1. ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesic)
โดย Makorn M.F. Rx68 # 96
Outline:
¤ ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของกับความรูสึกเจ็บปวด
¤ กลไกการระงับความเจ็บปวด
¤ การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioids
¤ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ opioids
¤ ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ
ความเจ็บปวด และกลไกที่เกี่ยวของ
ความเจ็บปวด (Pain) หมายถึง การรับรูความปวดที่เปน protective mechanism ของรางกายซึ่งใชปกปองจาก
สิ่งเราที่ทําใหเกิดการบาดเจ็บ เปนความรูสึกที่ไมสบายที่อาจเกิดขึ้นไดจากทั้งรางกายและจิตใจ เกิดขึ้นจากการที่ ตัวรับ
nociceptor (nocere = to injure; Latin) ถูกกระตุนโดยตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวดตออันตรายหรือความ
เสียหายที่เกิดขึ้น (noxious stimuli) ซึ่งประกอบไปดวย electrical, mechanical, thermal และ chemical สงความรูสึกนี้
ผ า น nociceptive pathway เข า สู ร ะบบประสาทส ว นกลางต อ ไป จึ ง จํ า เป น ต อ งได รั บ การรั ก ษาด ว ยยาระงั บ ปวด
(analgesics) สําหรับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจากรางกายเทานั้นนะ ไมใชจิตใจ (คนละเรื่องกัน)
ความปวดในทางคลินิค หมายถึง ความไมสบายและความรูสึกที่ไวผิดปกติของผูปวย ซึ่งมักจะมีลักษณะที่สําคัญ
3 อยาง คือ
1. เกิดขึ้นไดเอง (spontaneous) โดยที่ปวดอาจเปนลักษณะใดก็ได
2. ลักษณะของความปวดที่ตอบสนอง noxious stimuli มักจะมากกวาความเปนจริง (exaggerated)
3. ความปวดเกิดขึ้นไดแมจะเปนการกระตุนที่ไมทําใหมีการบาดเจ็บ (innocuous stimuli )
กลไกความรูสึกเจ็บปวด (Neural Mechanism of Pain Sensation)
เริ่มการตัวกระตุนที่ทําใหเกิดความเจ็บปวด สงสัญญาณผาน peripheral nerve fiber ซึ่งเปนตัวนําความเจ็บปวด
สูสมอง โดยสามารถแบงออกเปน fiber ตางๆ ดังตารางตอไปนี้
Mean diameter Mean conduct velocity
Fiber Innervations
(mm) (m/s)
Ab Cutaneous touch and pressure afferents 8 (5-15) 50 (30-70)
(myelinated)
Ad Mechanoreceptors, Nociceptors (myelinated) <3 (1-4) 15 (12-30)
C Mechanoreceptors, Nociceptors, 1 (0.5-1.5) 1 (0.5-2)
Sympathetic postgangloinic (unmyelinated)
ความเจ็บปวดที่มากระตุนผาน afferent fiber แตละชนิดนั้น จะกอใหเกิดความรูสึกเจ็บตางกัน โดย Ad fiber จะ
นําความเจ็บปวดแบบ Sharp pain (เจ็บแปลบ) สวน C fiber จะนําความเจ็บปวดแบบ Dull pain (เจ็บตื้อๆ) และ Ab จะ
เปน hyperalgesia (ความเจ็บปวดมากกวาปกติ ถานึกไมออกวาเปนยังไง ลองนึกถึงเวลาที่เอาอะไรไปแตะๆ ที่แผลดู)
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 1 | ห น า

2. หลังจากผาน afferent fiber แลว จะเขาสู dorsal horn ของ spinal cord ซึ่งประกอบดวย 6 laminar ดว ยกัน
(รูปที่ 1)
- เมื่อกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ab fiber จะสิ้นสุดที่ laminar III, IV, V และ VI
- สําหรับการกระตุนผาน nociceptor ของ Ad fiber จะมาสิ้นสุดที่ laminar I และ V ซึ่งจะมี neuron ขนาดเล็ก
(interneuron) เชื่อมตอระหวาง neuron I และ V อยูในชั้น laminar II ที่เรียกวา Substantia gelatinosa
- ถาเปนการกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Ad fiber จะสิ้นสุดที่ laminar II และ III
- C fiber จะนําความรูสึกมาสิ้นสุดที่ laminar I และ II
รูปที่ 1 The termination of afferent fibers in six laminae of the dorsal horn of the spinal cord
จากนั้นสัญญาณประสาทจะถูกสงตอไปสูสมองดวยกัน 2 pathway สู thalamus ได 3 ระดับคือ Ventral posterior lateral
thalamus (VPL), Posterior lateral thalamus (PO) และ Medial and intralaminar thalamus (MT) ดังนี้
1. Ventrolateral spinothalamic pathway (Somatic discriminative function) เมื่อสัญญาณประสาทถูกสงขึ้นไป
จะแยกออกเปน 2 tract คือ
i. Lateral spinothalamic tract ขึ้นไปทางดานขาง ไปยัง somatosensory cortex
ii. Medial spinothalamic tract ขึ้นไปตรงๆ สูสวนกลาง โดยเลี้ยวที่ Reticular formation (RF)
รูปที่ 2 Spinothalamic tract
2. Dorsal column pathway (Motivation affective function) โดย synapse ที่ผานมาทางนี้จะไมมี synaptic delay
บริเวณ spinal cord แตจะไป synapse ในระดับ lower brain stem เลย แลว impulse ขึ้นสูระดับสมองสวนบน
ซึ่งจะมีความเร็วในการสงมากกวา ventrolateral spinothalamic pathway
2 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

3. ยังงงอยูใชมะ ตอไปเราจะมาลงรายละเอียดกัน... เริ่มจาก ventral posterior lateral thalamus (VPL) จะรั บ
impulse มาจาก 2 ทาง คือ ventrolateral spinothalamic pathway และ dorsal column pathway แตจะไปทาง dorsal
column pathway ไดเร็วกวา ซึ่งจากจุด VPL นี้เอง ทําใหเรารับรูความเจ็บปวดไดอยางหยาบๆ แตการที่เรารับรูวาเจ็บปวด
มากนอยแคไหน เกิดจากการสงสัญญาณไปแปลผลตอ ที่ somatosensory cortex (s.s. cortex) สวน impulse ที่ไปสู
posterior lateral thalamus (PO) ทาง lateral spinothalamic tract จะเปนตัวบอกวาความเจ็บปวดเกิดขึ้นที่ตําแหนงใดของ
รางกาย ซึ่งจะถูกสงสัญญาณตอไปแปลผลที่ s.s. cortex เชนกัน เพื่อใหรูวาความเจ็บปวดมาจากตําแหนงแหงหนใด ดังนั้น
impulse ที่สงไปยัง thalamus ใน 2 ระดับนี้จึงถูกเรียกวา somatic discriminative function นั่นเอง
VPL VPL
PO PO
Modulation in the Nociceptive pathway
สวน impulse ที่สงไปทาง medial spinothalamic tract เมื่อผานเขาสู reticular formation (RF) ก็จะมี neuron สง
ตอไปยัง medial and intralaminar thalamus (MT) และ cortex ตามลําดับ ซึ่ง impulse ที่มาทาง tract นี้จะเปนตัวกระตุน
ใหเราเคลื่อนไหวเพื่อหลบหลีกสิ่งที่มาทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวด สวนอีกทางหนึ่ง เมื่อ impulse ผานเขาสู RF แลว จะมี
impulse ที่ถูกสงตอไปทาง Hypothalamus (HYP) และ Medial forebrain (MF) ตามลําดับ พบวาเกี่ยวของกับอารมณและ
การโตต อบสิ่ งที่ มากระตุน ใหเ กิด ความเจ็บ ปวด เชน รูสึ กวิ ตกกั งวล หวาดกลัว ดั ง นั้น impulse ที่ส ง มายัง reticular
formation จึงทํา หนาที่เปน Motivation effective function คือทําใหเ กิดความเคลื่อนไหว และการสนองตอบตอความ
เจ็บปวดนั่นเอง
รูปที่ 3 แผนภาพสรุป Motivation effective function ซึ่งเปน impulse ที่ผาน medial spinothalamic tract
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 3 | ห น า

4. กลไกการระงับความเจ็บปวด
รางกายสามารถปรับลดระดับความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจาก pain impulse โดยมีอาศัยกลไกจาก 3 ระบบทั้งจาก
ระบบประสาทรอบนอกและระบบประสาทสวนกลางที่เกี่ยวของกับความเจ็บปวด ดังนี้
1. Inhibit การถูกกระตุนของ nociceptor (pain receptor) ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับนี้เรียกวา “Peripheral
analgesia” (รูปที่ 4-A)
2. Inhibit ในระดับ spinal cord ซึ่งจะมี gate control system อยูบริเวณ substantia gelatinosa (laminar II)
ซึ่งจะเปนตัวควบคุม impulse ที่นํามาจาก peripheral fiber เพื่อไมใหผาน spinal neuron ที่จะขึ้นสูสมอง
สวนบน ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับไขสันหลังนี้เรียกวา “Spinal analgesia” (รูปที่ 4-B)
3. Descending inhibitory control system เป นการส ง impulse จากสว นบน (สมอง) มาควบคุ ม การส ง
สัญญาณประสาทที่ gate control system อีกทีหนึ่ง และยับยั้งการสงสัญญาณประสาทเขาสูระดับสมอง ซึ่ง
ยาที่ออกฤทธิ์ระงับปวดระดับเหนือไขสันหลังนี้ เรียกวา “Supraspinal analgesia” (รูปที่ 4-C)
รูปที่ 4 แสดงกลไลการสงสัญญาณความเจ็บปวดจากตัวรับความรูสึกเจ็บสูระบบประสาทสวนกลางที่สูงขึ้นไป
4 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

5. Analgesic = Pain lessness
Anesthetic = Loss of sensation
¤ Strong analgesic เชน opioid จะออกฤทธิ์ระงับปวดทั้งในระดับไขสันหลัง และเหนือไขสันหลัง ซึ่งยาในกลุมนี้เปน
ยาควบคุมพิเศษ ไมพบตามรานขายยาทั่วไป
¤ Weak analgesic เชน NSAIDs (e.g. Aspirin) จะออกฤทธิ์ระงับปวดในระดับ peripheral ซึ่งก็คือ nociceptor
¤ Local anesthetic (ยาชา) จะ block การนํา impulse ใน sensory fiber ทุกชนิด ไมได block การสงสัญญาณ
ประสาทเฉพาะ pain เทานั้น ถาใหในขนาดต่ําๆ nerve fiber ที่มีขนาดเล็กสุดจะถูก block กอน ดังนั้นความรูสึกแรก
ที่หมดไปก็คือ ความเจ็บปวด (เพราะมันใช C fiber ไง)
Narcotic และ Strong Analgesic
เนื่องจากยาระงับปวดหลายชนิดมีฤทธิ์ทําใหเสพติด จึงอาจถูกเรียกวา narcotic analgesic อยางไรก็ตาม ยา
ระงับปวดชนิดใหมๆ ในปจจุบันไมเปนยาเสพติด แตสามารถระงับปวดรุนแรงได จึงมีศัพทที่ใชเรียกขึ้นมาอีกคําหนึ่งวา
strong analgesic ซึ่งคํานี้จะรวมยาระงับปวดทั้งที่เปนยาเสพติด และไมเสพติดเขาไวดวยกัน
คําวา Opiates หมายถึง ยา (สารเคมี) ที่ได จาก Opium (Papaver somniferum) หรือ ฝน (เชน morphine,
codeine, thebaine และ alkaloid อื่นๆ เปนตน) และรวมไปถึงสารกึ่งสังเคราะหจากฝน (อนุพันธของฝน) เชน heroin
สวนคําวา Opioids เปนคําที่ครอบคลุมกวางกวา กลาวคือ ยาทุกชนิดที่ไดจากธรรมชาติ หรือสังเคราะหขึ้นมา
และมี ฤ ทธิ์ ร ะงั บ ปวดเหมื อ นกั บ morphine (morphine-like actions) (สารสั ง เคราะห เช น กลุ ม Methadone หรื อ
Meperidine ซึ่งจะออกฤทธิ์ระงับปวดเหมือนกับ morphine สารเหลานี้จะเรียกรวมวา “Synthetic opiate-like drugs”)
ในรางกายของเราจะมีการสังเคราะหสารพวก peptide ที่มีฤทธิ์เหมือนกับ opioid เรียกวา Endogenous opioid
peptides หรือ Opiopeptins ไดแ ก enkephalin, endorphin และ dynorphin พบได ในสมอง (CNS) ทําหนาที่ เป น
neurotransmitter นอกจากนี้ยังพบไดนอก CNS คือที่ nerve plexuses, exocrine gland และ adrenal medulla
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 5 | ห น า

6. การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioid
ในการแบงประเภทของตัวรับ (receptor) กลุม opioid นั้น สามารถแบงออกไดเปน
Ø m (Mu) Ø e (Epsilon)
Ø k (Kappa) Ø s (Sigma)
Ø d (Delta)
ซึ่งตัวรับที่เกี่ยวของกับ analgesic effect (ฤทธิ์ระงับปวด) คือ m, k และ d receptor
Functional effects associated with the main types of opioid receptor
Effects m k d
Analgesia
Supraspinal +++ - -
Spinal ++ ++ +
Peripheral ++ - ++
Respiratory depression +++ ++ -
Pupil constriction / Miosis (มานตาหรี่) ++ - +
Euphoria (ภาวะเคลิบเคลิ้ม) +++ - -
Dysphoria (ภาวะรูสึกเปนทุกข, ละเหี่ย) - - +++
Sedation (ภาวะสงบระงับ, ซึม) ++ - ++
Physical dependence (การเสพติดทางกาย) +++ - +
นอกจากนี้ตัวรับทั้ง 3 ชนิดนี้ ยังสามารถแบงออกเปน subtype ตางๆ โดยอาศัยการถูกปดกั้นดวย antagonist ที่
แตกตา งกั นดั งแสดงบนตารางขา งต น และตัว รับ ยอ ยๆ เหลา นี้ จะกระจายอยูใ นส วนตางๆ ของร างกายที่แ ตกตา งกั น
ออกไป ดังนี้
m1, k3, d2 : พบในระดับ supraspinal (เหนือไขสันหลัง) เชน บริเวณ periaqueductal grey (PAG) / midbrain
m2, k1, d1 : พบอยูในระดับ spinal cord เปน spinal receptor พบใน substantia gelatinosa ของ dorsal horn
สวน k2 มี activity ไมชัดเจน
เมื่อพิจารณาผลที่เกิดจากการกระตุน opioid receptor ในแตละ subtype จะไดดังตอไปนี้ (ตัวเอนคือ adverse effect)
m1 (mu-1) : Supraspinal analgesia, Euphoria, Miosis
m2 (mu-2) : Sedation, Respiratory depression, Physical dependence, Constipation (ทองผูก)
ดังนั้นการกระตุนที่ m2 – receptor นี้จึงมักจะเปน adverse effect ของการใช opioids อยางไรก็ตาม
ในปจจุบันยังไมมียาที่เลือกจับกับ m1 ไดอยางเจาะจง จึงยังคงไมมียา opioids ใดที่ไมมี adverse
effect เพียงแตวายาแตละตัวอาจมี affinity ที่ตางกันบาง
k1 (keppa-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Miosis, Sedation
k3 (keppa-3) : Supraspinal analgesia
d1 (delta-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Hallucinations
d2 (delta-2) : Supraspinal analgesia
m และ d-agonist ใชแลวจะมีแนวโนมทําใหเกิดการเสพติด แตจะไมเกิดกับ k-agonist
Ideal opioid agents ลักษณะของยาในอุดมคติ (ที่ยังไมมีจริงในปจจุบัน) ของกลุมนี้ คือ ตองกระตุนเฉพาะ m1 , k และ
d receptor ทั้งในระดับ supraspinal และ spinal analgesia แตตองไมกระตุน m2 เพื่อไมใหเกิด adverse effect
6 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

7. สรุป Opioid receptors
Ø m - receptor
¤ Most of the analgesic effects + some major unwanted effects
¤ Most of the analgesic opioids are m-receptor agonists.
Ø k - receptor
¤ Spinal / Peripheral analgesia
¤ Sedation / Dysphoria but NOT physical dependence
Ø d - receptor
¤ More important in the periphery
¤ May also contribute to analgesia
Ø s - receptor (not true opioid receptor เนื่องจากจับกับตัวรับ opioid อยางไมจําเพาะ และยังสามารถจับกับพวก
antipsychotic drugs (ดังจะกลาวตอไป) รวมถึงไมสามารถหักลางฤทธิ์ดวย Naloxone ซึ่งเปน pure opioid
antagonist ได)
¤ Only BENZOMORPHANS [Pentazocine] ® Psychotomimetic properties & NO analgesic effect
¤ Interact with psychotropic drugs [Haloperidal; Chloropromazine]
Transmembrane-
spanning region
รูปที่ 5 molecular cloning ของ opioid receptor ในหนู จะมี amino acid sequence ของแตละ subtype (m, k, d) เหมือนกันประมาณ 65%
ซึ่งบริเวณวงกลมสีขาวจะเปนสวนที่แตกตางกัน โดยเฉพาะบริเวณ amino และ carboxy terminal รวมไปถึง extracellular loops II & III และ
transmembrane-spanning region IV ซึ่งทําใหมีการจับกับ opioid compounds ไดแตกตางกัน สวนบริเวณวงกลมสีเขมจะเปนสวนที่มี
sequence เหมือนๆ กันในแตละ subtype ซึ่งจะพบในบริเวณ intracellular loop และ transmembrane-spanning region I, II, III, V และ VII
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 7 | ห น า

8. ความจําเพาะของยากลุม Opioids (Selectivity of Opioid drugs)
ความจําเพาะของ Opioid drugs แบงออกไดเปน
1. Agonists (Full agonists) : ยาที่มี affinity ที่จะจับกับตัวรับ opioid ได และทําใหเกิดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่สําคัญ
คือ ฤทธิ์ระงับปวด ทั้งนี้เปนเพราะเรายึด m receptor เปนหลัก ซึ่งทําใหเกิดฤทธิ์ระงับปวดไดมากที่สุด
2. Partial agonists : เปนยาที่มี “self limit effect” ที่ตัวรับ opioid เนื่องจากยามี low intrinsic efficacy กลาวคือ ยา
ในกลุมนี้สามารถจับกับตัวรับไดดี แตมี intrinsic efficacy ต่ํา และเมื่อเพิ่มขนาดยา พบวา efficacy สูงสุดก็ยังต่ํา
กวา full agonist แตถาหากใหทั้ง full agonist และ partial agonist ไปพรอมๆ กัน partial agonist จะแสดง
ลักษณะเปน competitive antagonist แยง full agonist จับกับตัวรับ
3. Antagonists : ยาที่ไมมี intrinsic efficacy หรือไมแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเมื่อยาจับกับตัวรับ แตมี affinity กับ
ตัวรับ โดยจะเปน competitive inhibitor กับพวก agonist ตัวอยางยาที่สําคัญ ไดแก Naloxone ใชแกฤทธิ์ของ
morphine ซึ่งเมื่อทดลองในกระตาย พบวายาออกฤทธิ์ไดรวดเร็วมาก และหมดฤทธิ์เร็วเชนเดียวกัน ดังนั้นการใช
ยาชนิดนี้เพื่อตานฤทธิ์บางอยางของ opioids เชนฤทธิ์กดการหายใจ จะตองใหตอเนื่อง (IV drips) เพื่อใหออก-
ฤทธิ์ตานการกดการหายใจไดนาน
4. Mixed agonists – antagonists : ยาในกลุมนี้มีฤทธิ์เปน agonist มากกวา จึงมีลักษณะคลายกับกลุม partial
agonist ทําใหอาจเรียกยาในกลุมนี้ไดวา “mixed agonists” มี 2 ชนิด ไดแก
i. Morphine type : มักออกฤทธิ์เปน m–receptor partial agonist เชน Buprenorphine ซึ่งจะมี affinity กับ
ตัวรับสูง แตมี intrinsic efficacy ต่ํา ทําใหมี tissue response ต่ําเชนกัน
ii. Nalorphine type : ออกฤทธิ์เปน m–receptor antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist
Selectivity of Opioid drugs and Peptides
Compound m d k
Opioid peptides
b-endorphin +++ +++ +++
Leu-enkephalin + +++ -
Met-enkephalin ++ +++ -
Dynorphin ++ + +++
Opioid drugs
Pure agonists
Morphine, Codeine +++ + +
Methadone +++ - -
Meperidine ++ + +
Etorphine, Bremazocine +++ +++ +++
Fentanyl, Sufentanil +++ + -
Partial / Mixed agonists
Pentazocine, Ketocyclaz (+) + ++
Nalbuphine (+) + ++*
Nalorphine (+++) - ++*
Buprenorphine +++* - (++)
Antagonists
Naloxone (+++) (+) (++)
Naltrexone (+++) (+) (+++)
+ Agonist; (+) Antagonist; – Weak/No activity; * Partial agonist
8 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

9. ความสัมพันธของ Dose-response curve ของยากลุมตางๆ
MAXIMUM EFFICACY
100 % -
EFFICACY Pure agonists
POTENCY
Partial agonists
Response
CEILING LIMIT TO RESPONSE
50 % -
Mixed agonist - antagonists
SELF ANTAGONISM TO RESPONSE
Agonist + Antagonist
Antagonists
Dose
จากแผนภาพ dose-response curve ความสู ง ของกราฟจะแสดง efficacy สว นความชั นของกราฟจะแสดง
potency กลาวคือ ถาความชันนอยกวา จะมี potency นอยกวา
1. Pure agonist จะมี response ที่สูงขึ้นตาม dose ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มขึ้นจนถึง maximum efficacy และถากราฟมี
ความชันมากๆ แสดงวามี potency สูงมาก
2. Partial agonist เมื่อเพิ่ม dose ถึงจุดหนึ่ง response จะไมสูงขึ้นตาม และมี maximum response ต่ํากวา pure
agonist (ซึ่งมี maximum efficacy) เรียกวา “ceiling limit”
3. Antagonist เมื่อใหเดี่ยวๆ กราฟจะมีลักษณะเปนเสนตรงขนานกับแกน X (dose) เนื่องจากไมเกิด response เลย
แตเมื่อใหรวมกับ agonist กราฟจะเขยิบไปทางขวาในลักษณะขนาน จากผลของ competitive antagonist
4. Mixed agonist – antagonist จะมีลักษณะคลายกับ partial agonist ในชวงตนๆ ของกราฟ เมื่อเพิ่ม dose จนถึง
ceiling limit อาจเกิด self antagonist ทําใหฤทธิ์ลดลง เนื่องจากความสามารถในการกระตุน และยับยั้งที่ตัวรับ
ตาง subtype กัน ทําใหออกฤทธิ์ตรงขาม ยกตัวอยางเชน เมื่อยาจับกับ m,k–receptor และจะเกิด miosis แต
เมื่อจับกับ d–receptor จะเกิด mydriasis ถาให ยาในขนาดต่ําๆ จะเกิด miosis แตถาเพิ่มขนาดใหสูงจะเกิ ด
mydriasis ผลที่ไดคือ มานตาจะหรี่นอยลง เรียกวาเกิด “Biphasic effect”
Opioid Potency and Durations of Action
หมายเหตุ : Equigesic หรือ Equianalgesic dose หมายถึงขนาดที่ยาสามารถออกฤทธิ์ไดเทียบเทากัน เมื่อบริหารยาคนละทางกัน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 9 | ห น า

10. Common opioid analgesics
Duration of
Approximately Oral:Parenteral Maximum
Generic Name Trade Name Analgesia
Equivalent Dose (mg) Potency Ratio Efficacy
(hours)
1
Morphine 10 Low 4-5 High
Hydromorphone Dilaudid® 1.5 Low 4-5 High
Oxymorphone Numorphan® 1.5 Low 3-4 High
Methadone Dolophine® 10 High 4-6 High
Meperidine Demerol® 60-100 Medium 2-4 High
Fentanyl Sublimaze® 0.1 Low 1-1.5 High
Sufentanyl Sufenta® 0.02 Parenteral only 1-1.5 High
Alfentanil Alfenta® Titrated Parenteral only 0.25-0.75 High
2 3
Remifentanyl Ultiva® Titrated Parenteral only 0.05 High
Levorphanol Levo-Dromoran® 2-3 High 4-5 High
4
Codeine 30-60 High 3-4 Low
4
Hydrocodone 5-10 Medium 4-6 Moderate
1,5 6
Oxycodone Percodan® 4.5 Medium 3-4 Moderate
6
Propoxyphene Darvon® 60-120 Oral only 4-5 Very low
6
Pentazocine Talwin® 30-50 Medium 3-4 Moderate
Nalbuphine Nubain® 10 Parenteral only 3-6 High
Buprenorphine Buprenex® 0.3 Low 4-8 High
Butorphanol Stadol® 2 Parenteral only 3-4 High
1
Available in sustained-release forms, morphine (MSContin); oxycodone (OxyContin).
2
Administered as an infusion at 0.025-0.2 mcg/kg/min.
3
Duration is dependent on a context-sensitive half-time of 3-4 minutes.
4
Available in tablets containing acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, others).
5
Available in tablets containing acetaminophen (Percocet); aspirin (Percodan).
6
Analgesic efficacy at this dose not equivalent to 10 mg of morphine.
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Opioids
ยาจําพวก Opioids นั้น มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตางๆ โดยผลของการกระตุน opioid receptor ที่มีอยูหลายชนิ ด
ดังนั้นผลของการกระตุนตัวรับแตละชนิดนั้น ยอมสงผลใหเกิดฤทธิ์ที่แตกตางกันออกไป จึงอาจแบงประเภทใหญๆ ไดดังนี้
1. Acute effects
Ø Central agonist actions : Analgesic, Respiratory depression,
Vomiting, Cough suppression, Miosis, CNS actions
Ø Peripheral agonist actions : Smooth muscle contraction,
Histamine releasing
2. Chronic effects : Tolerance & Dependence
Analgesic
ยา Opioids มีฤทธิ์ระงับปวด ผานกลไกที่เกี่ยวของกับ opioid receptor โดยเฉพาะอยางยิ่ง m-receptor ซึ่งการ
ระงับปวดเกิดขึ้นไดทั้ง supraspinal, spinal และ peripheral
10 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

11. Supraspinal analgesia opioids สามารถจับกับ opioid receptor ณ เซลลประสาทบริเวณ Periaqueductal Gray
matter (PAG) และ Nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG) ซึ่งเปนการกระตุนเซลลนั้นใหสงกระแสประสาท
ไปกระตุนเซลลประสาทในบริเวณ Nucleus raphe magnus (NRM) ตอ ใหสราง 5-HT และ Enkephalin
5-HT และ Enkephalin ไปจับกับ opioid receptor ของเซลลประสาทที่เกี่ยวของกับ Nociceptive pathway สวน
Locus ceruleus (LC) จะสงสัญญาณมายับยั้งการนํากระแสประสาทในระดับ spinal cord โดยอาศัย noradrenaline เปน
neurotransmitter จึ งเรีย กวา “noradrenaline pathway” ซึ่ งทั้งหมดนี้เป นผลใหเกิด การยับ ยั้งการสงสัญ ญาณการปวด
(noxious) ในระดับ dorsal horn บริเวณ substantia gelatinosa (laminar II) ถึงแมวาจะเปน supraspinal analgesia ก็
ตาม ทั้งนี้เปนเพราะ opioids จะยับยั้งความเจ็บปวดจากการกระตุนที่ PAG ใน cortex ซึ่งอยูในระดับ supraspinal cord
ตั้งแตตนนั่นเอง
รูปที่ 6 แสดงกลไกในการระงับปวดแบบ Supraspinal analgesia
Spinal analgesia เมื่อมี pain impulse ส งมาที่ afferent fiber พอมาถึง dorsal horn บริ เวณ substantia
gelatinosa ซึ่งมี opioid receptor อยู opioid จะมีผลยับยั้งทั้ง pre- และ post-synaptic terminal
กลไกทางชีวเคมีระดับโมเลกุลของ opioids ตอ opioid receptor
Primary afferent fiber เชน Ad fiber, C fiber ซึ่งนํา noxious impulse เขามา เมื่อมาถึง pre-synaptic terminal
ซึ่งมีตัวรับอยู 3 ชนิด คือ m, d, k (¡, ¨ และr ในรูปที่ 7 ตามลําดับ) opioid จะสามารถออกฤทธิ์ไดโดยจับกับตัวรับ
เหลานี้ จะทําให Ca2+ channel เปดนอยลง intracellular Ca2+ [ (Ca)i ] ลดลง แลวจะสงสัญญาณทาง G proteins ใหเกิด
การยับยั้งเอนไซม Adenelyl cyclase ทําใหระดับ cAMP ภายในเซลลต่ําลง มีผลทําให Voltage-gated Ca2+ channel เปด
นอยลง (¯ gCa2+) ทําให Ca2+ เขาสูเซลลไดนอยลง จึงเกิดการสงผานกระแสประสาทไดยากขึ้น เพราะตองใช Ca2+ ใน
การปลดปลอ ยสารสื่อ ประสาท substance P ที่เ ปน ตัว นํา ความรูสึ กเจ็บ ปวดไปสู post-synaptic neuron ลดลงดว ย
เรียกวา “pre-synaptic inhibition”
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 11 | ห น า

12. A
B
รูปที่ 7 กลไกการสงสัญญาณประสาท (synapsis)
รูปที่ 8 กลไกทางชีวเคมีในระดับโมเลกุลของ opioid ตอตัวรับ
ที่ post-synaptic neuron มี m receptor (¡) เมื่อ opioid มากระตุน จะทําใหมีการปลอย K+ ออกนอกเซลลมาก
ขึ้น ทําใหเกิด Inhibitory post-synaptic potential (IPSP) เพราะเปน hyperpolarization ทําให กระแสประสาทที่จะถู ก
กระตุนตอไปเกิด action potential ยากขึ้น เรียกวา “post-synaptic inhibition”
Respiratory depression
Respiratory center แบงออกเปน 2 สวนเพื่อควบคุมสรีรวิทยาการหายใจใหมีความเหมาะสม
1. Pneumotaxic area กับ Apneustic area : พบใน Pons เปนสวนที่ควบคุมจังหวะการหายใจ
2. Inspiratory area กับ Expiratory area : พบใน Medulla เปนสวนควบคุมการหายใจเขา-ออก
12 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

13. ถามีการหายใจชาหรือกลั้นหายใจระดับ pCO2 ในเลือดจะสูงขึ้น มีผลไปกระตุน chemoreceptor ที่ carotid และ
aortic bodies และกระตุน chemosensitive area ใน medulla ซึ่งทั้งสองสวนนี้จะสงกระแสประสาทไปตาม vagus nerve
ไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation เพื่อที่เรงการนํา CO2 ออกจากเลือด ทําให pCO2
กลับสูระดับปกติ เมื่อไดรับ opioids (เชน morphine) เขาไป จะไปจับที่ chemosensitive area ใน medulla ใหเกิดการ
ยับยั้งกระแสประสาท ดังนั้น ไมวา pCO2 จะเพิ่มสูงแคไหน pathway ในชวงถัดขึ้นไปก็จะไมเกิด
ขณะที่ระดับ pCO2 ในเลือดสูงขึ้นนั้น pO2 จะต่ําลง และเมื่อต่ําลงจนถึงระดับที่เกิดภาวะ anoxia จะไปกระตุ น
chemoreceptor ที่ carotid และ aortic bodies ได และเนื่อ งดวยบริเ วณนี้ไมถูก ยับยั้งดวย opioids (ตาม pathway ที่
ปรากฏ) จึงสามารถสงกระแสประสาทไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation ระดับ pO2 ใน
เลือดจึงสูงขึ้น เขาสูปกติ หมดภาวะ anoxia
ดังนั้นถาผูปวยไดรับ morphine สงผลใหการหายใจถูกกด หามให O2 กับผูปวย เพราะจะทําใหการหายใจหยุด
ทันที (pO2 สูง ไมเกิดการกระตุน chemoreceptor) แตควรจะให opioid antagonists โดยทันที
Respiratory depression ที่อันตรายตอผูปวย มาจาก
- การให morphine แบบ overdose (จะเกิดการหายใจถี่ๆ ที่เรียกวา Cheyne-Stokes respiration ดังรูปที่ 9)
- การให morphine ในขนาดปกติ คูกับ CNS depressant (เสริมฤทธิ์กดการหายใจใหเพิ่มมากขึ้น)
- การให morphine ในขนาดปกติ ในผูที่มีความผิดปกติของปอด (pulmonary dysfunction)
- การให morphine ในผูปวยที่มีบาดแผลที่ศีรษะ (head injury) ทําใหหลอดเลือดในสมองเกิดการขยายตัวจากผล
ของ pCO2 ที่สูงขึ้น เกิดการบวม เมื่อบวมแลวความดันภายในสมองจะสูงขึ้น และกดเนื้อเยื่อสมองสวนอื่นๆ ถามี
บาดแผลอยูก็จะทําใหเกิด bleeding ได
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 13 | ห น า

14. รูปที่ 9 การเกิดภาวะ Chyne - Stokes respiration ซึ่งจะเกิดการหายใจถี่ๆ สลับกับการหยุดหายใจ ซึ่งจะขึ้นกับ pO2 ในเลือด
กลาวคือ เมื่อเกิดภาวะ anoxia สมองจะกระตุนใหเกิด hyperventilation จนหมดภาวะ anoxia
การกดการหายใจใน Opioids
- morphine มีการกดการหายใจแปรตามปริมาณขนาดที่ใหไป กลาวคือ ขนาดยิ่งสูงยิ่งกดการหายใจ
- partial agonist และ mixed agonist-antagonist มี ceiling effect ของการกดการหายใจ เชน Buprenorphrine มี
ceiling effect อยูที่ขนาด 0.15 – 1.2 มิลลิกรัม Nalbuphine มี ceiling effect อยูที่ขนาด 30 มิลลิกรัม ขณะที่
Pentazocine มี ceiling effect ของการกดการหายใจเชนเดียวกัน แตจากการศึกษาพบวาเมื่อใหไปถึงขนาดหนึ่งจะ
เกิด psychotomimetic effect กอน ทําใหไมทราบปริมาณที่ชัดเจนของ ceiling effect ในการกดการหายใจ
- สามารถใช naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ในการถอนพิษการกดการหายใจของ Opioids ได
Cough suppression
การไอ เปนกระบวนการตอบสนองของรางกายตอ
สิ่งเราที่มากระตุนบริเวณลําคอ สิ่งแปลกปลอม สารระคาย-
เคือง (irritant) เชื้อโรค สารกอแพ (histamine) หรือการบีบ
ตั ว ของหลอดลมคอ (bronchoconstriction) มากระทบ
cough receptor ที่อยูบริเวณ pharynx ถึง bronchiole จาก
การกระทบจะเกิดการสงสัญญาณทาง vagus nerve เขาสู
cough center ที่ medulla ซึ่ง จะสงสัญญาณออกมาใหเกิ ด
cough reflex ซึ่ งก็คือเกิดการไอ เพื่ อกําจัดสิ่งระคายเคือ ง
ออกไปนั่นเอง
ยา Opioids รวมทั้ ง อนุ พั น ธ ข องมั น เช น
Dextromethophan (Romilarâ) สามารถกดการทํางานของ
cough center ที่ ส มองโดยตรง แต ไ ม ไ ด ผา นการจั บ กั บ
Opioid receptor ดังนั้นแมจะมีสิ่งเรากอการไอ แตมีการปด
กั้นสองสวนนั้นแลว จึ งเกิด ฤทธิ์ ในการกดการไอได หรื อ
เรียกวา antitussive
สา มา รถ ต า นฤ ทธิ์ กา รก ดก าร ไอได โด ยใ ช
Phenothiazine แตตานฤทธิ์โดย Naloxone ไมได เพราะไม
เกี่ยวกับ opioid receptor
14 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

15. ยาที่ใชกดการไอที่มาจากสาเหตุตางๆ
- การไอแหง ไมมีเสมหะ ที่มี สาเหตุ จากสารระคายเคือ ง ใชยาพวก opioids หรืออนุพันธข องมัน ไปกดการเกิ ด
cough reflex แตหากใหยาไปแลวยังไมหยุดไอ อาจเปนเพราะสารระคายเคืองยังคงคางอยูในลําคอ
- การไอที่มีเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลําคอ อาจใช Antihistamine เพื่อลดการหลั่งสารเหลานี้ จากการกอแพ เพื่อลด
สิ่งเราที่จะไปกอกระบวนการไอ
- การไอที่เกิดจาก bronchoconstriction ใช antiasthmatic drug เพื่อขยายหลอดลม
Vomiting
การอาเจียนมีสาเหตุมากจากหลายอยาง เชน การกระตุนตัวรับในทางเดินอาหาร หรือจาก labyrinths ที่อยูใน
semicircular tubule ในหู ชั้น ในเกิ ด การส ง สั ญญาณตอ ผ า น vestibular apparatus ซึ่ ง ทั้ง หมดจะส งสั ญ ญาณต อ ให
chemoreceptor trigger zone เขาสู vomiting center ที่อยูใน reticular formation ภายใน medulla ไปมีผลทําใหเกิดการ
อาเจียน
Opioids มีผลตอการอาเจียน ขึ้นกับขนาดที่ให ดังนี้
¤ การให morphine ในขนาดต่ํ า จะไปกระตุน chemoreceptor trigger zone ซึ่ ง จะส งสั ญ ญาณเข า สู
vomiting center ใหเกิดการอาเจียน
¤ การให morphine ในขนาดสูง จะไปกด vomiting center โดยตรง แตไมจับกับ chemoreceptor trigger
zone ทําใหไมเกิดการอาเจียน
ดังนั้น ผูปวยที่ไดรับ morphine ตอนแรกๆ ที่ระดับยายังนอย จะเกิดการอาเจียน แตเมื่อระดับยาสูงขึ้น อาการ
อาเจียนจะถูกกด นอกจากนี้ผูปวยที่ไดรับ morphine แลวเดินไปเดินมา จะเกิดการอาเจียนมากกวาคนที่อยูเฉย เพราะการ
เดินไปมาทําให labyrinths เกิดการเคลื่อนไปมาและกระตุนการอาเจียนไดงายขึ้น
Apomorphine (สูตรโครงสรางทางขวา) เปน opioid ที่เปลี่ยนแปลงโครงสรางใหไมมี
ฤทธิ์ระงับปวด ใชทําใหเกิดการอาเจียนเพียงอยางเดียว (จึงเหมาะจะนํามาใชเปนยาถอนพิษ)
โดยกอนใชตองใหผูปวยดื่มน้ําจนเต็มทองกอน จากนั้นจึงใหยาเพียงครั้งเดียว หามใหซ้ํา เพราะ
จะทําใหระดับยาสูงจนไมเกิดการอาเจียน
การที่ morphine ทําใหอาเจียน สามารถตานฤทธิ์อาเจียน โดยใช Phenothiazine (ยาตานโรคจิต) แตตานฤทธิ์
โดย Naloxone ไมได
Miosis
Opioids มีผลตอการเกิ ดการมานตาหรี่ เรียกวา Pinpoint pupil โดย opioids จะไปจับกับ opioid receptor ที่
nuclei of oculomotor nerve หรือ Edinger-Westphal nucleus ทําใหเกิดการสงสัญญาณผานทาง oculomoter nerve
(CN III) ไปยัง ciliary ganglion และไปยัง postganglionic parasympathetic fiber ทําใหมีการหลั่ง Acetylcholine (ACh)
ออกจากเซลลมากขึ้น ไปจับกับ M3 receptor ของมานตา กระตุนให sphincter muscle หดตัวและเกิดมานตาหรี่
ในผูปวยที่ให morphine หรือในผูติดยา จะพบอาการมานตาหรี่ การแกฤทธิ์ทําไดโดย
¤ การใช Anticholinergic drug เชน atropine ซึ่งเปน antagonist ของ M3 receptor จึงตาน ACh ที่หลั่ง
ออกมามากขึ้น
¤ การให naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ปดกั้นการกระตุน nuclei of oculomoter nerve
ในกรณีผูที่มานตาหรี่ทั้ง 2 ขาง แลวให naloxone ตอตาขางหนึ่ง พบวาเฉพาะขางนั้นที่รูมานตากลับมาปกติ จึง
เกิด Anisocoria คือ ภาวะที่รูมานตาสองขางไมเทากัน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 15 | ห น า

16. ฤทธิ์ในการทําใหมานตาหรี่ของ Opioids ตางๆ
- Opioids โดยทั่วไปมีฤทธิ์ทําใหมานตาหรี่ หรือ miotic effect โดยแปรตามขนาดยาที่ให เชน Morphine, Nalor-
phine, Levallorphan, Pentazocine, Cyclazocine
- Opioids บางตัว มี biphasic effect คือที่ขนาดต่ํามี miotic effect และขนาดสูงมี mydriatic effect เชน Butorphanol
ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist ที่จัดเปน self antagonist ดวย
- Opioids บางตัว มี ceiling effect ของฤทธิ์การหรี่ของมานตา เชน Nalbuphine ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist
- k-agonist เชน Ketocyclazocine มี miotic effect
- s-agonist เชน N-allylnormetazocine มี mydriasic effect
Other CNS effects
1) Sedation
Opioids ที่สามารถดูดซึมผาน blood brain barrier (BBB) จะเขาไปออกฤทธิ์กดระบบประสาทสวนกลางได ทํา
ใหผูไดรับยามีอาการงวงซึม
สําหรับฤทธิ์ตอระบบประสาทสวนกลางของ opioids มีความแตกตางกันในแตละ species คือ ในคน สุนัข จะกด
ประสาท สวนในแมว หมู วัว มา แพะ แกะ จะกระตุนประสาท ดังคํากลา ว “While Narcotic analgesics make man
drowsy and want to sleep, the right dose makes horse want to run.”
2) Muscle rigidity
Opioids บางชนิด เชน Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl มีผลตอระบบประสาทสวนกลาง โดยทําใหสมองสั่ง
การไปยังกลามเนื้อหนาอกใหเกิดการเกร็ง หรือ Chest wall rigidity จึงสงผลใหเกิดการหายใจเขาและออกไดยากลําบาก
เพราะกลามเนื้ออกแข็ง
ปจจุบัน จึงมีการเปลี่ยนรูปแบบยาเตรียมของ Fentanyl จากยาน้ําใชฉีด เปน transdermal system เพื่อใหมีฤทธิ์
แกปวดเฉพาะที่ จากตัวยาที่ดูดซึมชาๆ และกระจายแคบริเวณนั้นไมมีผลตอระบบประสาทสวนกลาง
3) Catalepsy
Opioids บางชนิ ด เช น Etorphine มี ผลต อ ประสาทส ว นกลาง ทํ า ให เ กิ ด การผิ ด ปกติ ข องการเคลื่ อ นไหว
(โดยเฉพาะในสัตว) แบบที่เรียกวา catalepsy คือ สูญเสียการเคลื่อนไหวแขน และขา การไมสามารถควบคุมกลามเนื้อ
ลายได (ดั งนั้นจึงมีลั กษณะคลายกับ rigidity) และมีอาการคลายพารกิ นสัน (Parkinsonism) (ยานาจะไปมี ผลตอเซลล
ประสาทใน nigrostriatal dopaminergic tract ทําใหหลั่งสารสื่อประสาท Dopamine ไดนอยลง)
มีการนํามาใชประโยชนโดยฉีดใหแกสัตวใหญ เชน ชาง ใหสูญเสียการเคลื่อนไหว และอยูนิ่งเนื่องจากระยางค
แข็งทื่อ จึงเคลื่อนยายไดงาย และเมื่อหมดฤทธิ์สัตวก็กลับมาเคลื่อนไหวไดเหมือนเดิม
4) Convulsion
Opioids บางชนิด เชน Morphine, Codeine, Meperidine, Propoxypine หากใหในปริมาณมากมีผลตอระบบ
ประสาทสว นกลาง โดยไปกระตุน hippocampal pyramidal cell ใหล ดการหลั่ง GABA ซึ่ง มีผลให เกิ ด IPSP ที่เ ซลล
epileptic neuron นอยลง เซลลประสาทนี้จึงถูกกระตุนงาย และกอสัญญาณการชัก ทําใหเกิดการชักของรางกายตอไป
สําหรับขนาดของ Codeine ที่ใชระงับอาการไอจะต่ํากวาขนาดที่ใชระงับปวดมาก
ซึ่งในการระงับปวด (ใชระงับอาการปวดอันเนื่องมาจากมะเร็ง เนื่องจาก Codeine ถูก
metabolized โดยเอนไซม CYP 2D6 เกิดเปน Morphine) ตองใชขนาดสูงจนใกลกับ
ขนาดที่ทําใหเกิดการชัก ดังนั้นจึงไมนิยมนํามาใชระงับปวด แตใชกดอาการไอแทน
16 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

17. 5) Endocrine gland
Opioids มีผลตอระบบตอมไรทอ ดังนี้
¤ ทําให hypothalamus สราง ADH มากขึ้น และนําไปเก็บที่ posterior pituitary gland มากขึ้น จึงมีการ
หลั่งฮอรโมนนี้ออกมามากขึ้น และเกิดผลใหปสสาวะนอยลง (oliguria) จากการที่ ADH มากไปทําใหเกิด
การดูดกลับน้ําที่ nephron มากขึ้น
¤ ทําให anterior pituitary gland สราง ACTH (Corticotropin) และ Gonadotropin นอยลง มีผลให sexual
activity นอยลง จากการที่ ACTH นอยไปกระตุนตอมหมวกไตสวนนอกใหสราง sex hormone ไดนอย
และ Gonadotropin นอยลง ไปกระตุนรังไขหรืออัณฑะไดนอย
Peripheral agonist action
1) Smooth muscle contration
i. Gastrointestinal tract (GIT) : Constipation
Opioids บางชนิดมีผลตอสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหารโดยสงผลใหเกิดอาการทองผูก โดยมีสาเหตุ
ดังนี้
- ทําใหเกิด smooth muscle contraction ของ pyrolic spinctor (หูรูดกระเพาะอาหาร-ลําไส) และ anal
sphinctor (หูรูดทวารหนัก) การบีบตัวของหูรูดเหลานี้ ทําใหการเคลื่อนของอาหาร หรือกากอาหารในทอ
ทางเดินอาหารเปนไปในอัตราที่ชาลง จึงลดการขับถาย
- ทําให propulsive contraction ของ smooth muscle ใน GIT ลดลง จากการที่ไปมีผลทางเภสัชวิทยาทําให
เซลลป ระสาท (intramural nerve plexus) ใน GIT หลั่ง ACh นอยลง จึ งมีผลใหการบี บตัว ของ smooth
muscle ลดลงดวย จากการที่การจับของ ACh กับ M3 receptor ที่เซลล smooth muscle นอยลง เมื่อบีบตัว
ไดนอยลง ทําใหการเคลื่อนของอาหารหรือกากอาหารเปนไปชา และเกิดทองผูกได
- การกักกากอาหารไวนาน จึงไมมีกากอาหารเคลื่อนไปที่ rectum เทาไรนัก จึงเกิด defecation reflex ไดยาก
(ไมเกิดอาการอยากเขาหองน้ํา) ทั้งนี้ reflex นี้เกิดจากอุจจาระมากระทบ receptor ที่ rectum แลวเกิดความ
อยากถายอุจจาระขึ้น
ยาที่มีผลใหเกิดอาการทองผูก มีในลักษณะดังนี้
- เปนผลขางเคียงจากการใชยา เชน การใช morphine แกปวด แตผลขางเคียงใหเกิดอาการทองผูกขึ้น ดังนั้น
ในทางปฏิบัติจึงใหยาระบาย เชน Lactulose, Milk of magnesia ฯลฯ ควบคูกันไปดวย
- เปนผลในการรักษา (therapeutic) เชน Diphenoxylate (Lomotyl), Loperamide, Camphorate tincture of
opium ซึ่งใชในการแกทองเสียแบบไมติดเชื้อ จากการลดการเคลื่อนตัวของอาหาร และกากอาหารใน GIT
ii. Biliary tract : Colic
Opioids บางชนิดมีผลใหเกิดการบีบตัวของ Sphincter of Oddi ซึ่งเปนหูรูดที่อยูชองเปดใหน้ําดีจากทอ
น้ําดี (bile duct) (ที่มาจาก gall bladder ที่ตับ) เขาสูลําไสเล็ก การบีบตัวนั้นสงผลใหการระบายน้ําดียากขึ้น น้ําดี
จึงสะสมใน ทอน้ําดีมากขึ้น และทําใหความดันในทอน้ําดีและถุงน้ําดีสูงขึ้น อาจทําใหเกิดนิ่วในถุงน้ําดี และเกิด
อาการปวดถุงน้ําดี หรือ Colic
ยาที่มีผลใหเกิดอาการ Colic เชน Morphine, Meperidine, Pentazocine, Butorphanol
2) Histamine releaser
ใน mast cell จะมี granule ที่ภายในบรรจุสารหลายอยาง สารชนิดหนึ่งในนั้น คือ Histamine หากให Opioids
บางชนิด จะมีผลตอ mast cell ใหเกิดการไลที่ และปลดปลอย Histamine ออกมา จึงเกิดผลจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ
Histamine เชน
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 17 | ห น า

18. i. Peripheral vasodilation
เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่ผนังหลอดเลือด หากให morphine ในขนาดต่ําจะมีผลใหเกิดผล
เฉพาะที่เทานัน เชน erythema, ลมพิษ (urticaria), คัน (itching) แตหากใชในขนาดสูงจากฤทธิ์ของ morphine เอง
้
ที่ไปกด vasomotor center ที่ medulla จะไปเสริมฤทธิ์กับ peripheral vasodilation จาก histamine และนําไปสู
ความดันโลหิตต่ําได เพราะไมสามารถปรับสมดุลความดันเลือดได เกิดอาการ เชน ความดันต่ําเมื่อเปลี่ยนอิริยาบถ
(orthostatic hypotension), hypotension, bradycardia
ii. Bronchospasm
เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ที่หลอดลมจะทําใหเกิดการหดตัว จึงพึงระวังการใช opioids บางชนิด
โดยเฉพาะในผูปวยหอบหืด
Chronic effect : Tolerance & Dependence
เมื่อใหยาในขนาดหนึ่งๆ ไปหลายๆ ครั้งจะทําใหเกิด “Tolerance” หรือ “การทนยา” ซึ่งจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
ลดลง (ลดการตอบสนองตอยา) เชน ฤทธิ์ analgesic และ respiratory depression ดังนั้นถาตองการใหมีฤทธิ์เทาเดิม
จะต องเพิ่ม ขนาดยาใหสู งขึ้ น อยา งไรก็ต าม มีฤ ทธิ์ ของ opioids บางอยางที่ไ มกอ ให เกิ ดการทนยา ไดแ ก convulsion,
constipation, miosis และ inhibit gonadotrophins secretion นอกจากนี้ยั งสง ผลใหเกิ ด “การเสพติด” หรื อ “Drug
dependent” เปนสิ่งที่ตามมาหลังจากการเกิด tolerance จากการไดรับ opioid agonist โดยสามารถแบงประเภทออกเปน
2 ประเภทคือ
- Physical dependent (การเสพติดทางกาย) คือ เมื่อหยุดเสพมีการแสดงออกทางกาย เชน ทุรนทุราย
- Psychological dependent (การเสพติดทางใจ) คือ พยายามหายา และหาทางเสพยา
ถาไมไดรับยาจะทําใหเกิดอาการถอนยา (Withdrawal syndrome) โดยเฉพาะเมื่อให morphine antagonists
หรือ ติดยาแต ไมมี ยาเสพ (Abstinence syndrome) ซึ่งอาการนี้จ ะแตกตา งกัน ไปในยาแตล ะชนิ ด
เนื่องจากสามารถในการจับกับตัวรับหลายชนิด โดย Morphine, Heroin, Propanol จะมีความรุนแรง
คลายกัน แตตางกับ Cyclazocine, Nalorphine, Pentazocine และตางกับ Nalbuphine ดวย
ในผูปวยที่เสพ morphine จะมีอาการ abstinence syndrome คือ หาว น้ํามูกน้ําตา
ไหล เหงื่อไหล หายใจเร็วและลึก อาเจียน ปสสาวะราด มานตาขยาย ปวดตามกลามเนื้อ
ทองรวง โดยอาการเหลานี้จะคอยเปนคอยไป และจะหนักขึ้นเรื่อยๆ (รุนแรงที่สุดในชวงวันที่
2-3 หลังจากขาดยา) และจะหายไปภายใน 7 วัน หลังจากนั้น 1-2 เดือน จะเกิด “Secondary
syndrome” อีกประมาณ 4-6 เดือน โดยจะแสดงอาการตรงขามกับในครั้งแรก คือ ความดันโลหิตต่ํา ชีพจรต่ํา อุณหภูมิ
รางกายต่ําลง การหายใจถูกกด และมานตาหรี่ แตไมรุนแรง และมีระยะเวลานาน ซึ่งในชวงนี้เองที่จะมีโอกาสกลับไปติด
ยาซ้ําไดอีก จึงอาจตองทําจิตบําบัด (Psychotherapy) รวมดวย
ยาที่ใชในการบําบัดผูติดยาเสพติด
1. Methadone maintenance therapy VS Levo-alpha-acetylmethadol (LAAM)
LAAM เปนอนุพันธหนึ่งของ Methadone มีอีกหลายชื่อที่ใชเรียก เชน Levomethadyl acetate, MK 790,
â
Orlaam ซึ่งมี duration of action ยาวนาน 2-3 วัน ตอการใหยา 1 ครั้ง (ขณะที่ Methadone จะมี duration of
action สั้นกวา) เนื่องจาก LAAM เปน opioid สังเคราะห (ดังนั้นจึงมีฤทธิ์เปน opioid agonist) เมื่อใหกับผูปวยที่ติดยา
แทน morphine ผูปวยจะหันมาติดยานี้แทน แตไมเกิด abstinence syndrome รุนแรงเทา morphine จากนั้นจึง
คอยๆ หยุด LAAM
2. Narcotic antagonists
เชน Cyclazocine, Naloxone, Naltresone ซึ่ง การใชเหลา นี้เ ปน วิธี หัก ดิบ ผู ปวยจะเกิ ดอาการถอนยา
(withdrawal syndrome) ทันที โดยวิธีนี้จะไดผลเร็ว แตตองประคับประคองตามอาการ
18 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

19. 3. Barbiturate, Chlorpromazine
เปนยาชวยคุมอาการ มีผลโดยออมคือคลายกังวล (ที่เกิดจากการหยุดยา) กลาวคือ จะเปน atropine-like
side effect โดยควบคุม adverse effect ที่เกี่ยวของกับระบบ parasympathetic symptoms ภายหลังการถอนยา
4. Clonidine (a1– adrenoceptor agonist)
จากผลการทดลองในหนูที่ติด morphine ถาหยุดใหยาแลวจะเกิด abstinence syndrome อยางไรก็ตาม ถา
ให morphine หรือ enkephalin จะลด abstinence syndrome ได ซึ่งในขณะที่เกิดอาการนี้ ที่ locus ceruleus จะมี
การหลั่ง Norepinephine (NE) ออกมามากขึ้น ดังนั้นถาใหยาที่ยับยั้งการหลั่งของ NE ได ก็จะทําให abstinence
syndrome ลดลงได จึงใช clonidine ที่สามารถจับกับ a1 receptor ที่ presynaptic neuron เปน autoreceptor ยับยั้ง
การหลั่ง NE
ยาระงับปวดที่เกี่ยวของ
Structures of Opioids and Opioid Antagonists Chemically Related to Morphine
3 6 17
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 19 | ห น า

20. Agonist Opioids
Morphine
¤ There is NO maximum dose of narcotics
¤ Clinical uses: Analgesic, Moderate to severe pain และอาการปวดแบบเฉียบพลัน
หรือเรื้อรัง
¤ สามารถรักษาอาการปวดหัวใจจากภาวะหัวใจขาดเลือด (myocardial infarction) อาศัย
2 กลไก คือ 1) Direct analgesic action และ 2) กด vasomotor center ใน brainstem
ใหเกิดการขยายหลอดเลือด เลือดจึงไปเลี้ยงหัวใจไดมากขึ้น (ไดรับออกซิเจนมากขึ้น)
ทําใหลดการทํางานหนักของหัวใจ (cardiac workload) ลงได
¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเฉียบพลัน โดยเฉพาะอาการปวดหลังการผาตัด (post-operative pain) จะให
morphine โดยฉีด IV ใหหมดในครั้งเดียว (bolus) ประมาณ 0.05 – 0.1 mg/kg แลวรอดูผล 5-10 นาที ถายังไม
เห็นผลการระงับปวด ใหเพิ่มไดคราวละ 0.1 mg/kg จนสามารถระงับปวดได จากนั้นจะใหแบบตอเนื่อง (infusion)
0.01 – 0.3 mg/kg ภายใน 12-24 ชั่วโมง เพื่อรักษาระดับ morphine ในเลือดไว
¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเรื้อรัง ซึ่งสวนใหญมักมีสาเหตุจากมะเร็ง (cancer pain) มี 2 วิธีในการบริหารยา
· ใหในรูปแบบการรับประทาน (PO) โดยตัวยาจะเปนแบบ sustained release tablets/capsules
· ใหในรูปแบบการฉีด IV ซึ่งขนาดที่ใ ชคือ 10 mg เที ยบเท ากับขนาดที่ ใชรับ ประทานคือ 30 mg เรียกว า
equianalgesic dose กลาวคือ หากเภสัชกรตองเปลี่ยนวิธีการบริหารยาจากเดิมที่ใหฉีด IV 10 mg เปนการ
รับประทานแทน จะตองใหยาแบบรับประทานขนาด 30 mg จึงจะมีฤทธิ์ระงับปวดเทากัน ทั้งนี้มีสาเหตุจาก
Morphine metabolized Morphine-3-glucuronide (M3G) + Morphine-6-glucuronide (M6G)
เมื่อ morphine เขาสูรางกาย จะเกิด biotransformation เปลี่ยนเปน metabolites โดยที่ถาใหทางรับประทาน
จะถูก metabolized ไดมากกวาเมื่อใหโดยการฉีด 3-6 เทา [PO : IV = 3-6 : 1] ซึ่งฤทธิ์ของ metabolites มีดังนี้
- M3G จะไมมี ฤทธิ์ร ะงับปวด แต ทําให เกิดอาการไมพึงประสงค 3 อยาง คือ confusion, agitation
และ dysphoria
- M6G จะมีฤทธิ์ระงับปวดพอๆ กับ morphine แตขอเสียคือ มีความสามารถในการกดการหายใจได
เปน 4 เทาของ morphine และยังเปนพิษ ตอทางเดินอาหาร ทําใหเกิดการคลื่นไส อาเจีย น
หรือทองผูกได
¤ ในผูปวยที่มีภาวะไตวาย (renal failure) จะสามารถกําจัด M3G และ M6G ไดนอยลง ดังนั้นจึงเพิ่มความเสี่ยงจาก
การเกิดอาการไมพึงประสงคมากขึ้น โดยเฉพาะการกดการหายใจ
Codeine
¤ โดยปกติใชเปนยาสําหรับกดอาการไอ โดยขนาดที่ใชคือ 30–60 mg และยังสามารถใชเปนยาระงับปวดได แต
ขนาดที่ใชสูงกวา คือ 130 mg เทียบเทากับการใช morphine 10 mg เนื่องจาก codeine จะถูกเอนไซม CYP 2D6
เปลี่ยนรูปใหกลายเปน morphine
¤ ดังนั้นถาให codeine รวมกับ CYP 2D6-inhibitor เชน cimetidine, quinine จะทําใหฤทธิ์ระงับปวดของ codeine
ลดลง
Meperidine (Pethidine)
¤ เปนอนุพันธของ phenylpiperidine ซึ่งโครงสรางแบบนี้จะพบใน morphine และ alkaloid บางชนิด เชน atropine
จึงมีฤทธิ์คลายๆ กัน และทําใหมีอาการไมพึงประสงคบางอยางที่คลายๆ กัน
¤ มีฤทธิ์ระงับปวดไดนอยกวาหรือเทากับ 10 เทาของ morphine และที่สําคัญคือ ไมมฤทธิ์กดอาการไอ
ี
¤ ใชระงับปวดในการคลอดบุตร เนื่องจากผานรกไปกดการหายใจของทารกในชวงเวลาที่สั้นกวา morphine ทําให
ปลอดภัยกวา
20 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ©

21. ¤ อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช morphine คือ กดการหายใจ อาเจียน และฤทธิ์สงบระงับ
อาการไมพึงประสงคที่เกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช atropine คือ spasmolytic (จึงไมพบอาการทองผูกและนิ่วในถุงน้ําดี),
มานตาขยาย มองภาพไมชัด ปากแหง คอแหง กระหายน้ํา
¤ อาการทองรวงซึ่งเปนผลขางเคียงนั้น อาจใชยารักษาตามอาการได เชน Diphenoxylate (Lomotilâ), Loperamide
(Imodiumâ) เนื่องจากยาเหลานี้มี constipation effect
¤ ผลพิษจากการใชยาเกินขนาด
· Meperidine จะทําใหเกิดอาการสงบระงับ ซึม งวง และงงๆ จากผลของการกด CNS
· Normeperidine (metabolite) จะทําใหเกิดอาการชัก จากผลของการกระตุน CNS
¤ ไมใชในอาการปวดเรื้อรัง เพราะยาตัวนี้อาจทําใหเกิด metabolite ที่ทําใหเกิดอาการชักดังกลาว ถาหากใชเป น
ระยะเวลานาน อันจะทําใหเกิดการสะสมได
¤ Meperidine มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม monoamine oxidase inhibitor (MAOI)
Fentanyl / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil
¤ เปน piperidine derivatives จึงทําใหเปนยากลุมที่มีฤทธิ์แรง (potent opioid agonists)
¤ Fentanyl มี onset และ duration of action เร็ว มีฤทธิ์แรงกวา morphine 80 เทา และแรงกวา meperidine 650 เทา
Alfentanil มีความแรงนอยกวา fentanyl 5-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ที่สั้น (shorter acting)
Sufentanil มีความแรงมากกวา fentanyl 8-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ยาว (longer acting)
Remifentanil มีชวงเวลาการออกฤทธิสั้นมาก (ultra-short acting)
์
¤ Clinical uses: analgesic supplement, surgical analgesic, cancer pain therapy
โดยปกติผูปวยมะเร็งจะมีอาการปวดตลอดเวลา เพราะฉะนั้นจําเปนจะตองทําใหยาอยูในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ไดคงที่
(controlled releases) จึงใช fentanyl transdermal system (Durogesicâ) ใหยาคอยๆ ซึมผานผิวหนังเขาสูกระแส-
เลือดตลอดเวลา มี onset ชา ดังนั้นจึงไมใชกับอาการปวดภายหลังการผาตัด (post-operative pain) และอาการ
ปวดแบบเฉียบพลัน (acute pain) ซึ่งลวนแลวแตมีชวงเวลาในการปวดไมนาน ในการใชแผนแปะถาหากไมมอาการ ี
แลว ควรเอาแผนแปะออก อยางไรก็ตาม ยังมียาบางสวนที่ยังคงตกคางอยูในกระแสเลือด เพราะไมมีอาการปวด
เปน physiology antagonism ยาที่เหลือเหลานี้ จึงออกฤทธิ์กดการหายใจไดชัดเจนขึ้น ซึ่งสัญญาณแสดงเมื่อมีการ
กดการหายใจคือ สงบ (sedation) ปลุกใหตื่นไดยากมาก (extreme difficulty in arousing) และถาอัตราการหายใจ
ลดลงต่ํากวา 8 ครั้งตอนาที แกไขโดยให Naloxone (1:10 dilution) IV infusion (เนื่องจากมีคาครึ่งชีวิตสั้นมาก)
¤ อาการไมพึงประสงค
· กลามเนื้อแข็งเกร็ง (muscle rigidity) โดยเฉพาะกลามเนื้อซี่โครงที่ตองขยายเวลาหายใจ เกิดเปน “wooden
chest” ซึ่งพบไดประมาณ 50-80% ของผูใชยาทั้งหมด และเกิดกับคนที่ใชในรูปแบบยาฉีดมากกวารูปแบบ
แผนแปะ ดั งนั้นเมื่อเกิดอาการนี้ จะใชยาพวกที่ เปน muscle relaxant เชน Lorazepam, Pancuronium,
Succinylcholine เปนตน
· การเคลื่อนไหวโดยไมตั้งใจ (Spontaneous movement) ขณะผาตัด ทําใหกลามเนื้อเคลื่อนไป ซึ่งอาจสงผลให
ลงมีดผาตัดผิดตําแหนงได หากใช fentanyl เปน surgical analgesic
· ในสมัยกอนจะใหยาระงับปวดรวมกับยาคลายกังวล (tranquillizers) เชน Fentanyl + Droperidol = Innovarâ
หรือ Alfentanil + Diazepam ซึ่งจะเกิดผลขางเคียงคือ ความดันโลหิตต่ํา (hypotension)
¤ Fentanyl มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม MAOI และ CYP 3A4 inhibitors
Mixed Agonist – Antagonist Opioids
มีฤทธิ์ทั้ง 2 อยาง คือ ฤทธิ์เปน m–receptor agonist หรือ antagonist และเปน k,d–receptor (partial) agonist สามารถ
แบงออกเปน 2 กลุมใหญ คือ พวกที่นํามาใชเปนยาระงับปวดที่มีฤทธิ์แบบ agonist เชน Pentazocine, Butorphanol,
q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 21 | ห น า