Este documento describe las características del género Mycobacterium, con un enfoque en Mycobacterium tuberculosis. En 3 oraciones o menos:
El género Mycobacterium incluye bacilos resistentes que causan tuberculosis y otras enfermedades, como M. tuberculosis, el cual puede sobrevivir dentro de los macrófagos evitando su destrucción. Posee una pared celular gruesa rica en lípidos que le confiere resistencia a factores físicos y químicos. M. tuberculosis puede interferir con la activación de los
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Género Mycobacterium: Características y clasificación
1. GÉNERO MYCOBACTERIUM
Grisel Rodríguez Cuns
"Il bacili noe é ancora tutta la tuberculosi".
G. Bacelli, 1882
El género Mycobacterium está integrado por bacilos Desde 1945 con el descubrimiento de las drogas
largos de 3 a 5µm de longitud o curvos en forma de antituberculosas, utilización del examen radiológico de
maza, inmóviles, no esporulados, con abundantes tórax e implementación de programas estrictos de
gránulos citoplasmáticos, que poseen una resistencia control de diagnóstico y tratamiento se logró una
mayor a la tinción por los colorantes comunes, pero disminución de la incidencia de tuberculosis, lo que
una vez teñidos son resistentes a la decoloración con hizo pensar a principios de la década del 80, en una
una mezcla de alcohol ácido. Desde el punto de vista posible erradicación de la enfermedad para el año 2010
de los requerimientos atmosféricos algunos son (Centers for Disease Control, USA).
aerobios y otros microaerófilos. En cuanto a la Pero, a partir de 1985, comienza a emerger la TBC en
velocidad de crecimiento algunas especies son de tasas que no se veían desde hacía 20 años en los países
crecimiento rápido y otras lento. desarrollados. Los factores postulados para explicar
Se destaca en su estructura una gran riqueza en lípidos esta reemergencia de la enfermedad son varios:
(20-60%). El contenido de bases de guanina más - el compromiso del sistema inmune en los individuos
citosina en la molécula de ADN es de 62 a 70 moles %. infectados por el HIV, que permite tanto una
El género comprende 50 especies, entre ellas patógenos reactivación de una antigua infección como un aumento
primarios, oportunistas y saprofitas. de la susceptibilidad a una nueva infección;
La especie tipo es Mycobacterium tuberculosis (M. - cambios sociales: aumento del índice de pobreza,
tuberculosis), la cual vamos a utilizar como modelo al hacinamiento;
referirnos a las principales características del género. - falla en los sistemas de control de la Salud Pública;
- emergencia de bacilos tuberculosos multiresistentes a
IMPORTANCIA las drogas;
Las Mycobacterias son agentes de enfermedades - escasa asignación de recursos para la investigación de
infecciosas que han acompañado al hombre a lo largo nuevas drogas, nuevos métodos diagnósticos y vacunas.
de su historia.
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae CLASIFICACION Y NOMENCLATURA
son los agentes etiológicos más frecuentes de las dos En 1950, Timpe y Runyon propusieron una
enfermedades más conocidas de este género. Poco clasificación útil de Mycobacterium en cuatro grupos
tiempo después que Roberto Koch en 1882 descubriera que se basaba en la velocidad de crecimiento (rápido o
M. tuberculosis, fueron identificadas otras lento, según sea superior o inferior a una semana),
Mycobacterias, constituyendo el grupo de las producción de pigmento en presencia o ausencia de luz
"Mycobacterias atípicas". El hallazgo de estas últimas (fotocromógeno, escotocromógeno y no cromógeno) y
estuvo vinculado por años a colonización transitoria o características coloniales. En la tabla 1 se presenta una
contaminación de la muestra clínica, pero es a partir de clasificación modificada de la original de Runyon que
1950 que se les ha asignado un rol en determinadas incluye los miembros del género Mycobacterium de
patologías; por ejemplo, actualmente M. avium importancia humana actualmente.
complex y enfermedad pulmonar y diseminada en
pacientes con SIDA.
Desde un punto de vista histórico evolutivo, existen
evidencias de tuberculosis (TBC) espinal desde el
neolítico, pero es a partir de la Revolución Industrial
donde la enfermedad adquiere carácter endémico,
debido a una mayor aglomeración de la población en
las urbes, lo cual facilitó su diseminación.
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2. Tabla 1: Clasificación de
Runyon modificada
Grupos y subgrupos Especies de micobacterias Patología
l. Fotocromógenos de crecimiento M. kansasii (M. licopinogenes) Pulmonar, ganglionar, meníngea, osteoarticular,
lento M. asiaticum urogenital, generalizada.
ll. Escotocromógenos de
crecimiento lento
a M. lactis1
b M. scrofulceum (M. marianum) Ganglionar, pulmonar, osteoarticular
m. gordonae (M. aquae)
M. flavesceus
M. szulgai Pulmonar, ganglionar, articular
c M. ulceraus Cutánea
M. xenopi Cutánea, urogenital
M. simiae (M. habana) Pulmonar
lll. No cromógenos de crecimiento M. tuberculosis Pulmonar, renal, osteoarticular, meníngea, intestinal,
lento ganglionar, cutánea, etc.
M. bovis (M. bovis BCG) Cutánea, ganglionar, generalizada.
M. africanum Ganglionar, pulmonar, osteoarticular, generalizada.
M. avium
M. intracellulare
M. gastri
M. nonchromogenicum
M. terrea (M. novum)
M. triviale Pulmonar
M. haemophilum
M. shimodei
lV. Fotocromógenos de M. marinum (M. balnei) Cutánea, articular
crecimiento rápido
V. Escotocromógenos de
crecimiento rápido
a M. engbaekii2
b M. acapulcense3
M. aurum
M. gilvum
M. duvalii
M. neoaurum
M. gadium
c M. phlei
M. smegmatis
M. vaccae
M. parafortuitum
M. thermorresistibile
Vl. No cromógenos de crecimiento M. fortuitum (M. peregrinum) Cutánea, pulmonar, osteoarticular, ocular.
rápido M. chelonei Cutánea, pulmonar, osteoarticular meníngea.
M. chitae
MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMPOSICIÓN
En la práctica se acostumbra señalar como sinónimos a La morfología característica suele ser bacilar,
M. tuberculosis y bacilo tuberculoso, pero conviene ligeramente curvada, siendo la observable en frotis
recordar que, taxonómicamente, existen dos especies provenientes de cultivo más regular que la que se
emparentadas genéticamente y, a la vez, aunque poco observa en frotis de materiales patológicos.
frecuente, agentes de tuberculosis, que son Como todas las células procariotas, las Mycobacterias
Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum. poseen un citoplasma, la membrana celular y un
espacio periplásmico que lo separa de una gruesa y
compleja pared celular.
A continuación se describirán las particularidades de
2
3. estas estructuras en M. tuberculosis, las cuales son reconstrucción de los polímeros de la pared durante el
útiles para diferenciarlo de otras bacterias y proceso de división celular y crecimiento), otros
comprender su interacción. recientemente descubiertos con función de porina.
Estas últimas, encontradas en bajo número, lo que está
NATURALEZA DE LA ENVOLTURA DE M. de acuerdo con la baja permeabilidad de las
TUBERCULOSIS Mycobacterias a las moléculas hidrofílicas.
La envoltura bacteriana provee protección y soporte a
las bacterias y también poseen mecanismos que MEMBRANA CITOPLASMICA - La membrana
permiten el intercambio de sustancias entre la bacteria plasmática de las Mycobacterias aparece en cortes
y el medio ambiente. Hay una marcada similitud tanto ultrafinos como una membrana biológica trilaminar
química como estructural entre las envolturas de la clásica, es decir, dos capas electrón-densas separadas
mayoría de las bacterias. M. tuberculosis y otras por una capa transparente. Sin embargo, tiene como
Mycobacterias son biológicamente similares a las característico la presencia de moléculas de
bacterias Gram+ (aunque frente a la tinción de Gram lipopolisacáridos, lipoarabinomananos (LAM),
las Mycobacterias son débilmente Gram+ o no se lipomonanos y fosfatidil-inositol-manósidos.
tiñen); pero tienen aspectos distintos. En especial, se
debe destacar que, aunque ambos poseen FISIOLOGIA Y METABOLISMO
péptidoglican, las moléculas unidas o asociadas a este El metabolismo de las Mycobacterias es muy variable,
polímero son, en las Mycobacterias, fundamentalmente encontrándose las Mycobacterias de crecimiento rápido
de naturaleza lipídica en vez de proteínas y que crecen en menos de tres días en medios simples, así
lipopolisacáridos, como en otras bacterias. como Mycobacterias que crecen lentamente y necesitan
La envoltura consiste en dos partes principales: la medios más ricos, hasta M. leprae que aún no ha
membrana plasmática y, alrededor de ella, la pared podido ser cultivada en medios sin células.
celular. La primera le otorga a la célula protección Los medios de cultivo pueden ser sólidos o líquidos,
osmótica y transporte de iones y moléculas, en tanto dependiendo de su uso. Los medios sólidos pueden ser
que la segunda le brinda soporte mecánico y en base de agar o en base de huevos (Lowenstein-
protección. Jensen), siendo este último el más usado. Entre 3 a 5
Un importante tema de investigación ultraestructural semanas se observa el desarrollo de colonias para las
relaciona cada componente con su función biológica, Mycobacterias de crecimiento lento (por Ej.: M.
pero esto ha sido exitoso sólo con los componentes tuberculosis).
mayores ya que las moléculas menores asociadas a la Desde el punto de vista de los requerimientos
envoltura están todavía pobremente comprendidas. atmosféricos M. tuberculosis y la mayoría de las
micobacterias, son aerobios estrictos, excepto M. bovis
PARED CELULAR - La pared celular está constituida que es microaerófilo. El crecimiento es favorecido con
por tres capas. Con tinciones convencionales su una atmósfera de 5-10% de CO2.
apariencia es: La temperatura óptima de crecimiento es variable; M.
- capa interna moderadamente electrón-densa, tuberculosis lo hace a 37ºC con un rango entre 30 y
compuesta por el peptidoglican cuya estructura es 42ºC.
similar a la de otras bacterias;
- capa media, más ancha que la anterior y
electrón-transparente, compuesta por polisacárido,
el arabinogalactano, cuyos extremos distales están
esterificados con ácidos grasos de alto peso
molecular, los ácidos micólicos, de tamaño y
estructura única para las Mycobacterias (70-90
átomos de Carbono).
- capa externa de grosor variable, electrón-opaca,
de la cual no puede conocerse con las técnicas
actuales, su exacta composición, aunque se le
atribuye una estructura glucolípida. En la figura 1
se observa un esquema de la envoltura:
Además de los componentes anteriores existen
proteínas asociadas a la pared, algunas con función
enzimática (necesarias para la construcción y
3
4. bactericidas liberados durante la fusión.
RESISTENCIA A LOS AGENTES FISICOS Y M. tuberculosis presumiblemente contrarresta la
QUIMICOS acidificación produciendo amoníaco y de esta manera
Las Mycobacterias son altamente resistentes a la mantiene las condiciones óptimas para el crecimiento
desecación y permanecen viables en el esputo desecado dentro de las vesículas.
de 6 a 8 meses cuando están protegidas de la luz solar Otro mecanismo recientemente estudiado contra la
directa. Son, en general, más resistentes a los agentes destrucción fagocítica es debido a los glucolípidos
desinfectantes que otras formas vegetativas, pero son abundantes de la pared de Mycobacterias, que
destruidos por procedimientos de pasteurización. protegería las bacterias de las formas tóxicas de O2
producidas en el fagolisosoma.
FACTORES DE VIRULENCIA
Interferencia con la activación de los macrófagos
Sobrevida en fagocitos Aunque M. tuberculosis puede sobrevivir dentro de los
Un aspecto característico de M. tuberculosis que macrófagos no activados, la bacteria es destruida por
contribuye a su virulencia es su habilidad para crecer las mismas células activadas. El interferón gamma y, en
dentro de monocitos y macrófagos. general, las citoquinas (producidas por las células T,
Aún no está aclarado exactamente como M. especialmente la CD4) son esenciales para la activación
tuberculosis entra en el macrófago. Existen dos de los macrófagos. M. tuberculosis produce
posibilidades no totalmente aclaradas: compuestos como el lipoarabinomanano que suprime la
! mediante el proceso habitual de fagocitosis activación de las células T.
mediado por la opsonización por C3b o C3b. Se ha encontrado una proteína secretada por M.
! la bacteria estimula su propia fagocitosis a tuberculosis, el antígeno 85A, que se une a la
través de invasinas. fibronectina, la cual puede estimular las células T al
Por otra parte, se sabe actualmente que un factor de unirse a sus receptores. De modo que el Ag. 85A puede
virulencia que podría contribuir a la supervivencia de prevenir la activación de células T mediada por la
M. tuberculosis en los macrófagos, es su habilidad para fibronectina y, de ese modo, impedir la activación de
prevenir la acidificación del fagosoma. Habitualmente macrófagos.
la ingestión de una bacteria por fagocitosis es seguida
de la acidificación del fagosoma, mediada por ATPasas Destrucción tisular
de la membrana fagosomal, la que bombea protones Muchos patógenos bacterianos causan daño en los
hacia el interior de esta estructura, reduciendo el pH en tejidos del huésped por desencadenar una respuesta
él. Dicha inflamatoria local o sistémica. Esta hipótesis es una
posible explicación del daño pulmonar causado por M.
acidificación no sólo inhibe el desarrollo bacteriano tuberculosis y hay gran interés en detectar qué
sino que, además, es un paso importante en la fusión antígenos son los responsables del desencadenamiento
lisosoma-fagosoma, y en la activación de los factores de esta respuesta destructiva del hospedero. Se sabe
4
5. poco acerca de los antígenos más importantes bacteriano no está inhibido tanto en el foco inicial
responsables de esta respuesta, pero los implicados en como en los metastásicos, dando lugar a sitios de
la actualidad son: probable evolución a enfermedad progresiva en los
! ácidos micólicos de la pared celular (factor ápices pulmonares o en focos extrapulmonares
cuerda). Son tóxicos cuando son inyectados a prontamente o después de largos períodos de latencia.
animales y pueden desencadenar una respuesta Los bacilos tuberculosos que continúan
inflamatoria; multiplicándose lesionan los órganos donde están
! muramil dipéptido, estimula el sistema localizados, provocando licuefacción de los tejidos,
inmune y dispara la producción de citoquinas; donde crecen extracelularmente, llegando a ser
! compuestos de la pared no identificados y millones. En estas condiciones es fácil que, dado el
productos tóxicos liberados por los lisosomas que gran número de bacilos, aparezcan mutantes resistentes
estimulan la producción de factor de necrosis tumoral a los agentes antituberculosos.
alfa (NFT). Sería una hipótesis que explicaría el daño La hipersensibilidad retardada aumenta el riesgo de
pulmonar. licuefación, provocándola los monocitos atraídos por
las linfoquinas secretadas por los linfocitos
PATOGENIA sensibilizados, que al transformarse en macrófagos con
Los núcleos goticulares conteniendo muy pocos sus enzimas proteasas, nucleasas y, quizás, lipasas,
bacilos, dispersos en el aire, provenientes de un sujeto conducen a la licuefacción. La licuefacción produce
enfermo con tuberculosis pulmonar abierta, son lo extensa destrucción en los tejidos y proporciona vías
suficientemente pequeños para no quedar atrapados en para la diseminación de los bacilos de un órgano como
el aparato mucociliar bronquial y así alcanzar el el pulmón a otras localizaciones. El material de
espacio terminal aéreo donde comienza la licuefacción, con gran cantidad de bacilos, puede, por
multiplicación. El foco inicial es casi siempre de drenaje o por golpes de tos, extenderse por vía
localización subpleural generalmente ubicado en la bronquial a otras zonas del mismo pulmón o al
zona media de los pulmones donde el mayor flujo contralateral.
aéreo favorece el establecimiento de los bacilos Si la enfermedad no se desarrolla en el pulmón o en
inhalados. Excepcionalmente se encuentra el foco otro lugar en los 2 años siguientes a la implantación
inicial en otras áreas (por Ej.: piel, intestino, orofaringe, inicial el riesgo de enfermedad posterior será escaso.
genitales). Un 5% aproximadamente de los infectados desarrolla
En la mayoría de los casos el foco pulmonar inicial es la enfermedad durante el primer año y otro 5% lo hará
único aunque en un 25% de los casos pueden ser más tarde como resultado de reactivaciones de los
múltiples. bacilos persistentes dentro de viejos focos de infección.
En el pulmón las bacterias son ingeridas por los Estas reactivaciones tardías se producen habitualmente
macrófagos alveolares, los cuales pueden tener un bajo en las zonas altas del pulmón, pero puede ocurrir en
grado de actividad antimicobacteriana como para cualquier parte del cuerpo.
eliminar pequeñas cantidades de bacilos. Sin embargo,
la multiplicación bacteriana no puede ser impedida y, CLÍNICA
eventualmente, destruye los macrófagos.
Hacia el foco son atraídos desde el torrente sanguíneo Tuberculosis primaria. Primoinfección tuberculosa
linfocitos y monocitos, diferenciándose los últimos en En cualquier área donde el bacilo se localice provocará
macrófagos que ingieren las bacterias liberadas de las una reacción inflamatoria que constituye el chancro de
células degeneradas y lentamente se desarrolla una o inoculación, habitualmente pulmonar y mucho menos
más áreas de neumonitis. frecuentemente digestivo, cutáneo o mucoso.
Los macrófagos infectados son llevados por vía Alrededor del bacilo se agrupan una serie de células
linfática a ganglios linfáticos regionales (hiliares, mononucleadas linfocitos y macrófagos con algunas
mediastinales y, a veces, supraclaviculares o células gigantes (células de Langhans). El centro de
retroperitoneales), pero en el huésped no inmune no este folículo o granuloma suele necrosarse y luego se
son retenidos allí y se puede diseminar por vía calcifica. En la mayoría de los casos se produce la
hemática a diferentes tejidos, hecho condicionado por destrucción de las Mycobacterias y la única evidencia
el tipo de flujo sanguíneo. Preferentemente se ubicarán de infección es un test cutáneo de hipersensibilidad a la
en: ganglios linfáticos, riñones, epífisis de huesos tuberculina positivo y otras veces los bacilos pueden
largos, espacio subaracnoideo, pero el sitio más persistir en forma latente. En una minoría de casos los
importante serán las áreas apicales pulmonares. antígenos en el complejo primario (foco pulmonar
Antes del desarrollo de hipersensibilidad el desarrollo inicial más ganglio linfático regional) alcanzarían una
5
6. concentración suficiente que el desarrollo de
hipersensibilidad resultaría en una necrosis y Cadena epidemiológica
calcificación visible radiológicamente. Reservorio
Junto con el desarrollo de hipersensiilidad pueden ! hombre, representado por el enfermo
asociarse manifestaciones alérgicas como eritema bacilífero.
nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. ! animal, 1-3% de todas las tuberculosis. Se
La mayoría de estos casos quedan en esta reconoce sobre todo transmisión por bovinos
primoinfección que da lugar a la alergia tuberculínica y (leche no pasteurizada).
a la inmunidad tuberculosa que provoca un estado Mecanismo de transmisión
defensivo en el organismo hacia nuevas infecciones o a ! vía respiratoria: sin lugar a dudas la más
la diseminación de la infección en curso. Esta frecuente, llevándose a cabo por gotitas de
inmunidad fallará bajo alguna circunstancia que Pflügge o núcleos goticulares de Wells;
produzca inmunodepresión, provocando una ! vía digestiva: generalmente a través de la
enfermedad tuberculosa meses o años después de la leche contaminada;
infección por el mismo bacilo: reinfección endógena o ! vía cutánea-mucosa: excepcional.
por reinfección exógena (adquisición de un nuevo
bacilo del exterior). Población sana susceptible
Cualquier persona sana puede ser susceptible de
Enfermedad tuberculosa enfermar de tuberculosis dependiendo de su estado
Se manifiesta por un gran polimorfismo con variadas inmunitario, de factores socioeconómicos y de factores
localizaciones, ya sean pulmonares o extrapulmonares individuales como edad (extremos de la vida), sexo y
(menos frecuentes). La tuberculosis pulmonar puede receptividad genética.
ser aguda, neumónica o bronconeumónica. Puede
provocar una diseminación hematógena con afectación Riesgo de infección
miliar o meníngea, así como también complicaciones El determinante de riesgo más importante es el contacto
bronquiales debido a adenopatías mediastinales que directo con el paciente y la infecciosidad de este. Los
pueden ocasionar atelectasias por comprimir el árbol casos con microscopía + son altamente infecciosos en
bronquial. tanto que aquellos con cultivo positivo solamente son
mucho menos infecciosos.
EPDEMIOLOGÍA El grado de positividad del esputo y los patrones de tos
M. tuberculosis infecta a 1.7 billones de personas en el son también importantes. Antes de la aparición del
mundo (1/3 de la población mundial) y causa 3 SIDA se establecía que la presencia de cavidad era
millones de muertes por año. necesaria para la contagiosidad, sin embargo, los
Los dos factores esenciales para su rápida diseminación pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar pueden
son el hacinamiento que favorece la transmisión aérea y ser altamente contagiosos en ausencia de cavitación
la población con baja resistencia natural. (RX de tórax normal).
La distribución etaria de la enfermedad refleja el grado Influencia de la antibioticoterapia en la transmisión
de transmisión en una población dada. Es por esta de la infección
razón que la enfermedad en la vejez es generalmente Los pacientes recibiendo quimioterapia rápidamente se
debida a reactivación de una infección adquirida en el tornan no infecciosos, en tanto su tos y la concentración
pasado, mientras que en los niños pequeños indica de microorganismos disminuyen. Se acepta que esto
transmisión activa en la comunidad. Además, ocurre después de dos semanas de iniciado el
actualmente la tuberculosis está siendo más tratamiento. Por lo tanto, este es el método más
frecuentemente diagnosticada en adultos jóvenes y la efectivo para el control de la tuberculosis.
principal razón es la infección HIV en estos pacientes. Tuberculosis y SIDA
La incidencia de tuberculosis activa en esta población Los pacientes HIV +, como ya se ha citado, tienen un
es mucho mayor que en la población general y debido a mayor riesgo de padecer tuberculosis, siendo
esta observación es que se incluye desde 1993 a la susceptibles a la reactivación de una infección antigua
tuberculosis pulmonar o extrapulmonar en la definición como así también a una rápida propagación de una
de caso de SIDA. Según los criterios de los CDC infección recientemente adquirida.
(Centers for Disease Control, USA), todo paciente La población más frecuentemente afectada la
HIV+ con menos de 200 células CD4 y un cuadro de constituyen los adictos a drogas, población sin vivienda
tuberculosis diagnosticado equivale a un estadio SIDA. y escasos recursos económicos y son estos mismos
factores los que dificultan el cumplimiento de los
6
7. tratamientos, favoreciendo el surgimiento de cepas
multirresistentes. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Desde el punto de vista clínico la presentación depende Antes que existieran drogas efectivas, la mitad de los
del grado de inmunodepresión. pacientes con tuberculosis pulmonar morían en 2 años,
y sólo 25% se curaban.
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS Con el advenimiento de la quimioterapia los
La tuberculosis es el prototipo de infección de la cual la tratamientos con largos períodos de reposo en cama,
respuesta inmune de tipo celular es esencial para su aislamiento prolongado y colapsoterapia, se tornaron
control. innecesarios.
Si bien se ha comprobado una producción abundante M. tuberculosis es inhibido in vitro a concentraciones
de anticuerpos durante la infección, no se ha alcanzables en suero humano en dosis terapéuticas por
demostrado su papel en la defensa del huésped. Este una serie de antimicrobianos que son conocidos como
casi no tiene una respuesta inmunológica en las agentes antituberculosos y han sido clasificados
primeras semanas en las que los bacilos se multiplican tradicionalmente en los siguientes grupos:
libremente en el espacio alveolar, adentro de los 1. Antituberculosos mayores: Isoniacida,
macrófagos. El efecto bacteriostático de estos Rifampicina.
macrófagos alveolares sobre los bacilos parece ser 2. Antituberculosos secundarios:
variable y muy débil. La multiplicación irrestringida de Pirazinamida, Estreptomicina, Etambutol.
Mycobacterias prosigue por semanas en el foco inicial 3. Antituberculosos menores: PAS.
y matastásicos (linfohematógenos), hasta el desarrollo Los mecanismos de acción de los agentes
de la inmunidad celular e hipersensibilidad. antituberculosos no están aún totalmente aclarados.
La hipersensibilidad es muy florida en comparación a Isoniacida probablemente actúa inhibiendo la síntesis
otras infecciones intracelulares debido a la potente de ácidos nucleicos y Etambutol interferiría con el
actividad adyuvante de los lípidos de la pared metabolismo glucídico.
micobacteriana. En el cuadro nº 2 se resume la actividad según los
Cuando la población de linfocitos activados alcanza un diferentes antimicrobianos.
cierto número, la hipersensibilidad retardada se torna Fármaco Actividad
Isoniacida (INH) Bactericida sobre bacilos intra y extracelulares
manifiesta (3-9 semanas). Simultáneamente aparece la
inmunidad celular. Rifampicina (RFP) Bactericida sobre bacilos intra y extracelulares. Activa aún sobre bacterias en
Es motivo de controversia si la inmunidad celular que reposo.
Pirazinamida (PZA) Bactericida a pHácido (intracelular). Muy activa al principio del tratamiento.
connota resistencia a la infección y la hipersensibilidad
retardada que describe una reactividad celular alterada Estreptomicina (SM) Bactericida sobre bacilos extracelulares.
(formación de granuloma, necrosis tisular) son punto
Etambutol (EB) Bacteriostático intra y extracelular.
final de una misma secuencia de eventos
inmunológicos y químicos, o son fenómenos paralelos PAS Bacteriostático extracelular.
y estrechamente asociados que dependen de diferentes Tionamidas (ETAy PTA) Bactericidas intra y extracelulares.
antígenos y poblaciones linfocitarias, o ambos.
Sin embargo, en un sentido clínico ellos parecen ser Cicloserina Bacteriostático intra y extracelular.
inseparables. Los aspectos patológicos de la
tuberculosis son el resultado del grado de
hipersensibilidad y la concentración local de antígenos. Cuadro 2
Cuando la concentración de antígenos es baja y la
hipersensibilidad alta los elementos celulares y A esos grupos consolidados se añaden hoy otras
capilares forman un granuloma que puede ser posibilidades como nuevas quinolonas y macrólidos.
proliferativo, exudativo o caseoso. Cuando la situación Resistencia de M. tuberculosis a los agentes
es a la inversa, la reacción tisular puede ser poco antimicrobianos
específica, con escasos polimorfonucleares y células La aparición de resistencia constituye el principal
mononucleares, condición llamada tuberculosis no problema del tratamiento. Podemos clasificar las cepas
reactiva. en sensibles y cepas resistentes que se desarrollarían en
El espectro inmunológico desde la hipersensibilidad presencia de antimicrobianos por selección de mutantes
florida hasta la baja o no específica es similar al visto resistentes y que aparecen en forma espontánea con
en pacientes HIV + en el transcurso de la disminución diferente frecuencia para los fármacos antituberculosos,
del conteo de CD4. como se esquematiza en el siguiente cuadro.
Es de importancia reseñar los conceptos de:
7
8. ! resistencia primaria, aquella que muestran las importantes están expresados. Ya han sido
cepas de enfermos que nunca recibieron tratamiento; administrados billones de dosis a nivel mundial
! resistencia secundaria, la que es consecutiva teniendo escasos efectos colaterales (chancro de
generalmente a un tratamiento incorrecto. inoculación, adenopatía localizada), que la hacen una
El único mecanismo demostrado hasta el presente de las vacunas más seguras conocidas. Una
capaz de originar resistencia en M. tuberculosis es el contraindicación es el paciente inmunodeprimido
resultado de mutación espontánea a nivel (SIDA).
cromosómico. La vacunación en niños produce una disminución del
En el cuadro nº 3 se resumen los principales factores 60-80% de la incidencia de tuberculosis en una
que favorecen la aparición de mutantes resistentes en población dada. Su uso es recomendable en áreas de
M. tuberculosis. alta prevalencia de infección tuberculosa.
Biológicos En tanto que la BCG no previene la infección, ella
- Población bacilar generalmente previene contra la progresión a
- Factores locales que inducen la selección de m utantes resistentes
- Insuficiente concentración de antim icrobianos
enfermedad clínica y su efectividad en prevenir la
Clínicos enfermedad generalizada en niños es sorprendente (7-8
- M onoterapia veces menos que en población no vacunada).
- Dosificación inadecuada
- Duración insuficiente del tratamiento El efecto de la vacunación con BCG en la
- Interferencias hipersensibilidad a la tuberculina depende de la edad
Sociológicos de vacunación y el intervalo al realizar el test cutáneo,
- Falta de cumplim del tratam
iento iento
- Infecciones exógenas con bacilos resistentes disminuyendo el porcentaje de test positivo cuando
- Infección de contactos menor haya sido la edad en que se administró la última
dosis. En un estudio hecho en la ciudad de Montreal, se
encontró y 7.9% de test positivo a la edad de 25 años
Cuadro 3 cuando la vacuna se administró antes del año, en tanto
el porcentaje ascendió al 25.9% cuando la
administración fue luego de los 5 años de edad.
Del análisis de estos factores surge la necesidad de una Existen intensas investigaciones para desarrollar
terapéutica combinada ya que esta permite la vacunas más efectivas que BCG para proteger contra
destrucción de bacilos resistentes a una droga a través tuberculosis, aunque, por otra parte, debido al bajo
de los otros. El problema emergente actualmente en costo de BCG, la seguridad de la misma y que estimula
algunas poblaciones es la multirresistencia y, aunque en una respuesta mediada por células, así como humoral,
bajo porcentaje, ya está descripto en nuestro país como se estudia la posibilidad de usar a BCG como vehículo
en otras partes del mundo, siendo la población más para una vacuna multivalente. Esto sería posible al
afectada la de los pacientes HIV positivos.
saber que es factible introducir en M. bovis BCG, DBA
El tratamiento debe ser prolongado debido a que M.
clonado que codifica antígenos protectores contra una
tuberculosis es una bacteria de crecimiento lento.
variedad de bacterias y virus.
Existen diferentes esquemas a nivel mundial (oscilan
b. Quimioprofilaxis
entre 4-12 meses) dependiendo de la edad del paciente,
Actualmente se recomienda la profilaxis con Isoniacida
la localización de la enfermedad y el estado
en los casos que a continuación detallamos:
inmunitario.
! Personas muy expuestas al caso índice:
En nuestro país estas pautas están regidas por la
convivientes y contactos.
Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa,
! Convertores recientes a la reacción de la
que las entrega a los médicos periódicamente en su
tuberculina (primoinfectados).
sede.
! Casos tuberculín positivos con radiología
sugestiva de tuberculosis inactiva
PROFILAXIS
! Casos de hiperergia a la reacción de la
a. Inmunoprofilaxis
tuberculina
BCG es una vacuna con microorganismos vivos
! Período prealérgico de vacunación BCG
atenuados en forma irreversible, derivada de una cepa
! Para evitar recaídas en tuberculosos tratados.
de M. bovis (Bacilo de Calmette y Guerin, en honor a
! Casos tuberculín positivos con factores de
sus creadores). Esta cepa entra en los macrófagos y se
riesgo (SIDA o infección por VIH, inmunodepresión,
replica brevemente antes de ser destruida, y debería
cirrosis, gastrectomía, desnutrición, alcoholismo,
desencadenar el mismo tipo de respuesta inmune que
diabetes, insuficiencia renal crónica, trasplante,
M. tuberculosis, asumiendo que los antígenos más
leucemia, enfermedad de Hodgkin, corticoterapia, uso
8
9. de drogas intravenosas, tratamiento con EPIDEMIOLOGÍA
inmunodepresores, embarazo). Si bien en tuberculosis la cadena epidemiológica
(reservorio, transmisión, huésped susceptible) está
MYCOBACTERIAS ATIPICAS determinada, en las micobacteriosis esto no sucede así,
Todas las Mycobacterias no comprendidas dentro del ya que los reservorios son diferentes y variados.
complejo tuberculoso ni M. leprae han recibido muy Reservorio - El hombre enfermo es un reservorio de
distintos nombres. estas Mycobacterias, pero en general desempeña un
Desde 1969 se las engloba bajo el término de papel poco importante en la transmisión de la
“Mycobacterias atípicas". infección.
El reservorio principal y la fuente de infección está en
CARACTERES MICROBIOLÓGICOS el medio ambiente contaminado (los alimentos, el
Son similares a los estudiados para M. tuberculosis, suelo, el agua).
diferenciándose algunos en cuanto a la producción de Mecanismo de transmisión - La transmisión puede
pigmento frente a la luz, velocidad de crecimiento y hacerse vía área o cutánea. El contagio interhumano no
diferentes resultados frente a las pruebas bioquímicas es decisivo como en tuberculosis o lepra.
de identificación. Huésped susceptible - Existen 3 grupos de riesgo:
1. pacientes con irritación o lesión previa a nivel
ROL COMO PATÓGENO pulmonar, para micobacteriosis pulmonar;
Para que una Mycobacteria atípica sea considerada 2. empleados de piscinas y acuarios para las
como agente etiológico de una infección por afecciones cutáneas;
Mycobacterias, esta debe ser hallada, identificada y 3. pacientes inmunodeprimidos, especialmente con
debe descartarse la presencia de Mycobacterias del SIDA, que se han convertido en el grupo de riesgo
complejo tuberculoso y M. leprae. De lo contrario más importante.
serán estos últimos los responsables del proceso, siendo
las Mycobacterias atípicas simples acompañantes. TRATAMIENTO
Por la importancia referida anteriormente en el paciente
Localización Agente etiológico Cuadro clínico
con SIDA, destacamos el tratamiento de M. avium
Bronco M. kansasii Igual a tuberculosis complex. Se utiliza la terapia combinada igual que para
pulmonar M. xenopi
M. szulgai M. tuberculosis, pero se destaca la multirresistencia a
M. avium complex los antituberculosos de primera línea, por ello las
Ganglionar M. scrofulaceum Adenitis supura pautas son muy variables. En las adenitis supuradas,
M. avium complex profunda y linfáticos
generalizados nódulos pulmonares e infiltrados localizados, se plantea
Cutánea M. ulcerans Ulceras tropicales.
la resección quirúrgica.
M. marinum Pequeñas lesiones
tórpidas
MYCOBACTERIUM LEPRAE
Osteoarticular M. avium complex Huesos largos La enfermedad de Hansen o lepra ha sido más que
M. scrofulaceum planos
ninguna a lo largo de la historia una de las de mayor
Generalizada M. avium complex Sepsis
M. kansasii impacto psicosocial. Aislados, marcados, señalados,
rehuidos por la sociedad, los pacientes han sentido su
Cuadro 4. enfermedad como un verdadero estigma.
Desde 1940 con el advenimiento de antibióticoterapia
LOCALIZACIÓN ANATOMO-CLÍNICA adecuada, un diagnóstico precoz y un equipo
En el cuadro 4 se esquematiza la relación entre la multidisciplinario en el tratamiento, han hecho que
localización, agente etiológico y cuadro clínico. estos conceptos tiendan a desaparecer.
Mycobacterias atípicas en el paciente con SIDA
En el paciente con SIDA las Mycobacterias atípicas CARACTERES MICROBIOLÓGICOS
constituyen una causa de infección frecuente. No M. leprae es un bacilo ácido alcohol resistente de 1-
suelen encontrase ni cavernas ni granulomas como en 8µm de longitud y 0.3-0.5µm de ancho y no puede ser
tuberculosis y se presentan habitualmente como formas distinguido microscópicamente de otras Mycobacterias.
diseminadas. No desarrolla en los medios libres de células ni en
Mycobacterium avium complex es responsable del cultivos celulares, pero sí se ha logrado su crecimiento
80% de las infecciones generalizadas en estos en la almohadilla plantar del ratón y en el armadillo de
pacientes. nueve bandas encontrado en USA. Crecen mejor a
temperaturas menores a 38°C.
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10. Su tiempo de duplicación es de 12 días en la lepromina es positiva.
almohadilla plantar del ratón. Lepra borderline: la mayoría de los pacientes tiene
M. leprae posee una gruesa cápsula externa por fuera una forma intermedia, entre lepromatosa y
de la pared celular, rica en glucolípido fenólico (PGL- tuberculoide, compartiendo formas clínicas de una y
1) el cual ha sido implicado en la supervivencia otra. La leprominoreacción es positiva.
intracelular y en la limitación a la entrada de los
antibióticos. EPIDEMIOLOGÍA
El PGL1 y el lipoarabinomanano de la pared celular La enfermedad predomina en Asia, Africa, América
han sido responsabilizados de la falta de respuesta de Latina y países del Pacífico. Hay 10 millones de casos
los linfocitos y macrófagos en la anergia de la forma en el mundo.
lepromatosa. Constituyen estos dos componentes, los El reservorio aceptado es el hombre y las fuentes de
factores de virulencia más importantes. infección radican en la localización de la enfermedad
en éste, sobre todo la forma lepromatosa no tratada.
PATOGENIA El mecanismo de transmisión es a través de la piel,
Los bacilos de lepra se diseminan a partir de los aparato respiratorio y aparato digestivo, siendo esta
enfermos con lepra lepromatosa por vía nasal. Una última localización de escaso interés.
descarga nasal contiene aproximadamente 100 millones El contacto íntimo y prolongado haría que los sujetos
de bacilos por ml, y pueden permanecer viables varios predispuestos pasen de la infección al inicio de la
días en las secreciones desecadas. A partir de éstos se enfermedad.
contaminaría la piel de los contactos íntimos, Sufre lepra quien tiene un trastorno de su inmunidad
estimándose un período de incubación de 2-7 años. celular que le impide destruir los bacilos.
Se ha comprobado que lepra es bastante contagiosa,
pudiendo producir muchas infecciones, si bien se sabe TRATAMIENTO
que la frecuencia de enfermedad en los contactos es El tratamiento de lepra, como el de otras
muy bajo. Más del 95% no serían susceptibles a la Mycobacterias, es largo, y, a menudo, esto ocasiona
infección por M. leprae. fallas en el cumplimiento del mismo. Dos problemas se
Los que enferman lo harían por un defecto de su originan:
inmunidad celular que hace que sus células 1. emergencia de cepas resistentes a las drogas, en
macrofágicas ingieran los bacilos pero no los particular, Dapsona;
destruyan. 2. persistencia de bacilos sensibles a los antibióticos
Se distinguen tres formas clínicas de lepra: que quedan en estado latente luego del tratamiento
Lepra lepromatosa: en ella el paciente tiene nódulos adecuado.
cutáneos simétricos, placas y la dermis engrosada. Las drogas que se utilizan en el tratamiento son:
Como el bacilo crece a temperaturas bajas, las áreas Dapsona, antibiótico que actúa en la síntesis de folatos,
frías del cuerpo como nariz, lóbulo de la oreja, son Rifampicina, Clofazimine, Etionamida, Streptomicina.
áreas propensas. Puede ocurrir pérdida de las cejas, Se encuentra en estudio la utilización de nuevos
especialmente las porciones laterales. El aparato macrólidos y quinolonas.
respiratorio, particularmente la mucosa nasal, está Inmunoterapia: se encuentra en investigación debido a
infiltrada por estos microorganismos, produciendo una las dificultades del tratamiento con antimicrobianos. Es
congestión nasal crónica y epistaxis. En la era así que se ensaya con Interferón gamma o interleukinas.
preantibiótica y, ocasionalmente en la actualidad, la La frase del comienzo de G. Bacelli no es una simple
progresión de este proceso puede llevar a la frase. La tuberculosis no es sólo el bacilo, resta mucho
destrucción del tabique nasal, siendo responsable de las por conocer del binomio huésped-parásito y este
deformidades a este nivel. La neuropatía, cuando está concepto se puede extender a todas las enfermedades
presente en la forma lepromatosa, es simétrica y ocasionadas por el género Mycobacterium. Los
generalizada. próximos años plantean el desafío.
La reacción de la lepromina es negativa.
Lepra tuberculoide: es el otro polo de la enfermedad.
Los pacientes con esta forma de lepra sólo tienen
escasas manchas hipopigmentadas, anestésicas, con
bordes elevados y eritematosos. Se encuentra
afectación de troncos nerviosos periféricos, asimétrica.
A diferencia de la forma lepromatosa, no existen
síntomas y signos respiratorios. La reacción de la
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