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Cirrosi epatica
• E’espressione di una lesione cronica
  irreversibile del parenchima epatico.
• E’caratterizzata dalla presenza di una fibrosi
  diffusa associata a rigenerazione epatocitaria
  nodulare,conseguenti ad una necrosi
  epatocitaria,al collasso del reticolo di
  sostegno con successiva deposizione di
  tessuto connettivo,sovvertimento del letto
  vascolare e della rigenerazione nodulare del
  residuo parenchimale epatico residuo
cirrosi
•   CLASSIFICAZIONE
•   CIRROSI ALCOLICA
•   CIRROSI CRIPTOGENETICA
•   CIRROSI BILIARE
•   CIRROSI CARDIACA
•   CIRROSI METABOLICA
•   CIRROSI AD ETIOLOGIA VARIA
Cirrosi Alcolica

•   E’caratterizzata da
•   Sottile diffusa fibrosi
•   Perdita abbastanza di epatociti
•   Presenza di piccoli noduli
    rigenerativi(cirrosi micronodulare)
Cirrosi Alcolica

•   CAUSE
•   ALCOLISMO CRONICO
•   CONSUMO GIORNALIERO
•   DURATA DEL CONSUMO CRONICO DI
    ALCOL
Cirrosi Alcolica

• LA QUANTITA’E LA DURATA DEL
  CONSUMO DI ALCOL PIUTTOSTO IL
  TIPO DI BEVANDA SEMBRANO
  ESSERE IMPORTANTI NEL
  DETERMINARE DANNO EPATICO
Cirrosi Alcolica
• IL PAZIENTE ALCOLISTA TIPICO
  PRESENTA ANAMNESTICAMENTE UN
  CONSUMO GIORNALIERO DI CIRCA
  MEZZO LITRO O PIU’ DI
  WHISKY,DIVERSI QUARTI DI VINO O
  UN EQUIVALENTE QUANTITA’DI
  BIRRA DA ALMENO 10 ANNI
Cirrosi Alcolica
• NESSUN DIFETTO DI ORIGINE METABOLICO
  E’STATO IDENTIFICATO NEI CIRROTICI O
  NEI LORO FAMILIARI TALE DA SUGGERIRE
  UNA SUSCETTIBILITA’PARTICOLARE
  ALL’ETANOLO O AI SUOI DIFETTI TOSSICI.IL
  FATTO CHE SOLO IL 1015% DEGLI
  ALCOLISTI SVILUPPI UNA CIRROSI
  SUGGERISCE CHE ALTRI FATTORI
  POSSONO INTERFERIRE.
Cirrosi Alcolica

• La donna sembra essere piu’
  suscettibile allo sviluppo di danno
  epatico indotto da alcol,suggerendo
  che fattori ormonali possano svolgere
  uno specifico ruolo
Cirrosi Alcolica

• La steatosi alcolica si manifesta nella
  maggior parte dei forti bevitori,ma
  e’reversibile con la sospensione del
  consumo di alcol e si ritiene non sia una
  condizione inevitabilmente precedente lo
  sviluppo di epatite alcolica o di cirrosi
Cirrosi Alcolica
• L’epatite alcolica,lesione infiammatoria
  caratterizzata da infiltrazione epatica di
  leucociti,necrosi epatocellulare e ialinosi
  alcolica,e’ritenuta la principale condizione
  precedente lo sviluppo di cirrosi.La
  successiva guarigione associata a
  fibrosi,sovverte la normale architettura
  lobulare
Aspetti Clinici
• Steatosi epatica alcolica
  manimanifestazioni cliniche sono spesso
  minime o del tutto assenti e la malattia non
  puo’essere conosciuta fino a quando per
  altre condizioni morbose il paziente non
  giunge all’osservazione del medico
CIRROSI
• CIRROSI ALCOLICA,continuando
  l’assunzione di alcool e la necrosi degli
  epatociti,compaiono nella sede della
  lesione i fibroblasti che stimolano la sintesi
  del collageno con la formazione di setti di
  tessuto connettivo con la formazione di
  noduli ed il sovvertimento dell’architettura
  del fegato
CIRROSI

• La cirrosi alcolica può essere anche
  silente e nel 10%dei casi la malattia viene
  dia gnosticata
  incidentalmente,manifestandosi di solito
  dopo 10 anni o più di eccessivo consumo
• di alcool
CIRROSI ALCOLICA
• I sintomi sono
  astenia,stanchezza,ecchimosi.
• I segni clinici sono rappresentati da
  un’epatomegalia,varici
  esofagee,ittero,splenomegalia,ascite,riduzi
  one della massa muscolare,ipertensione
  portale
CIRROSI ALCOLICA
• AUMENTO DELLE
  TRANSAMINASI,DELLA FOSFATASI
  ALCALINA,BILIRUBINEMIA,E DEL
  TEMPO DI PROTOMBINA.
• RIDUZIONE DELL’ALBUMINA COME
  ALTERAZIONE GLOBALE DELLA
  SINTESI EPATICA
CIRROSI ALCOLICA

• La prognosi dipende dall’astensione
  dell’alcool e l’insorgenza delle
  complicanze.La terapia di base è
  soprattutto di supporto,è legata ad una
  stretta sorveglianza medica a lungo
  termine ed un trattamento accurato
CIRROSI POST-
     NECROTICA,POST-VIRALE
• Rappresenta l’esito finale comune a molti tipi di
  danno epatico in fase avanzata
• Viene anche definita cirrosi a grossi
  noduli,postepatitica,multilobulare.
• Cirrosi criptogenetica è stato impiegato in
  maniera intercambiabile con quello di cirrosi
  post-necrotica,ma questa definizione deve
  essere riservata solo a quei casi in cui l’etiologia
  della cirrosi è sconosciuta,circa il 10%
CIRROSI POST-VIRALE
• DAL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO è
  CARATTERIZZATA DA
• 1)NECROSI DIFFUSA
• 2)FIBROSI
• 3)NODULI IRREGOLARI DI
  RIGENERAZIONE
CIRROSI POST-VIRALE
• Le cause specifiche sono legate ad
  infezione da virus.in regioni dove
  l’infezione da virus B è endemica fino al
  15%della popolazione può aacquisire
• L’infezione nella prima infanzia,in un
  quarto di questi portatori cronici può in
  seguito svilupparsi cirrosi.
CIRROSI-POSTNECROTICA

• ALTRE CAUSE DI CIRROSI POST-
  NECROTICA:brucellosi,echinococcosi,em
  ocromatosi,metildopa,metotrexate,compos
  ti dell’arsenico,contraccettivi
  orali,sarcoidosi,fibrosi cistica,…..
CIRROSI POST-NECROTICA

• Aspetti clinici:ipertensione portale con
  ascite,splenomegalia,ipersplenismo,encef
  alopatia,sanguinamento delle varici
  esofagee
CIRROSI POST-NECROTICA
• Nel 75% la malattia ha un andamento
  progressivo con esito per complicanze
  quali emorragia massiva da
  varici,encefalopatia o epatocarcinoma
• La terapia è limitata alla cura delle
  complicanze con il controllo
  dell’ascite,dieta,riposo.
CIRROSI BILIARE

• E’conseguenza di una lesione o di una
  ostruzione prolungata delle vie biliari
• Intra-extraepatiche e si associa a una
  ridotta escrezione di bile,distruzione del
  parenchima epatico e fibrosi progressiva
CIRROSI BILIARE
• Cirrosi biliare primitiva
• E caratterizzata dalla presenza di
  infiammazione cronica e da obliterazione
• Fibrotica dei duttuli biliari intraepatici
• Cirrosi biliare secondaria
• Consegue ad una prolungata ostruzione
  dei dotti,di calibro maggiore,extraepatici
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• L’etiologia è ancora sconosciuta,diverse
  osservazioni suggeriscono la presenza di
  una risposta immunitaria alterata.
• Si associa frequentemente a varie
  alterazioni di presunta natura
  autoimmunitaria come il lupus,la sindrome
  secca,tiroidite autoimmune,ecc..
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• La maggior parte dei pazienti è
  asintomatica.il sintomo più frequente è
• Il prurito che puo’essere sia generalizzato
  sia circistritto alle regioni palmari e
  plantari.dopo diversi mesi si
  puo’sviluppare ittero.successivamente si
  puo’sviluppare insufficienza epatica e
  ipertensione portale.
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
• I dati di laboratorio evidenziano aumento
• Da due a cinque volte dei livelli sierici
• Di fosfatasi alcalina,e la diagnosi è
  sostenuta dalla positività degli anticorpi
  antimitocondri(≥1:140).aumento della
• Bilirubinemia che può arrivare a valori di
• 30 mgdl.La conferma della diagnosi è
  certamente legata alla biopsia epatica
CIRROSI BILIARE
           SECONDARIA
• È la conseguenza di una persistente
  ostruzione parziale o totale del dotto
  biliare comune o delle sue branche
  principali,le cause piu’frequenti di
  ostruzione sono le stenosi post-operatorie
• o i calcoli biliari,colangite sclerosante
• idiopatica.Nel bambino l’atresia congenita
• Delle vie biliari e la fibrosi cistica sono
  cause frequenti di cirrosi biliare secondaria
ITTERO

Pigmentazione gialla della cute
 dovuta a impregnazione dei
    tessuti con bilirubina
ITTERO
Subittero:quando la colorazione giallastra
E’evidente alle sclere ma appena apprezzabile alla
  cute
Pseudoittero:colorazione gialla della cute per
  impregazione dei tessuti da parte di altre
  sostanze differenti dalla bilirubina.Sono alcuni
  derivati della acridina(utilizzata nella terapia
  della malaria),acido picrico e di carotenoidi
  contenuti negli aranci e nelle carote.
ITTERO

Di fronte ad una pigmentazione gialla della
  cute e delle sclere è pertanto sempre
  opportuno precisare il livello di bilirubina
  nel plasma che negli itteri sarà,per
  definizione,superiore ai livelli
  normali,0,5mg%
ittero
• Ittero flavinico :con sfumatura sul giallo
• Biondo negli itteri emolitici
• Ittero verdinico:con sfumatura verdastra
• Negli itteri meccanici,come nell’occlusione
• Delle vie biliari
• Ittero rubinico:con sfumatura giallo
  rossastra,nelle epatiti
• Ittero ematinico:con sfumatura giallo rameica
• nelle sepsi da anaerobi decorrenti con emolisi
ITTERO
• QUAL’E’IL PROCESSO DI
  FORMAZIONE DELLA BILIRUBINA?
• I globuli rossi entro 120 giorni subiscono
  un processo di distruzione.Il pigmento
  rosso,cioè l’emoglobina,viene degradato:
• La globina entra nel pool delle proteine,il
  ferro viene quasi completamente utilizzato
  e l’anello protoporfirico è trasformato in
• Bilirubina ed escreto attraverso il fegato.
ITTERO
• Esistono due varietà di questo pigmento:
• Bilirubina libera cioè non coniugata con
  acido glicoronico,insolubile in acqua.Si
  trova normalmente nel plasma ed
  aumenta negli itteri emolitici
• Bilirubina coniugata con due molecole di
  acido glicuronico,solubile in acqua.Si trova
• Normalmente nella bile e compare nel
  sangue negli itteri ostruttivi
ITTERO


• La bilirubina libera è detta anche indiretta,
• La bilirubina coniugata è detta diretta ,in
  base alla reazione di H.VAN DEN BERG.
ITTERO

• LA VALUTAZIONE QUANTITATIVA
  DELLA BILIRUBINEMIA NON
  CONCLUDE L’INDAGINE
  LORATORISTICA DI UN PAZIENTE
  ITTERICO.ALTRE TAPPE DEVONO
  ESSERE ESPLORATE
ITTERO
• 1)ricerca della bilirubina e della biliverdina
• nell’urina:la presenza di questi pigmenti
• conferisce all’urina il colore della birra
  scura,inoltre le urine,se agitate formeranno in
  superficie una caratteristica schiuma verdastra e
  macchieranno di giallo la biancheria.La
  presenza di bilirubina nelle urine è detta
  coluria.La bilirubina nell’urina è quella
  coniugata,la bilirubina libera non passa nelle
  urine.
ITTERO
• 2)Ricerca dell’urobilinogeno e
  dell’urobilina nell’urina:la presenza di
  urobilina conferisce alle urine un tipico
  colore marsala
• la presenza di urobilina nelle urine è detta
• Urobilinuria ed è condizionata da un
  elevato livello di urobilinogeno nel sangue
• Sarà indispensabile la pervietà del
  coledoco
ITTERO
• 3)Ricerca dei Sali biliari nelle urine.La
  presenza dei Sali biliari nelle urine è detta
• Colaluria ed è dovuta ad un difetto di
  escrezione biliare di queste sostanze che
  si accumulano nel sangue(colalemia)e
  quindi vengono escrete con le urine.La
  colalemia è responsabile del prurito
ITTERO
• 3)Ricerca della stercobilina nelle feci.Le
  feci potranno essere acoliche o
  ipocoliche cioè scolorate per mancanza
  di stercobilina,in tal caso il loro aspetto è
  simile alla creta(feci cretacee).
• normocoliche:di aspetto e colore normale
• Pleiocromiche:ipercolorate per eccesso
• di pigmenti biliari,in tal caso il loro aspetto
• è piceo
ITTERO
• ITTERO PREEPATICO:dovuto ad un eccessiva
  produzione di bilirubina.sono itteri delle malattie
  emolitiche in cui la distruzione di emoglobina
  passa dai valori normali di 7.5g ad oltre i 50g
  nelle 24 ore.
• Il fegato non sarà in grado di coniugare ed
  eliminare tutta questa materia.E’un ittero
• a bilirubina non
  coniugata,acolurico,acolalemico,acolalurico,urob
  ilinurico con pleiocromia fecale.
ITTERO

• Fanno parte degli itteri pre epatici
  l’anemia perniciosa e la
  talassemia,sindrome di Gilbert,Criggler-
  Najar,Dubin-Johnson
SINDROME DI GILBERT
• E’DOVUTO AD UN DIFETTO DI CAPTAZIONE
  DELLA BILIRUBINA LIBERA DA PARTE DELLE
  CELLULE EPATICHE.E’detto anche ittero
  anemolitico costituzionale da bilirubina indiretta
  o colemia familiare semplice.
• Si tratta di un ittero benigno,congenito,di
  modesta entita’,dovuto ad una difettosa
  attitudine degli epatociti a captare la bilirubina
• Al loro polo vascolare :la bilirubina si accumula
  nel sangue in forma non coniugata.
SINDROME DI CRIGGLER-
           NAJAR

• E’un ittero congenito dovuto ad incapacità
• Del fegato a coniugare la
  bilirubina.Trattasi di un ittero grave
  che,come altri itteri gravi del neonato,porta
  fatalmente a complicazioni nervose per
  impregnazione dei nuclei della base con
  bilirubina(ittero nucleare).
SINDROME DI DUBIN-JOHNSON
•   E’un’ affezione talvolta
    familiare,caratterizzata da
    iperbilirubinemia prevalentemente
    coniugata,sarebbe dovuta all’incapacità
    delle cellule epatiche a trasferire la
    bilirubina coniugata nei capillari biliari per
    cui questa rigurgiterebbe nel sangue in
    forma di bilirubina a reazione diretta.
ITTERI

• Itteri epatocellulari acquisiti nei quali al
  danno biochimico cellulare che induce
  ridotta attitudine alla glicuronazione si
  aggiungono situazioni di colostasi
  intraepatica ed altarazioni architettoniche
• Del fegato inerenti ai processi necrotici del
  parenchima.
ITTERI
• Gli itteri epatocellulare sono itteri a
  bilirubina libera e coniugata insieme,sono
  colurici,urobilinurici e con caratteri variabili
  delle feci.vi può essere un’impronta
  colestatica come in certe forme di epatite
• Virale che un tempo erano considerate
  epatiti colangiolitiche nelle quali il
  rigonfiamento degli epatociti induce una
  stasi nei capillari biliari.
ITTERO
• ITTERO IATROGENO:numerose
  sostanze impiegate in terapia,anche se
  somministrate a dosi terapeutiche e per
  brevi periodi di tempo possono
  determinare in soggetti predisponenti un
  ittero(steroidi
  progestativi,novobiocina,rifampicina,fenilb
  utazone,sulfamidici)
ITTERO
• Itteri post-epatici(itteri meccanici o itteri da
  occlusione)comprendono itteri da colostasi
• Intraepatica e itteri da colostasi
  extraepatica.Fanno parte gli itteri che
  compaiono nella cirrosi biliare primitiva,ed
  in alcune infiltrazioni
  proliferative(leucemie)colangiti sclerosanti,
• Colangiocarcinoma.
ITTERO
• La colostasi extraepatica e’condizionata
  da calcolosi delle vie biliari,da neoplasie
  primitive delle vie biliari o da
  compressione delle stesse
  dall’esterno(carcinoma della testa del
  pancreas,adenopatie dell’ilo epatico.l’ittero
  in questi casi è intenso,con forti quote di
  bilirubinemia coniugata,colurico,colalurico.
ITTERO FISIOLOGICO
• L’ITTERO FISIOLOGICO DEL NEONATO
• È un transitorio deficit di
  glicuroconiugazione che si realizza alla
  nascita,soprattutto in bambini prematuri.in
  quest’ultimi casi l’ittero può essere
  d’intensità cospicua tale da dare gravi
  complicazioni nervose se saranno superati
• I valori di 20 mg%di bilirubina libera.
Il fegato nella sindrome metabolica



                    Antonino Picciotto
           U.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”
   Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche
                   Università di Genova
Trigliceridi
                                           HDL Colesterolo
Obesità centrale

   Pressione arteriosa                  Glicemia basale



        Sindrome metabolica
      Insieme di fattori di rischio di origine
        metabolica, tra loro correlati, che
      inducono lo sviluppo di una malattia
        cardiovascolare aterosclerotica

         Patogenesi: Insulinoresistenza
Criteri proposti per la diagnosi clinica di
          sindrome metabolica
• World Health Organization (WHO), Diabet Med
  1998
• European Group for Study of Insulin Resistance
  (EGIR), Diabet Med 1999
• National Cholesterol Education Program Adult
  Treatment Panel III (ATP III), Circulation 2002
• American Association of Clinical
  Endocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003
• International Diabetes Foundation (IDF), 2005
• American Heart Association/National Heart,
  Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI),
  Circulation 2005
Criteri utilizzati per la definizione di
     sindrome metabolica (ATP III)
                          > 102 cm nell’uomo
Obesità centrale
                          > 88 cm nella donna
                              > 150 mg/dl
Trigliceridi

                          < 40 mg/dl nell’uomo
HDL colesterolo
                         < 50 mg/dl nella donna
                            > 130/85 mmHg
Pressione arteriosa

                              > 110 mg/dl
Glicemia basale
Cirrosi   Ittero  Steatosi
Rilevazione di diversi fattori di rischio in 8.133
pazienti dimessi da reparti di Medicina Interna




            Ipertensione          Fumatori
                49%            M: 36%; F: 10%



                                      Sovrappeso
         Diabete
                                         34%
          23%

                     Dislipidemia
                         20%

                                       Progetto FADOI-2, 1999
Classificazione degli stati ponderali
             (World Health Organization)

 Classificazione        BMI        Rischio per la salute

 Sottopeso             < 18,5   Malnutrizione
 Normopeso            18,5-24,9 Medio
 Sovrappeso           25-29,9   Aumentato
 Obesità classe I     30-34,9   Maggiormente aumentato
 Obesità classe II    35-39.9   Molto aumentato
 Obesità classe III     >40     Grave

                          Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)
L’adipocita come organo endocrino
                    Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo

                                                           Risposte della fase acuta

                                                                   Amiloide A
      Adipocitochine                                    Plasminogen Activator Inhibitor-1
coinvolte nell’infiammazione                              Acylation Stimulating Protein
           IL-1β
             IL-6
             IL-8
            IL-10                                              Ormoni correlati
           TNF-α                                           all’insulino-resistenza
           TGF-β
                                                                   Leptina
                                                                 Adiponectina
                                                                  Resistina
                                                                   Visfatina



                                             Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005
Insulino resistenza
    Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina
 producono una risposta biologica ridotta, cui consegue
                    iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente all’azione
   antilipolitica dell’insulina
2. Aumentato flusso portale di acidi grassi
   liberi diretti al fegato dove riducono la
   sensibilità all’azione insulinica
3. Ridotta clearance epatica dell’insulina
Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica




Angulo, N Engl J Med 2002
MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA
                                       (dieta ed esercizio fisico)




                                      AUMENTATA MASSA GRASSA
                                             (adipociti)




                              SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA

Effetti dell’insulinoresistenza:             Diabete di tipo 2
•Inibisce l’ossidazione degli
                                             Obesità
  acidi grassi da parte dell’epatocita
•Stimola la sintesi endogena degli           Ipertensione
  acidi grassi
                                             Ipertrigliceridemia
•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi
  a livello del tessuto adiposo durante il   Steatosi
  digiuno
Steatosi non-alcolica:
spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla
        presenza di grasso negli epatociti
Steatosi non-alcolica


         Primitiva
                                                         Secondaria


•Diabete mellito (tipo II)          Farmaci                                                 Varie
•Obesità
•Iperlipidemia
                              •Estrogeni sintetici
•Ipertensione arteriosa                                 NUTRIZIONALE
                              •Amiodarone                                             •Abeta/ipobeta
                              •Nifedipina                                              lipoproteinemia
                              •Corticosteroidi                                        •Fegato grasso della
                              •Aspirina                                                gravidanza
                              •Calcio antagonisti                                     •Tossine ambientali
                              •Tamoxifene                                             -Colite ulcerosa,
                              •Methotrexate                                           -M. di Crohn
                              •Acido valproico                                        •HIV


                                                     •Malnutrizione
                                                     •Inattività fisica
                                                     •Nutrizione parenterale totale
                                                     •Rapido calo ponderale
                                                     •Chirurgia per l’obesità
Steatosi/Steatoepatite non-alcolica

                   • Tipo 1: Steatosi
    Steatosi
                   • Tipo 2: Steatosi + infiammazione
                   • Tipo 3: Steatosi + degenerazione
  Infiammazione
                     palloniforme
   Steatoepatite   • Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o
        NASH
   non-alcolica
    Inflammation
                     corpi di Mallory
      (NASH)
                   Tipi 3 e 4 sono considerati NASH

                       NASH = steatoepatite non-alcolica
L’ipotesi dei due “hit”

          1° hit

                        Steatosi
Normale
                   (stato vulnerabile)

                                  2° hit
          Stress ossidativo



                     Steatoepatite
Caratteristiche istologiche della NASH
Prevalenza della steatosi non-alcolica


•   Popolazione generale:           10-24%
•   Bambini                         2.6%
•   Bambini obesi                   22.5-52.8%
•   Ipertransaminasemia di n.d.d.   90%
Prevalenza della steatosi negli obesi

                       Steatosi   NASH

Chirurgia bariatrica   75-85%     20-25%

Obesità                 79%        40%

Autopsia                >60%       20%
Cause di alterazione dei test epatici
        Eziologia                       Indagini
Virus B e C               HBsAg, anti-HCV/HCV-RNA
Alcol                     Anamnesi, AST/ALT, GGT, MCV
Farmaci                   Anamnesi
Autoimmunità              Autoanticorpi (ANA, LKM)
Emocromatosi              Fe, Ferritina, Sat.transf, genetica
Malattia di Wilson        Livello della ceruloplasmina
Deficit α1-antitripsina   Livello sierico
Malattia celiaca          Anticorpi antitransglutaminasi
Istologia epatica in pazienti con alterazione
    dei test epatici e sierologia negativa

            2%
           3%                        NASH
                 7%
      6%                             Steatosi
                            33%
                                     Ep.Criptogenetica
 8%
                                     Ep.da Farmaci
                                     Fegato normale
   9%                                Ep.Alcolica
                                     Ep.Autoimmune
                      32%
                                     Altre




                                  Skelly et al, J Hepatol 2001
Storia naturale della steatosi non-alcolica




     Steatosi



                   Steatoepatite


                                   Cirrosi
Storia naturale della steatosi non-alcolica
           Modificazioni istologiche in biopsie sequenziali

            50
            45
            40
            35
            30
            25
            20
            15
            10
             5
             0
                   Migliorato       Immodificato      Progressione       Progressione
                                                       alla fibrosi       alla cirrosi



Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994
Fattori di rischio per la progressione
         della NASH verso la cirrosi

•   Età > 50 aa
    Body mass index > 28 Kg/m2
•
•   Attività necroinfiammatoria
•   ALT > 2x normale
•   AST/ALT > 1
•   Ipertrigliceridemia > 150 mg/dL
•   Insulino resistenza
•   Diabete mellito
•   Ipertensione
Indicazioni al trapianto di fegato in Italia
Monotematica AISF 2000-Gruppo di studio OLT
  %
  35
                                   HCV
  30                               HBV
                                   Others
  25
                                   ETOH
  20
                                   FHF
  15                               Cryptogenic
                                   PBC
  10             4.9
                                   Mixed virus
   5
                                   Other tumours
   0                               Autoimmune


                               Digest Liver Dis 2002
HCC in pazienti con NASH
           • (A) – HCC in donna di 66
             anni con NASH e cirrosi
           • (B) – Quadro microscopico
             dell’HCC
           • (C) – Area non cancerosa
             con setti fibrosi attorno a
             noduli rigenerativi
           • (D) – Epatociti rigonfiati e
             corpi di Mallory

                         Shimada et al, J Hepatol 2002
Caratteristiche cliniche della
 Steatosi/Steatoepatite non alcolica
              Sintomi                   Segni
Comuni:
              •Asintomatica (48-100%)   •Epatomegalia


Non comuni:
              •Astenia                  •Splenomegalia
                                        •Ascite
Caratteristiche di laboratorio

          •Incremento delle transaminasi (2-4x)
Comuni:
          •AST/ALT < 1 nella maggior parte dei casi
          •GGT e Fosfatasi alcalina lievemente aumentate
          •Altri test epatici nella norma
          •Ferritina elevata (53-62%)


          •Anticorpi anti-nucleo positivi
Non
          •Elevata saturazione della transferrina
comuni:
          •Mutazione del gene HFE dell’emocromatosi
Diagnostica per immagini:
 studio prospettico per valutare il ruolo di US, TC e RMN nel
             distinguere la steatosi dalla NASH




•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%
•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH
•Errore inter-osservatori

                                                Saadeh et al, Gastroenterology, 2002
Steatosi: algoritmo di valutazione e monitoraggio
                   Sospetta steatosi
                       Enzimi epatici

       Normali                               Alterati

Ripetere dopo 6 mesi
                                        Fattori di rischio
                                                                  Si
                           No
                                                Trattare le condizioni associate
                   Biopsia epatica
                                                          Enzimi alterati
                          NASH
                                                                         No
                                                        Si
              No                        Si
                                                              Ripetere dopo 6 mesi
        Monitoraggio      Potenzialmente progressiva
          clinico
                       Considerare un protocollo terapeutico
                                                  Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002
Terapia

• Modificazioni dello stile di vita

• Terapia farmacologica: solo quando la
  malattia non è controllata dalle
  modificazioni dello stile di vita


                              Grundy et al, Circulation 2005
Trattamento dietetico

•   Obiettivo: riduzione del tessuto adiposo
•   Monitoraggio di indicatori funzionali
•   Attività fisica
•   Modificazioni comportamentali e
    intervento psicologico
Farmaci
• Insulino sensibilizzanti
    Metformina
    Pioglitazone
    Rosiglitazone
• Anti-ossidanti
    Vit. E
    Silimarina
•   Agenti epatoprotettivi (?)
•   Farmaci ipolipemizzanti
•   Anti-TNF
                        Ramesh, J Hepatol 2005
G.M. ♀ aa 48
 (diabete, BMI 28; dislipidemia, ipertensione; nel ’94 bio: steatosi)

 Data      AST   ALT    GGT     ALP      Bil.   P.tot.   Alb.   γ-glob
29/1/01    36    91      74      296     0,7
 1/3/01    46    79      61      256     0,6     6,9     58,4    14
28/6/01    28    47      49      216     0,6     6,6     57,4    15,9
18/10/01   43    70      78      209     0,5
 8/2/02    34    56      78      213     0,4     7,5     60,3    15
10/5/02    55    77      62      224     0,5
 6/9/02    33    56      69      217     0,3     7,5     60,1    14,6
11/11/03   31    43      52      230     0,4
 6/3/03    40    59      57      243     0,4     7,5     61,6    14
Cirrosi   Ittero  Steatosi
Messaggi “da portare a casa” (1)

• La sindrome metabolica è ormai
  riconosciuta come entità clinica autonoma e
  la sua diagnosi è stata standardizzata
• Obesità centrale e insulino resistenza hanno
  un ruolo centrale nella patogenesi della
  sindrome metabolica
Messaggi “da portare a casa” (2)
• La steatosi epatica (non secondaria a
  farmaci, alcol o ad altre condizioni) è
  ritenuta l’espressione epatica della sindrome
  metabolica
• E’ una patologia emergente, la più
  frequente nei paesi sviluppati
• La diagnosi di steatoepatite (NASH)
  implica steatosi associata a infiammazione
  lobulare, degenerazione balloniforme,
  fibrosi
Messaggi “da portare a casa” (3)
• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la
  NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni,
  ipertensione, ipertrigliceridemia e
  ipertransaminasemia
• La NASH può progredire verso la cirrosi e
  l’insufficienza epatica
• Insulino resistenza e attivazione di citochine
  giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della
  NASH
• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la
  NASH.
• E’ fondamentale correggere le abitudini
  nutrizionali
Cirrosi   Ittero  Steatosi

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  • 1. Cirrosi epatica • E’espressione di una lesione cronica irreversibile del parenchima epatico. • E’caratterizzata dalla presenza di una fibrosi diffusa associata a rigenerazione epatocitaria nodulare,conseguenti ad una necrosi epatocitaria,al collasso del reticolo di sostegno con successiva deposizione di tessuto connettivo,sovvertimento del letto vascolare e della rigenerazione nodulare del residuo parenchimale epatico residuo
  • 2. cirrosi • CLASSIFICAZIONE • CIRROSI ALCOLICA • CIRROSI CRIPTOGENETICA • CIRROSI BILIARE • CIRROSI CARDIACA • CIRROSI METABOLICA • CIRROSI AD ETIOLOGIA VARIA
  • 3. Cirrosi Alcolica • E’caratterizzata da • Sottile diffusa fibrosi • Perdita abbastanza di epatociti • Presenza di piccoli noduli rigenerativi(cirrosi micronodulare)
  • 4. Cirrosi Alcolica • CAUSE • ALCOLISMO CRONICO • CONSUMO GIORNALIERO • DURATA DEL CONSUMO CRONICO DI ALCOL
  • 5. Cirrosi Alcolica • LA QUANTITA’E LA DURATA DEL CONSUMO DI ALCOL PIUTTOSTO IL TIPO DI BEVANDA SEMBRANO ESSERE IMPORTANTI NEL DETERMINARE DANNO EPATICO
  • 6. Cirrosi Alcolica • IL PAZIENTE ALCOLISTA TIPICO PRESENTA ANAMNESTICAMENTE UN CONSUMO GIORNALIERO DI CIRCA MEZZO LITRO O PIU’ DI WHISKY,DIVERSI QUARTI DI VINO O UN EQUIVALENTE QUANTITA’DI BIRRA DA ALMENO 10 ANNI
  • 7. Cirrosi Alcolica • NESSUN DIFETTO DI ORIGINE METABOLICO E’STATO IDENTIFICATO NEI CIRROTICI O NEI LORO FAMILIARI TALE DA SUGGERIRE UNA SUSCETTIBILITA’PARTICOLARE ALL’ETANOLO O AI SUOI DIFETTI TOSSICI.IL FATTO CHE SOLO IL 1015% DEGLI ALCOLISTI SVILUPPI UNA CIRROSI SUGGERISCE CHE ALTRI FATTORI POSSONO INTERFERIRE.
  • 8. Cirrosi Alcolica • La donna sembra essere piu’ suscettibile allo sviluppo di danno epatico indotto da alcol,suggerendo che fattori ormonali possano svolgere uno specifico ruolo
  • 9. Cirrosi Alcolica • La steatosi alcolica si manifesta nella maggior parte dei forti bevitori,ma e’reversibile con la sospensione del consumo di alcol e si ritiene non sia una condizione inevitabilmente precedente lo sviluppo di epatite alcolica o di cirrosi
  • 10. Cirrosi Alcolica • L’epatite alcolica,lesione infiammatoria caratterizzata da infiltrazione epatica di leucociti,necrosi epatocellulare e ialinosi alcolica,e’ritenuta la principale condizione precedente lo sviluppo di cirrosi.La successiva guarigione associata a fibrosi,sovverte la normale architettura lobulare
  • 11. Aspetti Clinici • Steatosi epatica alcolica manimanifestazioni cliniche sono spesso minime o del tutto assenti e la malattia non puo’essere conosciuta fino a quando per altre condizioni morbose il paziente non giunge all’osservazione del medico
  • 12. CIRROSI • CIRROSI ALCOLICA,continuando l’assunzione di alcool e la necrosi degli epatociti,compaiono nella sede della lesione i fibroblasti che stimolano la sintesi del collageno con la formazione di setti di tessuto connettivo con la formazione di noduli ed il sovvertimento dell’architettura del fegato
  • 13. CIRROSI • La cirrosi alcolica può essere anche silente e nel 10%dei casi la malattia viene dia gnosticata incidentalmente,manifestandosi di solito dopo 10 anni o più di eccessivo consumo • di alcool
  • 14. CIRROSI ALCOLICA • I sintomi sono astenia,stanchezza,ecchimosi. • I segni clinici sono rappresentati da un’epatomegalia,varici esofagee,ittero,splenomegalia,ascite,riduzi one della massa muscolare,ipertensione portale
  • 15. CIRROSI ALCOLICA • AUMENTO DELLE TRANSAMINASI,DELLA FOSFATASI ALCALINA,BILIRUBINEMIA,E DEL TEMPO DI PROTOMBINA. • RIDUZIONE DELL’ALBUMINA COME ALTERAZIONE GLOBALE DELLA SINTESI EPATICA
  • 16. CIRROSI ALCOLICA • La prognosi dipende dall’astensione dell’alcool e l’insorgenza delle complicanze.La terapia di base è soprattutto di supporto,è legata ad una stretta sorveglianza medica a lungo termine ed un trattamento accurato
  • 17. CIRROSI POST- NECROTICA,POST-VIRALE • Rappresenta l’esito finale comune a molti tipi di danno epatico in fase avanzata • Viene anche definita cirrosi a grossi noduli,postepatitica,multilobulare. • Cirrosi criptogenetica è stato impiegato in maniera intercambiabile con quello di cirrosi post-necrotica,ma questa definizione deve essere riservata solo a quei casi in cui l’etiologia della cirrosi è sconosciuta,circa il 10%
  • 18. CIRROSI POST-VIRALE • DAL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO è CARATTERIZZATA DA • 1)NECROSI DIFFUSA • 2)FIBROSI • 3)NODULI IRREGOLARI DI RIGENERAZIONE
  • 19. CIRROSI POST-VIRALE • Le cause specifiche sono legate ad infezione da virus.in regioni dove l’infezione da virus B è endemica fino al 15%della popolazione può aacquisire • L’infezione nella prima infanzia,in un quarto di questi portatori cronici può in seguito svilupparsi cirrosi.
  • 20. CIRROSI-POSTNECROTICA • ALTRE CAUSE DI CIRROSI POST- NECROTICA:brucellosi,echinococcosi,em ocromatosi,metildopa,metotrexate,compos ti dell’arsenico,contraccettivi orali,sarcoidosi,fibrosi cistica,…..
  • 21. CIRROSI POST-NECROTICA • Aspetti clinici:ipertensione portale con ascite,splenomegalia,ipersplenismo,encef alopatia,sanguinamento delle varici esofagee
  • 22. CIRROSI POST-NECROTICA • Nel 75% la malattia ha un andamento progressivo con esito per complicanze quali emorragia massiva da varici,encefalopatia o epatocarcinoma • La terapia è limitata alla cura delle complicanze con il controllo dell’ascite,dieta,riposo.
  • 23. CIRROSI BILIARE • E’conseguenza di una lesione o di una ostruzione prolungata delle vie biliari • Intra-extraepatiche e si associa a una ridotta escrezione di bile,distruzione del parenchima epatico e fibrosi progressiva
  • 24. CIRROSI BILIARE • Cirrosi biliare primitiva • E caratterizzata dalla presenza di infiammazione cronica e da obliterazione • Fibrotica dei duttuli biliari intraepatici • Cirrosi biliare secondaria • Consegue ad una prolungata ostruzione dei dotti,di calibro maggiore,extraepatici
  • 25. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA • L’etiologia è ancora sconosciuta,diverse osservazioni suggeriscono la presenza di una risposta immunitaria alterata. • Si associa frequentemente a varie alterazioni di presunta natura autoimmunitaria come il lupus,la sindrome secca,tiroidite autoimmune,ecc..
  • 26. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA • La maggior parte dei pazienti è asintomatica.il sintomo più frequente è • Il prurito che puo’essere sia generalizzato sia circistritto alle regioni palmari e plantari.dopo diversi mesi si puo’sviluppare ittero.successivamente si puo’sviluppare insufficienza epatica e ipertensione portale.
  • 27. CIRROSI BILIARE PRIMITIVA • I dati di laboratorio evidenziano aumento • Da due a cinque volte dei livelli sierici • Di fosfatasi alcalina,e la diagnosi è sostenuta dalla positività degli anticorpi antimitocondri(≥1:140).aumento della • Bilirubinemia che può arrivare a valori di • 30 mgdl.La conferma della diagnosi è certamente legata alla biopsia epatica
  • 28. CIRROSI BILIARE SECONDARIA • È la conseguenza di una persistente ostruzione parziale o totale del dotto biliare comune o delle sue branche principali,le cause piu’frequenti di ostruzione sono le stenosi post-operatorie • o i calcoli biliari,colangite sclerosante • idiopatica.Nel bambino l’atresia congenita • Delle vie biliari e la fibrosi cistica sono cause frequenti di cirrosi biliare secondaria
  • 29. ITTERO Pigmentazione gialla della cute dovuta a impregnazione dei tessuti con bilirubina
  • 30. ITTERO Subittero:quando la colorazione giallastra E’evidente alle sclere ma appena apprezzabile alla cute Pseudoittero:colorazione gialla della cute per impregazione dei tessuti da parte di altre sostanze differenti dalla bilirubina.Sono alcuni derivati della acridina(utilizzata nella terapia della malaria),acido picrico e di carotenoidi contenuti negli aranci e nelle carote.
  • 31. ITTERO Di fronte ad una pigmentazione gialla della cute e delle sclere è pertanto sempre opportuno precisare il livello di bilirubina nel plasma che negli itteri sarà,per definizione,superiore ai livelli normali,0,5mg%
  • 32. ittero • Ittero flavinico :con sfumatura sul giallo • Biondo negli itteri emolitici • Ittero verdinico:con sfumatura verdastra • Negli itteri meccanici,come nell’occlusione • Delle vie biliari • Ittero rubinico:con sfumatura giallo rossastra,nelle epatiti • Ittero ematinico:con sfumatura giallo rameica • nelle sepsi da anaerobi decorrenti con emolisi
  • 33. ITTERO • QUAL’E’IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILIRUBINA? • I globuli rossi entro 120 giorni subiscono un processo di distruzione.Il pigmento rosso,cioè l’emoglobina,viene degradato: • La globina entra nel pool delle proteine,il ferro viene quasi completamente utilizzato e l’anello protoporfirico è trasformato in • Bilirubina ed escreto attraverso il fegato.
  • 34. ITTERO • Esistono due varietà di questo pigmento: • Bilirubina libera cioè non coniugata con acido glicoronico,insolubile in acqua.Si trova normalmente nel plasma ed aumenta negli itteri emolitici • Bilirubina coniugata con due molecole di acido glicuronico,solubile in acqua.Si trova • Normalmente nella bile e compare nel sangue negli itteri ostruttivi
  • 35. ITTERO • La bilirubina libera è detta anche indiretta, • La bilirubina coniugata è detta diretta ,in base alla reazione di H.VAN DEN BERG.
  • 36. ITTERO • LA VALUTAZIONE QUANTITATIVA DELLA BILIRUBINEMIA NON CONCLUDE L’INDAGINE LORATORISTICA DI UN PAZIENTE ITTERICO.ALTRE TAPPE DEVONO ESSERE ESPLORATE
  • 37. ITTERO • 1)ricerca della bilirubina e della biliverdina • nell’urina:la presenza di questi pigmenti • conferisce all’urina il colore della birra scura,inoltre le urine,se agitate formeranno in superficie una caratteristica schiuma verdastra e macchieranno di giallo la biancheria.La presenza di bilirubina nelle urine è detta coluria.La bilirubina nell’urina è quella coniugata,la bilirubina libera non passa nelle urine.
  • 38. ITTERO • 2)Ricerca dell’urobilinogeno e dell’urobilina nell’urina:la presenza di urobilina conferisce alle urine un tipico colore marsala • la presenza di urobilina nelle urine è detta • Urobilinuria ed è condizionata da un elevato livello di urobilinogeno nel sangue • Sarà indispensabile la pervietà del coledoco
  • 39. ITTERO • 3)Ricerca dei Sali biliari nelle urine.La presenza dei Sali biliari nelle urine è detta • Colaluria ed è dovuta ad un difetto di escrezione biliare di queste sostanze che si accumulano nel sangue(colalemia)e quindi vengono escrete con le urine.La colalemia è responsabile del prurito
  • 40. ITTERO • 3)Ricerca della stercobilina nelle feci.Le feci potranno essere acoliche o ipocoliche cioè scolorate per mancanza di stercobilina,in tal caso il loro aspetto è simile alla creta(feci cretacee). • normocoliche:di aspetto e colore normale • Pleiocromiche:ipercolorate per eccesso • di pigmenti biliari,in tal caso il loro aspetto • è piceo
  • 41. ITTERO • ITTERO PREEPATICO:dovuto ad un eccessiva produzione di bilirubina.sono itteri delle malattie emolitiche in cui la distruzione di emoglobina passa dai valori normali di 7.5g ad oltre i 50g nelle 24 ore. • Il fegato non sarà in grado di coniugare ed eliminare tutta questa materia.E’un ittero • a bilirubina non coniugata,acolurico,acolalemico,acolalurico,urob ilinurico con pleiocromia fecale.
  • 42. ITTERO • Fanno parte degli itteri pre epatici l’anemia perniciosa e la talassemia,sindrome di Gilbert,Criggler- Najar,Dubin-Johnson
  • 43. SINDROME DI GILBERT • E’DOVUTO AD UN DIFETTO DI CAPTAZIONE DELLA BILIRUBINA LIBERA DA PARTE DELLE CELLULE EPATICHE.E’detto anche ittero anemolitico costituzionale da bilirubina indiretta o colemia familiare semplice. • Si tratta di un ittero benigno,congenito,di modesta entita’,dovuto ad una difettosa attitudine degli epatociti a captare la bilirubina • Al loro polo vascolare :la bilirubina si accumula nel sangue in forma non coniugata.
  • 44. SINDROME DI CRIGGLER- NAJAR • E’un ittero congenito dovuto ad incapacità • Del fegato a coniugare la bilirubina.Trattasi di un ittero grave che,come altri itteri gravi del neonato,porta fatalmente a complicazioni nervose per impregnazione dei nuclei della base con bilirubina(ittero nucleare).
  • 45. SINDROME DI DUBIN-JOHNSON • E’un’ affezione talvolta familiare,caratterizzata da iperbilirubinemia prevalentemente coniugata,sarebbe dovuta all’incapacità delle cellule epatiche a trasferire la bilirubina coniugata nei capillari biliari per cui questa rigurgiterebbe nel sangue in forma di bilirubina a reazione diretta.
  • 46. ITTERI • Itteri epatocellulari acquisiti nei quali al danno biochimico cellulare che induce ridotta attitudine alla glicuronazione si aggiungono situazioni di colostasi intraepatica ed altarazioni architettoniche • Del fegato inerenti ai processi necrotici del parenchima.
  • 47. ITTERI • Gli itteri epatocellulare sono itteri a bilirubina libera e coniugata insieme,sono colurici,urobilinurici e con caratteri variabili delle feci.vi può essere un’impronta colestatica come in certe forme di epatite • Virale che un tempo erano considerate epatiti colangiolitiche nelle quali il rigonfiamento degli epatociti induce una stasi nei capillari biliari.
  • 48. ITTERO • ITTERO IATROGENO:numerose sostanze impiegate in terapia,anche se somministrate a dosi terapeutiche e per brevi periodi di tempo possono determinare in soggetti predisponenti un ittero(steroidi progestativi,novobiocina,rifampicina,fenilb utazone,sulfamidici)
  • 49. ITTERO • Itteri post-epatici(itteri meccanici o itteri da occlusione)comprendono itteri da colostasi • Intraepatica e itteri da colostasi extraepatica.Fanno parte gli itteri che compaiono nella cirrosi biliare primitiva,ed in alcune infiltrazioni proliferative(leucemie)colangiti sclerosanti, • Colangiocarcinoma.
  • 50. ITTERO • La colostasi extraepatica e’condizionata da calcolosi delle vie biliari,da neoplasie primitive delle vie biliari o da compressione delle stesse dall’esterno(carcinoma della testa del pancreas,adenopatie dell’ilo epatico.l’ittero in questi casi è intenso,con forti quote di bilirubinemia coniugata,colurico,colalurico.
  • 51. ITTERO FISIOLOGICO • L’ITTERO FISIOLOGICO DEL NEONATO • È un transitorio deficit di glicuroconiugazione che si realizza alla nascita,soprattutto in bambini prematuri.in quest’ultimi casi l’ittero può essere d’intensità cospicua tale da dare gravi complicazioni nervose se saranno superati • I valori di 20 mg%di bilirubina libera.
  • 52. Il fegato nella sindrome metabolica Antonino Picciotto U.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti” Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Università di Genova
  • 53. Trigliceridi HDL Colesterolo Obesità centrale Pressione arteriosa Glicemia basale Sindrome metabolica Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia cardiovascolare aterosclerotica Patogenesi: Insulinoresistenza
  • 54. Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica • World Health Organization (WHO), Diabet Med 1998 • European Group for Study of Insulin Resistance (EGIR), Diabet Med 1999 • National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III), Circulation 2002 • American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003 • International Diabetes Foundation (IDF), 2005 • American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005
  • 55. Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III) > 102 cm nell’uomo Obesità centrale > 88 cm nella donna > 150 mg/dl Trigliceridi < 40 mg/dl nell’uomo HDL colesterolo < 50 mg/dl nella donna > 130/85 mmHg Pressione arteriosa > 110 mg/dl Glicemia basale
  • 57. Rilevazione di diversi fattori di rischio in 8.133 pazienti dimessi da reparti di Medicina Interna Ipertensione Fumatori 49% M: 36%; F: 10% Sovrappeso Diabete 34% 23% Dislipidemia 20% Progetto FADOI-2, 1999
  • 58. Classificazione degli stati ponderali (World Health Organization) Classificazione BMI Rischio per la salute Sottopeso < 18,5 Malnutrizione Normopeso 18,5-24,9 Medio Sovrappeso 25-29,9 Aumentato Obesità classe I 30-34,9 Maggiormente aumentato Obesità classe II 35-39.9 Molto aumentato Obesità classe III >40 Grave Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)
  • 59. L’adipocita come organo endocrino Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo Risposte della fase acuta Amiloide A Adipocitochine Plasminogen Activator Inhibitor-1 coinvolte nell’infiammazione Acylation Stimulating Protein IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 Ormoni correlati TNF-α all’insulino-resistenza TGF-β Leptina Adiponectina Resistina Visfatina Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005
  • 60. Insulino resistenza Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia 1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina 2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica 3. Ridotta clearance epatica dell’insulina
  • 61. Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica Angulo, N Engl J Med 2002
  • 62. MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA (dieta ed esercizio fisico) AUMENTATA MASSA GRASSA (adipociti) SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA Effetti dell’insulinoresistenza: Diabete di tipo 2 •Inibisce l’ossidazione degli Obesità acidi grassi da parte dell’epatocita •Stimola la sintesi endogena degli Ipertensione acidi grassi Ipertrigliceridemia •Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi a livello del tessuto adiposo durante il Steatosi digiuno
  • 63. Steatosi non-alcolica: spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti
  • 64. Steatosi non-alcolica Primitiva Secondaria •Diabete mellito (tipo II) Farmaci Varie •Obesità •Iperlipidemia •Estrogeni sintetici •Ipertensione arteriosa NUTRIZIONALE •Amiodarone •Abeta/ipobeta •Nifedipina lipoproteinemia •Corticosteroidi •Fegato grasso della •Aspirina gravidanza •Calcio antagonisti •Tossine ambientali •Tamoxifene -Colite ulcerosa, •Methotrexate -M. di Crohn •Acido valproico •HIV •Malnutrizione •Inattività fisica •Nutrizione parenterale totale •Rapido calo ponderale •Chirurgia per l’obesità
  • 65. Steatosi/Steatoepatite non-alcolica • Tipo 1: Steatosi Steatosi • Tipo 2: Steatosi + infiammazione • Tipo 3: Steatosi + degenerazione Infiammazione palloniforme Steatoepatite • Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o NASH non-alcolica Inflammation corpi di Mallory (NASH) Tipi 3 e 4 sono considerati NASH NASH = steatoepatite non-alcolica
  • 66. L’ipotesi dei due “hit” 1° hit Steatosi Normale (stato vulnerabile) 2° hit Stress ossidativo Steatoepatite
  • 68. Prevalenza della steatosi non-alcolica • Popolazione generale: 10-24% • Bambini 2.6% • Bambini obesi 22.5-52.8% • Ipertransaminasemia di n.d.d. 90%
  • 69. Prevalenza della steatosi negli obesi Steatosi NASH Chirurgia bariatrica 75-85% 20-25% Obesità 79% 40% Autopsia >60% 20%
  • 70. Cause di alterazione dei test epatici Eziologia Indagini Virus B e C HBsAg, anti-HCV/HCV-RNA Alcol Anamnesi, AST/ALT, GGT, MCV Farmaci Anamnesi Autoimmunità Autoanticorpi (ANA, LKM) Emocromatosi Fe, Ferritina, Sat.transf, genetica Malattia di Wilson Livello della ceruloplasmina Deficit α1-antitripsina Livello sierico Malattia celiaca Anticorpi antitransglutaminasi
  • 71. Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa 2% 3% NASH 7% 6% Steatosi 33% Ep.Criptogenetica 8% Ep.da Farmaci Fegato normale 9% Ep.Alcolica Ep.Autoimmune 32% Altre Skelly et al, J Hepatol 2001
  • 72. Storia naturale della steatosi non-alcolica Steatosi Steatoepatite Cirrosi
  • 73. Storia naturale della steatosi non-alcolica Modificazioni istologiche in biopsie sequenziali 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Migliorato Immodificato Progressione Progressione alla fibrosi alla cirrosi Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994
  • 74. Fattori di rischio per la progressione della NASH verso la cirrosi • Età > 50 aa Body mass index > 28 Kg/m2 • • Attività necroinfiammatoria • ALT > 2x normale • AST/ALT > 1 • Ipertrigliceridemia > 150 mg/dL • Insulino resistenza • Diabete mellito • Ipertensione
  • 75. Indicazioni al trapianto di fegato in Italia Monotematica AISF 2000-Gruppo di studio OLT % 35 HCV 30 HBV Others 25 ETOH 20 FHF 15 Cryptogenic PBC 10 4.9 Mixed virus 5 Other tumours 0 Autoimmune Digest Liver Dis 2002
  • 76. HCC in pazienti con NASH • (A) – HCC in donna di 66 anni con NASH e cirrosi • (B) – Quadro microscopico dell’HCC • (C) – Area non cancerosa con setti fibrosi attorno a noduli rigenerativi • (D) – Epatociti rigonfiati e corpi di Mallory Shimada et al, J Hepatol 2002
  • 77. Caratteristiche cliniche della Steatosi/Steatoepatite non alcolica Sintomi Segni Comuni: •Asintomatica (48-100%) •Epatomegalia Non comuni: •Astenia •Splenomegalia •Ascite
  • 78. Caratteristiche di laboratorio •Incremento delle transaminasi (2-4x) Comuni: •AST/ALT < 1 nella maggior parte dei casi •GGT e Fosfatasi alcalina lievemente aumentate •Altri test epatici nella norma •Ferritina elevata (53-62%) •Anticorpi anti-nucleo positivi Non •Elevata saturazione della transferrina comuni: •Mutazione del gene HFE dell’emocromatosi
  • 79. Diagnostica per immagini: studio prospettico per valutare il ruolo di US, TC e RMN nel distinguere la steatosi dalla NASH •Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33% •Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH •Errore inter-osservatori Saadeh et al, Gastroenterology, 2002
  • 80. Steatosi: algoritmo di valutazione e monitoraggio Sospetta steatosi Enzimi epatici Normali Alterati Ripetere dopo 6 mesi Fattori di rischio Si No Trattare le condizioni associate Biopsia epatica Enzimi alterati NASH No Si No Si Ripetere dopo 6 mesi Monitoraggio Potenzialmente progressiva clinico Considerare un protocollo terapeutico Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002
  • 81. Terapia • Modificazioni dello stile di vita • Terapia farmacologica: solo quando la malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vita Grundy et al, Circulation 2005
  • 82. Trattamento dietetico • Obiettivo: riduzione del tessuto adiposo • Monitoraggio di indicatori funzionali • Attività fisica • Modificazioni comportamentali e intervento psicologico
  • 83. Farmaci • Insulino sensibilizzanti Metformina Pioglitazone Rosiglitazone • Anti-ossidanti Vit. E Silimarina • Agenti epatoprotettivi (?) • Farmaci ipolipemizzanti • Anti-TNF Ramesh, J Hepatol 2005
  • 84. G.M. ♀ aa 48 (diabete, BMI 28; dislipidemia, ipertensione; nel ’94 bio: steatosi) Data AST ALT GGT ALP Bil. P.tot. Alb. γ-glob 29/1/01 36 91 74 296 0,7 1/3/01 46 79 61 256 0,6 6,9 58,4 14 28/6/01 28 47 49 216 0,6 6,6 57,4 15,9 18/10/01 43 70 78 209 0,5 8/2/02 34 56 78 213 0,4 7,5 60,3 15 10/5/02 55 77 62 224 0,5 6/9/02 33 56 69 217 0,3 7,5 60,1 14,6 11/11/03 31 43 52 230 0,4 6/3/03 40 59 57 243 0,4 7,5 61,6 14
  • 86. Messaggi “da portare a casa” (1) • La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzata • Obesità centrale e insulino resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolica
  • 87. Messaggi “da portare a casa” (2) • La steatosi epatica (non secondaria a farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l’espressione epatica della sindrome metabolica • E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppati • La diagnosi di steatoepatite (NASH) implica steatosi associata a infiammazione lobulare, degenerazione balloniforme, fibrosi
  • 88. Messaggi “da portare a casa” (3) • I più importanti fattori di rischio per sviluppare la NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertrigliceridemia e ipertransaminasemia • La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatica • Insulino resistenza e attivazione di citochine giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASH • Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. • E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionali