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yamg mampu mendepresi sistem
saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek
menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan
yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.
3. PENGGOLONGAN OBAT SEDATIF-HIPNOTIK
Secara klinis obat-obatan sedatif – hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang
berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan
anesthesia, penatalaksanaan kejang serta insomnia. Obat-obatan sedatiif hipnotik diklasifikasikan
menjadi 3 kelompok, yakni:
1. Benzodiazepin
2. Barbiturat
3. Golongan obat nonbarbiturat-nonbenzodiazepin
3.1.Benzodiazepin
Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yakni
anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medulla spinalis, dan amnesia retrograde.
Benzodiazepin banyak digunakan dalam praktik klinik. Keunggulan benzodiazepin dari
barbiturat yaitu rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin
dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati.
Benzodiazepine telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturate sebagai pramedikasi dan
menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitoring anestesi. Dalam masa perioperative,
midazolam telah menggantikan penggunaan diazepam. Selain itu, benzodiazepine memiliki
antagonis khusus, yaitu flumazenil.

2. Mekanisme Kerja
Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid
(GABA) sebagai neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi
hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membrane sel tidak dapat
dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alcohol,
antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal.
Efek sedative timbul dari aktivasi reseptor GABAA sub unit alpha-1 yang merupakan
60% dari reseptor GABA di otak (korteks serebral, korteks sereblum, thalamus). Sementara efek
ansiolitik timbul dari aktifasi GABA sub unit alpha 2 (Hipokampus dan amigdala).
Perbadaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepine menunjukkan perbedaan
potensi (afinitas terhadap reseptor), kelarutan lemak (kemampuan menembus sawar darah otak
dan redistribusi jaringan perifer) dan farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolism dan
ekskresi). Hampir semua benzodiazepine larut dalam lemak dan terikat kuat dengan protein
plasma. Sehingga keadaan hipoalbumin pada cirrhosis hepatis dan chronic renal disease akan
meningkatkan efek obat ini.
Benzodiazepine menurunkan degradasi adenosine dengan menghambat transportasi
nukleosida. Adenosine penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebutuhan oksigen
jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenase melalui vasodilatasi
arteri
koroner)
dan
semua
fungsi
fisiologi
proteksi
jantung.
Efek Samping
Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada pengunaan lama
benzodiazepine. Sedasi akan mengganguaktivitas setidaknya selama 2 minggu. Penggunaan yang
lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah, denyut jantung, ritme jantung dan
ventilasi. Namun penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru kronis.
Penggunaan benzodiazepine akan mengurangi kebutuhan akan obat anestesi inhalasi
ataupun injeksi. Walaupun penggunaan midazolam akan meningkatkan efek depresi napas opioid
dan mengurangi efek analgesiknya. Selain itu, efek antagonis benzodiazepine, flumazenil, juga
meningkatkan efek analgesic opioid.

3. Contoh obat
a.
Midazolam
Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin yang stabil
dalam larutan dan metabolism yang cepat. Obat ini telah menggatikan diazepam selama operasi
dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu afinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih
kuat disbanding diazepam. Efek amnesia pada obat ini lebih kuat dibandingkan efek sedasi
sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi
selama beberapa jam.
Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut
dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahan pH sehingga cincin akan
menutup dan obat akan menjadi larut dalam lemak. Larutan midazolam dapat dicampur dengan
ringer laktat atau garam asam dari obat lain.
Farmakokinetik
Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah otak.
Namun waktu equilibriumnya lebih lambat disbanding propofol dan thiopental. Hanya 50% dari
obat yang diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolism porta hepatik yang
tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan protein. Waktu
durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi dari otak ke
jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat.
Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam lebih pendek daripada waktu paruh
diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada
pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan
dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan lebih
pendek dibanding diazepam.
b. Diazepam
Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan memiliki durasi
kerja yang lebih panjang dibandingkan midazolam. Diazepam dilarutkan dengan pelarut organic
(propilen glikol, sodium benzoat) karena tidak larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,66,9. Injeksi secra IV atau IM akan menyebabkan nyeri.

4. Farmakokinetik
Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya dalam 1 jam (1530 menit pada anak-anak). Kelarutan lemaknya yang tinggi menyebabkan Vd diazepam lebih
besar dan cepat mencapai otak dan jaringan terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati
plasenta dan terdapat dalam sirkulasi fetus.
Ikatan protein benzodiazepine berhubungan dengan tingginya kelarutan lemak. Diazepam
dengan kelarutan lemak yang tinggi memiliki ikatan dengan protein plasma yang kuat. Sehingga
pada pasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah, seperti pada cirrhosis hepatis, akan
meningkatkan efek samping dari diazepam.
c.
Lorazepam
Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya
klorida ekstra pada posisi orto 5-pheynil moiety. Lorazepam lebih kuat dalam sedasi dan amnesia
disbanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama.
Farmakokinetik
Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang
dieksresikan di ginjal. Waktu paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jam dengan ekskresi urin > 80%
dari dosis yang diberikan. Karena metabolismenya tidak dipengaruhi oleh enzim mikrosom di
hati, maka metabolismenya tidak dipengaruhi oleh umur, fungsi hepar dan obat penghambat
enzim P-450 seperti simetidin. Namun onset kerja lorazepam lebih lambat disbanding midazolam
dan diazepam karena kelarutan lemaknya lebih rendah.
3.2.Barbiturat
Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan
sedative. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturate telah
banyak digantikan dengan benzodiazepine yang lebih aman, pengecualian fenobarbital yang
memiliki anti konvulsi yang masih sama banyak digunakan.
Secara kimia, barbiturate merupakan derivate asam barbiturate. Asam barbiturate (2,4,4trioksoheksahidropirimidin) merupakan hasil reaksi kondensasi antara ureum dengan asam
malonat.
Efek utama barbiturate ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari
sedasi, hypnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antisietas barbiturate berhubungan dengan
tingkat sedasi yang dihasilkan. Efek hipnotik barbiturate dapat dicapai dalam waktu 20-60 menit

5. dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang
mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh golongan tiobarbital dan beberapa
oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh barbiturate
yang mengandung substitusi 5- fenil misalnya fenobarbital.
Farmakokinetik
Barbiturat secarra oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus ke
dalam darah. Secra IV barbiturate digunakan untuk mengatasi status epilepsy dan menginduksi
serta mempertahankan anestesi umum. Barbiturate didistribusi secra luas dan dapat melewati
plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kalarutan dalam lemak.
Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya thiopental dan metoheksital, setelah
pemberian secara IV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan
kadarnya dalam plasma dan otak turun dengan cepat. Barbiturate yang kurang lipofilik misalnya
aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum diekskresi
di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi eliminasi
obat. Fenobarbital diekskresikan ke dalam urin dalam bentuk tidak berubah sampai jumlah
tertentu (20-30%) pada manusia.
Faktor yang mempengatuhi biodisposisi hipnotik dan sedatif dapat dipengaruhi oleh
berbagai hal terutama perubahan pada fungsi hati sebagai akibat dari penyakit, usia tua yang
mengakibatkan penurunan kecepatan pembersihan obat yang dimetabolisme yang terjadi hampir
pada semua obat golongan barbiturat.
Kontraindikasi
Barbiturate tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturate, penyakit hati atau
ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturate juga tidak boleh diberikan pada penderita
psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada
penderita usia lanjut.
3.3.Nonbarbiturat- nonbenzodiazepin
1) Propofol
Propofol adalah substitusi isopropylphenol yang digunakan secara intravena sebagai 1%
larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol dan
1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari sedative-hipnotik

6. yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5-2,5 mg/kg BB (atau setara
dengan thiopental 4-5 mg/kg BB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat
(<15 detik) menimbulkan turunnya kesadaran dalam waktu 30 detik. Propofol lebih cepat dan
sempurna mengembalikan kesadaran dibandingkan obat anesthesia lain yang disuntikkan secra
cepat. Selain cepat mengembalikan kesadaran, propofol memberikan gejala sisa yang minimal
pada SSP. Nyeri pada tempat suntikan lebih sering apabila obat disuntikkan pada pembuluh
darah vena yang kecil. Rasa nyeri ini dapat dikurangi dengan pemilihan tempat masuk obat di
daerah vena yang lebih besar dan penggunaan lidokain 1%.
Mekanisme Kerja
Propol relative selektif dalam mengatur reseptor GABA dan tampaknya tidak mengatur
ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedative hipnotik melalui
interaksinya denghan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmitter penghambat di
SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi, penghantar klorida transmembran meningkat dan
menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps dan menghambat fungsi neuron post
sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturate dan etomidate) dengan reseptor komponen
spesifik reseptor GABA menurunkan neurotransmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan
durasi pembukaan GABA yang teraktifasi melalui chloride channel sehingga terjadi
hiperpolarisasi dari membrane sel.
Farmakokinetik
Propofol didegradasi di hati melalui metabolism oksidatif hepatic oleh cytochrome P-450.
Namun, metabolismenya tidak hanya dipengaruhi hepatic tetapi juga ekstrahepatik. Metabolism
hepatic lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara
metabolism asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4hydroxypropofol oleh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide
menjadi tidak aktif dan bentuk 4 hydroxypropofol yang memiliki 1/3 efek hipnotik. Kurang dari
0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruh propofol adalah 0,5-1,5 jam.
2) Ketamin
Ketamin adalah derivate phencyclidine yang meyebabkan disosiative anesthesia yang
ditandai dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistem limbik. Ketamin memiliki
keuntungan dimana tidak seperti propofol dan etomidate, ketamine larut dalam air dan dapat

7. menyebabkan analgesic pada dosis subanestetik. Namun ketamin sering hanya menyebabkan
delirium.
Mekanisme Kerja
Ketamin bersifat non-kompetitif phenycyclidine di reseptor N-Methyl D Aspartat
(NMDA). Ketamin juga memiliki efek pada reseptor lain termasuk reseptor opioid, reseptor
muskarinik, reseptor monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan natrium sensitive voltase. Tidak
seperti propofol dan etomide, katamin memiliki efek lemah pada reseptor GABA. Mediasi
inflamasi juga dihasilkan local melalui penekanan pada ujung saraf yang dapat mengaktifasi
netrofil dan mempengaruhi aliran darah. Ketamin mensupresi produksi netrofil sebagai mediator
radang dan peningkatan aliran darah. Hambatan langsung sekresi sitokin inilah yang
menimbulkan efek analgesia.
Farmakokinetik
Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang memiliki aksi kerja singkat,
memiliki aksi kerja yang relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi, pK ketamin adalah 7,5
pada pH fisiologik. Konsentrasi puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi ketamin secara
intravena dan 5 menit setelah injeksi intramuscular. Ketamin tidak terlalu berikatan kuat dengan
protein plasma namun secara cepat dilepaskan ke jaringan misalnya ke otak dimana
konsentrasinya 4-5 kali dari pada konsentrasi di plasma.
3) Dekstromethorpan
Dekstromethorphan adalah NMDA antagonis dengan afinitas ringan yang paling sering
digunakan sebagai penghambat respon batuk di sentral. Obat ini memiliki efek yang seimbang
dengan kodein sebagai antitusif tetapi tidak memiliki efek analgesic. Tidak seperti kodein, obat
ini tidak menimbulkan efek sedasi atau gangguan sistem gastrointestinal. DMP memiliki efek
euphoria sehingga sering disalahkan. Tanda dan gejala penggunaan berlebihan DMP adalah
hipertensi sistemik, takikardia, somnolen, agitasi, ataxia, diaphoresis, kaku otot, kejang, koma,
penurunan suhu tubuh. Hepatotoksisitas meningkat pada pasien yang mendapat DMP dan
asetaminofen.

8. 4. INTERAKSI OBAT
Reaksi obat , kombinasi barbiturat dengan depresan SSP lainmisal etanol akan meningkatkan
efek depresinya. Antihistamin, isoniazid, metilfenidat, dan penghambat MAO juga dapat
menaikkan efefk depresi barbiturate.
Interaksi obat yang paling setring melibatkan hipnotik-sedatif adalah interaksi dengan
obat depresan susunan saraf pusat lain, yang menyebabkan efek aditif. Efek aditif yang jelas
dapat diramalkan dengan penggunaan minuman beralkohol, analgesic narkotik, antikonvulsi,
fenotiazin dan obat-obat anti depresan golongan trisiklik.
Nama Obat
Bentuk Sediaan
Dosis Dewasa (mg)
Amobarbital
Kapsul,tablet,injeksi,bubuk
30-50; 3x
Aprobarbital
Eliksir
40; 3x
Butabarbital
Kapsul,tablet,eliksir
15-30 ; 3-4x
Pentobarbital
Kapsul,eliksir,injeksi,supositoria 20 ; 3-4x
Sekobarbital
Kapsul,tablet,injeksi
30-50 ; 3-4x
Fenobarbital
Kapsul,tablet, eliksir,injeksi
15-40 ; 3x
Tabel. Interaksi Obat
N
Obat A
Obat B
1
Barbiturat
alkohol
Mekanisme
obat A
O
Mekanisme
Interaksi Obat
obat B
Bekerja
pada Mengganggu
seluruh system keseimbanga
saraf pusat tapi n
Nama Dagang
Alkohol
Amobarbital
memperberat
(AMYTAL),
antara depresi
hanya berikatan eksitasi
SSP, Aprobarbital
dan memperberat
dengan
inhibisi
di hipotensi
komponen-
otak
komponen
penghambata
molekuler
n
reseptor
penekanan
memperberat
GABAA
saraf
kelemahan
perangsangan
otot
karena (pada
pemakaian
atau parenteral),
(ALURATE),
Butabarbital
(BUTISOL),
Mefobarbital
(MEBARAL)

9. (pemakaian
parenteral)
2
Benzodiazepi
Disulfira
Berinteraksi
Disulfiram
Diazepam
n
m
dengan reseptor
menghambat
(CETALGIN),
penghambat
metabolism
Lorazepam
neurotransmitte
golongan
(ATIVAN),
r
benzodiazepin
Midazolam
diaktifkan oleh
dihati
(DORMICUM),
GABA.
sehingga
yang
meningkatkan
kadar
benzodiazepin
dalam darah.
3
Benzodiazepi
Simetidin
n
Berinteraksi
Menghambat
dengan reseptor reseptor
penghambat
H2 menghambat
secara
neurotransmitte
selektif
r
Simetidin
metabolism
dan golongan
yang reversible
Diazepam
(CETALGIN),
Lorazepam
(ATIVAN),
benzodiazepin
Midazolam
diaktifkan oleh sehingga
dihati
(DORMICUM),
GABA.
sehingga
menghambat
sekresi asam meningkatkan
lambung.
kadar
benzodiazepin
dalam darah.
4
Benzodiazepi
n
Valproat
Berinteraksi
Meningkatka
dengan reseptor n
Valproat
kadar menurunkan
Diazepam
(CETALGIN),
penghambat
GABA dalam glukuronidasi
Lorazepam
neurotransmitte
otak
(ATIVAN),
r
yang
benzodiazepin
e yang secara Midazolam
diaktifkan oleh
utama
GABA.
dimetabolisme
(DORMICUM),

10. konjugasi
glukuronida
sehingga
meningkatkan
efek
benzodiazepin
.
5
Fenobarbital
Asam
Bekerja
pada Meningkatka
Valproat
seluruh system n
Asam
Asam Valproat
kadar Valproat
(Depakene,
saraf pusat tapi GABA dalam meningkatkan
Ikalep),
hanya berikatan otak
kadar
Fenobarbital
dengan
fenobarbital
(BELLAPHEEN
komponen-
40%
komponen
terjadinya
PIPTAL
molekuler
penghambatan
PDIATRIC,
reseptor
hidroksilasi
SIBITAL
GABAA
fenobarbital.
karena ,
PHENTAL,
5. KESIMPULAN
Obat-obatan hipnotik sedative terbagi menjadi 3 jenis yakni golongan benzodiazepine,
barbiturate, dan bukan keduanya. Obat golongan benzodiazepine bekerja pada reseptor GABA.
Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi GABA sebagai neurotransmitter
penghambat di otak. Benzodiazepine meningkatkan kepekaan reseptor GABA terhadap
neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post
sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membrane sel tidak dapat dieksitasi. Contoh
preparat benzodiazepine antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam.
Obat-obatan barbiturate bekerja pada neurotransmitter penghambat GABA pada
sistem saraf pusat. Aktifasi reseptor ini meningkatkan konduktase klorida transmembran,
sehingga terjadi hiperpolarisasi membrane sel post sinapa. Contoh obat=-obatan golongan
barbiturate antara lain thiopental dan Phenobarbital.

11. Beberapa obat lain yang bukan jenis barbiturate dan benzodiazepine yang sering
digunakan sebagai obat sedasi dan hiipnotik antara lain : propofol, ketamin, dekstromethorpan