1. ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA URGENCIA HEMORRÁGICA
Dr. José Aznar‐Salatti. Director Médico. CSL Behring S.A. (Av. P. Catalans 34. 08950
Esplugues de Llobregat, Barcelona). E‐mail: jose.aznar@cslbehring.com
Los defectos de coagulación que ocurren durante la cirugía, o la hemorragia masiva, en
pacientes sin alteraciones hemostáticas previas, tiene origen multifactorial: hemodilución,
pérdida y consumo de factores de la coagulación y anticoagulantes naturales, así como
cambios en el número y la función de las plaquetas (Despotis et al, 1997; Levy y Tanaka,
1996; Fenger‐Eriksen et al, 2009). La urgencia hemorrágica es una de las principales causas
de mortalidad (Mannucci y Levy, 2007; Yepes et al, 2010).
A pesar de la escasa evidencia, el manejo de la urgencia hemorrágica se basa, a menudo,
en la administración de plasma fresco congelado (PFC) y plaquetas (PQ) guiada por la
determinación en el laboratorio de los tiempos de coagulación (protrombina, parcial de
tromboplastina, o sus razones) y el recuento de plaquetas (Stanworth, 2007). A destacar
es el hecho que la mayoría de pacientes sometidos a cirugía cardíaca experimentan un
descenso en el recuento de plaquetas y una prolongación del INR y TTPA (Sorensen et al,
2009). No obstante, los parámetros estándar de laboratorio no aportan guías adecuadas
para intervenciones hemostáticas dirigidas y a tiempo. Es conocido que, desde el
momento en que se envía una muestra de sangre al laboratorio y se solicitan productos al
banco de sangre para el manejo de una urgencia hemorrágica, los resultados no estarán
disponibles hasta 45‐60 minutos y los productos de banco de sangre necesitan entre 30‐60
minutos de preparación (pruebas cruzadas, descongelación, registros). Durante este
intervalo el paciente continua sangrando y, las alternativas terapéuticas son limitadas. El
resultado, a menudo, es shock hemorrágico. La opinión general es que la optimización de
su manejo incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas (Despotis et al, 2007;
Stanworth et al, 2004).
Un mejor conocimiento de los mecanismos de la coagulopatía y una monitorización más
precisa, en estas situaciones, podría tener una repercusión clínica beneficiosa (Quintana
et al, 2009; Basora et al, 2010).
En la última década, la utilización de pruebas globales de la hemostasia, como la
generación de trombina (TGA, thrombin generation test) y la tromboelastometría con
sangre total, han permitido investigar la capacidad hemostática total en la urgencia
hemorrágica (Shoren Lasserson, 2005). En algunos países, la tromboelastometría en
cabecera del enfermo (point‐of‐care) se está utilizando para dirigir las intervenciones
hemostáticas. Esta nueva aproximación se deriva de los trabajos pioneros de H. Hartet en
la década de 1960 y, en la actualidad, se dispone de dos modelos bien caracterizados:
ROTEM® (Pentapharm GmbH, Munich, Germany) y TEG® (Haemonetics Corp, Braintree,
MA, USA) (Theusinger et al, 2009; Schöchl et al, 2010; Blasi et al, 2011).

2. En paralelo, existe un interés creciente en la introducción de terapias dirigidas en la
urgencia hemorrágica. Entre las diversas estrategias planteadas se incluye la
administración de paquetes de componentes alogénicos como concentrados de hematíes
(CH), PFC y PQ en proporciones definidas (Greer et al, 2010), o la infusión de concentrados
de factores de la coagulación, como fibrinógeno, factor XIII, complejo protrombínico, o
factor VII activado recombinante (Schöchl et al, 2010; Johansson, 2007; Korte et al, 2009;
Imberti et al, 2008; Gill et al, 2009; Goerlinger et al, 2011). La implementación de
algoritmos terapéuticos basados en pruebas diagnósticas en cabecera del enfermo están
asociadas a una reducción de los requerimientos transfusionales (Görlinger et al, 2012;
Weber et al, 2012).
Datos sobre la utilización de fibrinógeno en deficiencias adquiridas de fibrinógeno, en
diferentes situaciones clínicas con urgencia hemorrágica, empiezan a estar disponibles
(Farriols et al 2008; Fenger‐Eriksen et al, 2008; Weinkove y Rangarajan, 2008). El estudio
observacional de Farriols et al, encontró hipofibrinogenemia por consumo en el 62% de
los 69 pacientes incluidos, con varias formas de hipofibrinogenemia adquirida. Después de
una dosis media de 4 g de concentrado de fibrinógeno se observó un incremento en
sangre de 1,09 g/L. Los parámetros de la coagulación mejoraron de forma
estadísticamente significativa (p<0,001) a las 24 y a las 72 horas de administrar el
concentrado. El resultado se asoció con una mejor supervivencia a los 7 días (Farriols et al,
2008). En un ensayo clínico piloto se ha podido relacionar una reducción de sangrado con
la administración profiláctica de fibrinógeno (Karlson et al, 2009). Un estudio clínico de
fase II, de publicación reciente, sugiere que la corrección inicial del desequilibrio
hemostático en la cirugía cardíaca debería enfocarse en mejorar la formación de fibrina,
fundamentalmente con la administración de fibrinógeno previa a la transfusión de
plaquetas (Solomon et al, 2011; Rahe‐Meyer, 2013).
Los concentrados del complejo protrombínico comportan la terapéutica de elección para
la urgencia hemorrágica en pacientes con tratamiento anticoagulante oral (Bagli et al,
2006), también se han introducido para corregir la hemostasia en pacientes no
anticoagulados (Böhrer, 1999; Bruce et al, 2008; Mendarte et al, 2010). Aunque en
muchos casos no existe evidencia disponible, las mejorías generalmente observadas en
INR después de su administración, ligadas con su relación con supervivencia, justifican
empíricamente su utilización en situaciones de amenaza vital. En este contexto, el riesgo
de complicaciones trombóticas debido al tratamiento con CCPs debe ser evaluado frente a
la necesidad de corrección rápida y eficaz de la coagulopatía (Sorensen et al, 2011). La
introducción de nuevas moléculas anticoagulantes de administración oral está planteando
a los CCPs, entre varias alternativas, como antídotos potenciales (Gruber et al, 2010;
Eerenberg et al, 2010; Galán et al, 2012).
Hacen falta estudios controlados para establecer su valor real en este contexto. La
evidencia disponible está favoreciendo la publicación de guías específicas (Stainsby et al,
2006; Guasch et al, 2006; Leal et al, 2006, 2013; Rossaint et al, 2010), de las que, a modo
de conclusión, pueden extraerse las siguientes recomendaciones:

3.
‐ La monitorización de la coagulación y la implementación de medidas de apoyo deben ser
instauradas lo antes posible ante la urgencia hemorrágica.
‐ Debe hacerse una valoración precisa de los daños para aplicar las medidas quirúrgicas
necesarias.
‐ Los resultados deben guiar la terapéutica hemostática.
‐ Las recomendaciones incluyen dianas fisiológicas apropiadas y sugieren el tipo y dosis
para los diferentes fluidos, componentes y derivados sanguíneos y agentes
farmacológicos.
‐ La terapéutica dirigida parece apuntar a una utilización óptima de unos recursos
limitados y de elevado valor terapéutico.
‐ La asistencia apropiada de la urgencia hemorrágica requiere un manejo multidisciplinar.
Referencias
Mannucci PM, Levy M. Prevention and treatment of major blood loss. N Eng J Med 2007; 356:2301‐2311
Yepes MJ, Monedero P, Hidalgo F. Transfusión masiva. En: Tratado de medicina transfusional perioperatoria.
Llau JV, Basora M, Gómez A, Moral V (eds). Elsevier España S.L. 2010, 179‐191
Despotis GI, Joist JH, Goodnough IT. Monitoring of hemostasis in cardiac surgical patients: impact of point‐
of‐care testing on blood loss and transfusion outcomes. Clin Chem 1997; 43:1684‐1696
Levy JH, Tanaka KA. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2003; 75:S715‐
S720
Fenger‐Eriksen C, Ingerslev J, Sorensen B. Fibrinogen concentrate – a potential universal haemostatic agent.
Expert Opin Biol 2009; 9:1325‐1333
Stanworth SJ. The evidence‐based use of FFP and cryoprecipitate for abnormalities of coagulation tests and
clinical coagulopathy. Hematology 2007; 179‐186
Sorensen B, Asvaldsdottir HS, Gudmundsdottir BR, Onundarson PT. The combination of recombinant factor
VIIa and fibrinogen correct clotting ex vivo in patient samples obtained following cardiopulmonary bypass
surgery. Thromb Res 2009; 124:695‐700
Despotis GK, Zheng L, Lublin PM. Transfusion risks and transfusion‐related pro‐inflammatory responses.
Hematol Oncol Clin North Am 2004; 44:1453‐1462
Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh‐frozen plasma clinically effective? A
systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004; 126:139‐152
Quintana Díaz M, Sanchez Casado M, Leal Noval SL, Garcia de Lorenzo A, Grupo de Trabajo de
hemoderivados y Alternativas Transfusionales. Resultados de una encuesta nacional sobre hábito
transfusional en unidades de cuidados intensivos. Med Intensiva 2009; 33:8‐15
Basora M, Fita G, Paniagua P, Litvan H, Fló A, Reverter JC. Encuesta de hemostasia y transfusión
perioperatoria en cirugía cardiaca: ¿cómo actuamos los anestesiólogos? Rev Esp Anestesiol Reanim 2010;
57:3‐10

4.
Shoren‐Lesserson L. Evidence based coagulation monitors: heparin monitoring, thromboelastography, and
platelet function. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:41‐52
Theusinger OM, Spahn DR, Ganter MT. Transfusion in trauma: why and how should we change our current
practice? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:305‐312
Schöchl H, Niernäber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, et al. Goal‐directed coagulation
management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)‐guided administration of
fibrinogen and prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010; 14:R55
Blasi A, Beltran J, Pereira A, Martinez‐Palli, Torrents A, Balust J, Zavala E, Taura P, Garcia‐Valdecasas JC. An
assessment of thromboelastometry to monitor blood coagulation and guide transfusion support in liver
transplantation. Transfusion 2011. Article first published online: 5 FEB 2012. DOI: 10.1111/j.1537‐
2995.2011.03526.x
Weber CF, Görlinger K, Meininger D, Herrmann E, Bingold T, Moritz A, Cohn LH, Zacharowski K. A
Prospective, Randomized Clinical Trial of Efficacy in Coagulopathic Cardiac Surgery Patients. Anesthesiology
2012; 117: 531‐547
Greer SE, Rhynhart KK, Gupta R, Corwin HL. New developments in massive transfusion in trauma. Curr Opin
Anaesthesiol 2010; 23:246‐250
Johansson PI. The Blood Bank: from provider to partner in treatment of massively bleeding patients.
Transfusion 2007; 47:176S‐181S
Korte WC, Szadkowski C, Gähler A, Gabi K, Kownachi E, Eder M, et al. Factor XIII substitution in surgical
cancer patients at high risk for intraoperative bleeding. Anesthesiology 2009; 110:239‐245
Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, D'Incà M, Mameli L, Pinna L, Ageno W.
Prothrombin complex concentrates for urgent reversal in patients with intracranial haemorrhage.
Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(5):259‐65
Gill R, Herbertson M, Vusylteke A, Olsen PS, von Heyman C, Mythen M, et al. Safety and efficacy of
recombinant activated factor VII: a randomized trial in the setting of bleeding after cardiac surgery.
Circulation 2009; 120:21‐27
Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Peters J. First‐line
therapy with coagulation factor concentrates combined with point‐of‐care coagulation testing is associated
with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single‐center cohort
study. Anesthesiology 2011; 115:1179‐1191
Görlinger K, Fries D, Dirkmann D, Weber CF, Hanke A, Schöchl H. Reduction of fresh frozen plasma
requirements by perioperative point‐of‐care coagulation management with early calculated goal‐directed
therapy. Transf Med Hemother 2012; 39:104‐113
Solomon C, Rahe‐Meyer N, Sorensen B. Fibrin formation is more impaired than thrombin generation and
platelets immediately following cardiac surgery. Thromb Res 2011, doi: 10.1016/j.thromres.2011.02.022,
15/04/2011)
Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, Mendarte Barranechea L, Montoro JB. Efficacy and tolerability of human
fibrinogen concentrate administration to patients with acquired fibrinogen deficiency and active or in high‐
risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94:221‐226

5. Fenger‐Eriksen C, Lindberg‐Larsen M, Christiansen AQ, Ingerslev J, Sorensen B. Fibrinogen concentrate
substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentration. Br J
Anaesth 2008; 101:769‐773
Weinkowe R, Rangarajan S. Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenemic states. Transf Med
2008; 18:151‐157
Karlsson M, Ternström L, Hyllner M, Baghaei F, Flinck A, Skrtic S, Jeppsson A. Prophylactic fibrinogen infusion
reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A prospective randomised pilot study. Thromb
Haemost. 2009; 102:137‐44
Rahe‐Meyer N, Solomon C, Hanke A, Schmidt DS, Knoerzer D, Hochleitner G, Sørensen B, Hagl C, Pichlmaier
M. Effects of Fibrinogen Concentrate as First‐line Therapy during Major Aortic Replacement Surgery. A
Randomized, Placebo‐controlled Trial. Anesthesiology 2013; 118:40‐50
Baglin TP, Keeling DM, Watson HG. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition – 2500
update. Br J Haematol 2006; 132:277‐285
Böhrer H. Prothrombin complex concentrate substitution during liver transplantation. Thromb Res 1999; 95
(Suppl 1):S71‐S74
Bruce D, Nokes TJ. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a large
tertiary hospital. Crit Care 2008; 12:R105
Mendarte L, Munne M, Rodríguez S, Mendarte U, Montoro JB. Use of human prothrombin complex
concentrate in patients with acquired deficiency and active or in high‐risk severe bleeding. JCD 2010 (en
prensa)
British Committee for Standards in Haematology, Stainsby D, MacLennan S, Thomas D, Isaac J, Hamilton PJ.
Guidelines on the management of massive blood loss. Br J Haematol. 2006; 135:634‐41
Guasch E, Viejo A, Martínez B, Jiménez‐Yuste V, Mateos F, González A, de la rua A, Gilsanz F. Hemorragia
masiva obstétrica. Protocolo de actuación del Hospital Maternal universitario La Paz. Actualizaciones en
Anestesiología y Reanimación 2006; 16:78‐83
Leal R, Alberca I, Asuero MS, Bóveda JL, Carpio N, Contreras E, Fernández‐Mondéjar E, Forteza A, García‐Erce
JA, García de Lorenzo A, Gomar C, Gómez A, Llau JV, López‐Fernández MF, Moral V, Muñoz M, Páramo JA,
Torrabadella P, Quintana M, Sánchez C. The <<Seville>> consensus document on alternatives to allogenic
blood transfusion. Med Clin (Barc). 2006 Jul 18;127 Suppl 1:3‐20
Leal‐Noval SR, Muñoz M, Asuero M, Contreras E, García‐Erce JA, Llau JV, Moral V, Páramo JA, Quintana M,
Basora M, Bautista‐Paloma FL, Bisbe E, Bóveda JL, Castillo‐Muñoz A, Colomina MJ, Fernández C, Fernández‐
Mondejar E, Ferrándiz C, García de Lorenzo A, Gomar C, Gómez‐Luque A, Izuel M, Jiménez‐Yuste V, López‐
Briz E, López‐Fernández ML, Martín‐Conde JA, Montoro‐Ronsano B, Paniagua P, Romero‐Garrido JA, Ruiz JC,
Salinas‐Argente R, Sánchez C, Torrabadella P, Arellano V, Candela A, Fernández JA, Fernández‐Hinojosa E,
Puppo A. 2013. Documento Sevilla de consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica.
Actualización del Documento Sevilla. Rev esp Anestesiol Reanim 2013, doi 10.1016/j.redar.2012.12.003
Thomas D, Wee M, Clyburn P, Walker I, Brohi K, Collins P, Doughty H, Isaac J, Mahoney PF, Shewry L. Blood
transfusion and the anaesthesist: management of massive haemorrhage. Anaesthesia 2010; 65:1153‐1161

6. Gruber A, Marzec UM, Buetehorn U, Hanson SR, Perzborn E. Potential of activated prothrombin complex
concentrate and activated factor VII to reverse the anticoagulant effects of Rivaroxaban in primates. 52nd
Annual Meeting of the American Society of Hematology 2010 (Orlando, USA)
Eerenberg ES, Sijpkens MK, Kamphuisen PW, Meijers JCM, Levi M. Prothrombin complex concentrate
reverses the anticoagulant effect of Rivaroxaban in healthy volunteers. 52nd Annual Meeting of the
American Society of Hematology 2010 (Orlando, USA)
Galán AM, Arellano‐Rodrigo E, Sanz VV, Molina P, Reverter JC, Carné X, Villalta J, Tassies D, Diaz‐Ricart M,
Escolar G. Reversal of the Antithrombotic Action of Rivaroxaban and Dabigatran: A Clinical Study in Healthy
Volunteers. ASH 2012. 54th Annual Meeting, Atlanta, P2261
Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez‐Mondejar E, Hunt BJ, Komadina R, Nardi G,
et al. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010;
14:R52. Epub 2010 Apr6
Sorensen B, Spahn DR, Innerhofer P, Spannagl M, Rossaint R. Clinical review: Prothrombin complex
concentrates – evaluation of safety and thrombogenicity. Critical Care 2011; 15:201‐209