Sandrogreco ApresentaçãO ReaçãO De Mannich

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Sandrogreco ApresentaçãO ReaçãO De Mannich

  1. 1. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí Reação de Mannich Estereosseletiva: Desenvolvimento e Aplicações Reaç Aplicaç Prof. Dr. Sandro José Greco José H+ R1 R2 R1 NH + R 2 CHO H 2O N + R1 R1 H O H+ HO H R3 R4 R4 R3 R1 R1 O N R2 HO R1 H N R4 R2 + R1 H R4 R3 R3 R1 R1 O R1 Ulrich Franz Carl Mannich O N NH + R 2 CHO + R3 + H 2O R4 R1 R4 R2 R3 Síntese de compostos β -aminocarbonilados Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí I – A DESCOBERTA DA REAÇÃO REAÇ Em 1903 – Tollens e Von Marle 1 Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O CH2O N CH3 NH4 Cl 3 acetofenona amina terciária Em 1917 – Carl Mannich 2 CH3 CH3 CH2O N CH N CH N N 3 3 NH4 Cl Reaç α C N O O H2 antipirina 3 ------------------------------------------------------------ 1 – Tollens, B.; Marle, V. - Ber. 1903, 36, 1351-1357; 2- Mannich, C. - J. Chem. Soc., Abstracts 1917, 112, 634. 1
  2. 2. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR – Condição Clássica REAÇ Condiç Clá O O OR R5 H 4 α R2 catálise ácida ou básica R N αβ R1 + N6 + Rea ção de Mannich Estereosseletiva R4 R5 R1 R6 R7 solvente R3 R2 R3 R 7 composto carbonilado aldeído ou cetona amina 1 a ou 2a Aduto ou base de enolizável não-enolizável Mannich Nucleófilo Eletrófilo -Aldeídos ou cetonas; -Sais de imínio; -Derivados de ácidos carboxílicos; -Azacetais; -Compostos β −dicarbonilados; -Iminas; Reaç -Nitroalcanos; -Aminais; -Compostos aromáticos ricos em elétrons; Principais eletrófilos eletró -Alquinos terminais Principais nucleófilos nucleó Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – A REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR REAÇ O O O Cl Cl Cl NH N N H O TFA:CH 2Cl2 (1:1) Rea ção de Mannich Estereosseletiva Et Et 81% N N H OHC Et H NHBoc Anel aromático com TFA = ácido trifluoroacético alta densidade eletrônica OPMB OPMB O O H O H O 1. KHMDS, TMSCl, THF, -78 oC H H H H 2. Me2N=CH 2 I, DMF, 50 oC H H H 3C H 3C CH3 CH3 3. CH 3I, Et 2O CH 3 CH 3 OCH3 OCH3 4. K 2CO 3, H2O, CH2Cl 2 66% Cetona enolizável Reaç H 3C O CO 2H N O N H 1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF 31% H H H H3C O N 2. H 3C O H H 3C O TIPSO O O O H 3C O 2
  3. 3. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí II – MECANISMOS DA REAÇÃO DE MANNICH INTERMOLECULAR REAÇ R5 R7 H H H prototropismo O H O O Meio ácido H O N + N H R6 R6 R7 R4 R4 R5 R4 R5 R4 R5 Rea ção de Mannich Estereosseletiva - H2O H OR R 4 5 R αβ N6 R1 R5 R7 R5 R7 OH R2 R3 R N N R2 + 7 R1 OR R R4 R6 R4 R6 α 4 5 -H R R3 αβ íon aminocarbênio N6 íon imínio R1 H O R2 R3 R 7 α R2 R1 R3 Meio básico bá R3 R3 Reaç NH NH O R3 + + R1 R2 R1 R2 R4 R4 R3 R3 NH R2 + R R3 N N R3 R1 H2C N H2C N HO N R3 4 R4 R4 R4 R4 + H 3O + H 2O R4 2 1 Intermediário reativo – metileno-bis-amina Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí III – VERSATILIDADE DAS BASES DE MANNICH O O O R2 R1 R3 R3 Rea ção de Mannich Estereosseletiva R2 (-2H) R4 H2N R1 N R4 8 O R3 H2N R4 O O -HNR2 R1 N Ar R1 NR2 R1 7 R2 R2 4 alquil-metal N X Reaç NH3 - NC5H5.HX NuH -HNR2 HO R3 Ar O R1 NR2 O R2 O X R1 Nu 5 N R1 R2 R2 6 Ar O 3
  4. 4. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí IV – APLICAÇÕES NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS APLICAÇ FÁ OCH 3 O Rea ção de Mannich Estereosseletiva O Et OH OH N N H3C N(CH 3) 2 N O N PrO H Tramadol (analgésico) Osnervan (antiparkinsoniano) Falicain (anaestético) Moban (Neuroléptico) H3C O OH OAc H O O H H CH3 O H H N NHO O H3C H H Reaç O CH3 CH 3 OCH3 (+)-Croomina (antibacteriano) Be-2254 (anti-hipertensivo) (-)-O-metilshicocina (antitumoral) Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí V – DESVANTAGENS DA METODOLOGIA CLÁSSICA DA REAÇÃO DE MANNICH CLÁ REAÇ Condições reacionais drásticas e longos tempos reacionais; Formação de subprodutos indesejáveis; Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O O O O O NR2 R1 R1 R1 R1 N R1 N R1 R2 R2 R2 R R2 R2 R2 R2N 3 9 12 10 11 Deaminação Poliaminoalquilações Baixo controle da estereosseletividade para cetonas assimétricas; Reprodutibilidade de resultados ruim para cetonas complexas, principalmente impedidas estericamente. Reaç HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2 H O O HCHO, (CH3)2NH, HCl N(CH3)2 H A reação não ocorre O O 4
  5. 5. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VI – VERSÕES MODERNAS DA REAÇÃO DE MANNICH REAÇ Utilização de eletrófilos pré-formados R N R R RN N N NR 2 Rea ção de Mannich Estereosseletiva R1 N R1 13 R1 NR 2 R Aminal Imina Hexaidrotriazinas RX HNR2 . HClO 4 CH 3COCl O N R R - [(CH3) 3Si]2O NR2 N - CH3CONR2 N X = Cl, OTf R H N X = Cl R1 NR2 X R1 (CH3) 3SiX, (CH 3)3SiNR2 NR 2 -NR2 14 20 R1 - [(CH3) 3Si]2O (CH 3)3SiX Benzotriazóis X = Cl, OTf X=I Reaç CH 3SiCl3 - CH3Si(OR)Cl2 OR 2 X = Cl NR O (H 3C) 3SiO NR 2 OR2 R1 NR2 N,O-Acetais R1 NR2 15 Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VII – REAÇÕES DE MANNICH ESTEREOSSELETIVAS REAÇ VII.1 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – USO DE AUXILIARES QUIRAIS A geração de um ou mais centros quirais ocorre concomitantemente à formação da ligação C-C Rea ção de Mannich Estereosseletiva - Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral OH R1 OH 1) LDA, LiCl, THF, -78oC N R2 N R1 Ph 2) Ph NPMP , THF, 0 oC O PMPHN O R2 H 21a-h 23a-j 22a-e α-alquil-β-aminoamidas β Entrada Amida Imina R1 R2 Produto Rendimento % r.d. 1 21a 22a Me Ph 23a 86 Maior 99:1 2 21b 22a Et Ph 23b 72 Maior 99:1 3 21c 22a n-Pr Ph 23c 56 Maior 99:1 4 21d 22a n-Bu Ph 23d 34 Maior 99:1 Reaç 5 21g 22a Bn Ph 23e 48 Maior 99:1 6 21e 22a i-Pr Ph 23f 34 Maior 99:1 7 21f 22a t-Bu Ph - Menor que 5 Maior 99:1 8 21h 22a Ph Ph - Menor que 5 Maior 99:1 9 21a 22b Me 3,4-(MeO)2C6H3 23g 77 Maior 99:1 10 21a 22c Me 2-furil 23h 80 Maior 99:1 11 21a 22d Me 2-tienil 23i 83 Maior 99:1 12 21a 22e Me t-Bu 23j 69 Maior 99:1 5
  6. 6. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Badía e colaboradores – uso da amida derivada da pseudoefedrina como auxiliar quiral Controle diastereofacial OLi(solvente) n H H OLi(solvente) Rea ção de Mannich Estereosseletiva Ataque preferencial na face si n H3C N R menos impedida estericamente H 3C H PMPH2 N R2 H Formação do diastereoisômero anti OH N R1 OH R1 Ph Ln O Reaç H R2 N OLi (X)nLi H Ph + Me MeN PMPHN O PMPH 2 R2 N Ln Li O 23a-j HN R2 H PMP R1 X = molécula de THF ou de diisopropilamina (DIPA) Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral X OH O O NH Rea ção de Mannich Estereosseletiva 1) BuLi, THF, -78oC, 0,5h O O Ph 2) Ácido de Lewis (R,R) X 3) N Ph 2,6-bis(2-isopropilf enil)3,5-dimetilf enol (R,R) (R,R) Auxiliar quiral Entrada Aldimina Ácido de Lewis Rendimento % % e.d. 1 X=OCH3 Et2Zn 82 91 2 X=OCH3 Me2Zn 70 92 3 X=OCH3 i-Bu3Al 69 92 Reaç 4 X=OCH3 Et3Al 40 86 5 X=OCH3 BF3.OEt2 34 65 6 X=OCH3 Me3Ga 67 94 7 X=F Et2Zn 55 94 8 X=Cl Et2Zn - - 6
  7. 7. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Yamamoto e colaboradores – uso de enolatos de lítio como auxiliar quiral L Ln-1 O M Ln-1 M Rea ção de Mannich Estereosseletiva O L O O Equilíbrio entre as formas U e W do enolato *RO *RO Forma U Forma W (R,R) Ln OCH 3 CH 3 OCH 3 M O N Ph O NH O Li MLn O O Li Ph ON Reaç *RO R H Ataque preferencial na face si Modelo bote torcido Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Pilli e colaboradores – uso de íons N-acilimínio como auxiliar quiral O OH H O Rea ção de Mannich Estereosseletiva OCH3 O O 1. H2, Pd-C N Ph Ph OTBS O O N O N 2. NaOMe, MeOH, 110oC O TiCl4, TMSOTf + + -78 oC CH 2Cl2, O OH H O N O Ph O O N r.d = 3:1 butenolidas Reaç Análise de difração de raio-X Aná difraç raio- 7
  8. 8. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Williams e colaboradores – uso de enolatos de alumínio da oxazinona como auxiliar quiral Aproximação da imina pela face oposta aos grupos fenilas OH Rea ção de Mannich Estereosseletiva Ph Ph 1. LHMDS H 2N Ph Ph O 2. Me2AlCl O O Cbz N NBn Cbz N 3. NH O O TBSO Oxazinona quiral N NH TBSO NHBn H THF, 1h, -780C 66% - r.d. = 3,3:1 2S,3R-Capreomicidina Mistura inseparável dos diastereisômeros Propriedades tuberculostática - Viallefont e colaboradores – uso da pirrolidinopiperazinediona como auxiliar quiral O R O S Reaç R N 1. 1eq. ZnCl2, Et 2O N Bn S HN H3C OSiCH 3 N N Bn S H 3C N 78 oC S + CH 2Cl2, 8h, - O H Ph OCH 3 H3C H 3C S Ph O 2. Cromatograf ia CO 2CH 3 Ph 80%, r.d. = 12:1 Ataque preferencial pela face re da imina Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí O - Li e colaboradores – uso de oxazolidinonas como auxiliar quiral Ph OH TsN Reação tipo halo-Mannich Rea ção de Mannich Estereosseletiva O O NHTs O Preparação de pirrolidinas quirais O Et 2AlI, CH 2Cl2 Ph N N O ou Ph O NTs I O O Ph Ph Ph N O 82%, r.d. = maior que 95% HN Ph Derivados da β− prolina Et Et Al O O Reaç Ph I N O TsN H H Ph Modelo proposto para a indução assimétrica 8
  9. 9. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí VII.2 - REAÇÕES DIASTEREOSSELETIVAS – Uso de Substratos Quirais A) Uso de enolatos - Seebach e colaboradores – Diastereosseletividade anti preferencial Rea ção de Mannich Estereosseletiva Li O N O O N OTiCl3 + N N N - 70oC Ph Ph + Ph Ph OLi Ph - 70oC syn ant i 44%, anti:syn = 4:1 OTiCl3 Reaç N H Ph H Estado de transição estabilizado eletrostaticamente Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Katritzky e Harris – Uso de enolatos e benzotriazóis N OLi N 22 oC, 16h O N N O N Sofre uma deaminação Rea ção de Mannich Estereosseletiva + + Pref erencialmente N Ph Ph Ph Benzotriazol syn ant i 48%, anti:syn = 4:1 N O N OSiMe3 CH 3Li, THF OLi N + 25 oC, 1h N N Silil enol éter da cânf ora Reaç Ph endo + exo A razão endo:exo não foi informada pelos autores 9
  10. 10. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Holy e colaboradores – Uso de enolato de potássio da cânfora H H 2C=N(CH3) 2 I N(CH 3)2 Rea ção de Mannich Estereosseletiva KH, THF N(CH 3)2 + H 0 oC O OK O O 1R-(+)-cânf ora endo exo 70%, endo:exo = 4:1 Equilíbrio termodinâmico H CHOH HN(CH3) 2 N(CH 3)2 N(CH 3)2 + H H 2, Pt, HCl O O Reaç O endo exo 3-(hidroximetileno)-d-cânf ora 90%, endo:exo = 4:1 Confirmação da diastereosseletividade Confirmaç Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí B) Uso de Boro Enol Éter O N(CH 3)2 O N(CH 3)2 N(CH3) 2 OBBu2 + Rea ção de Mannich Estereosseletiva Ph Ph + Ph Ph Ph N(CH3) 2 Ph ant i syn Temperatura (oC) Tempo de reação Razão anti:syn Rendimento (%) -78 5 a 20 minutos 1:4 33 N 25 6 horas 1:1 90 Ph N 25 16 a 20 horas 17:1 90 Reaç Boro enol éteres são mais nucleofílicos do que os enolatos; nucleofí Os resultados não são reproduzidos Metodologia experimental difícil. difí com outros aminais 10
  11. 11. Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Nolen e colaboradores – Uso do boro enol éter da cânfora (H3C) 2N N(CH 3)2 N(CH 3)2 Bu 2BOSO2CF 3 Rea ção de Mannich Estereosseletiva H CH 2Cl2 OBBu2 O OSi(CH 3)3 39%, exo C) Uso de Silil Enol Éter São melhores nucleófilos do que os correspondentes derivados carbonilados ; nucleó Condições reacionais muito mais suaves; Condiç Níveis efetivos de estereosseletividade. - Enders e colaboradores – Uso silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas Reaç O O OSiMe3 R LDA, HMPA, THF R R H 3CO NBn2 NBn2 (CH3) 3SiCl, -70oC BF 3.Et2O, CH2Cl2 HextMe2Si SiMe2tHex SiMe2tHex 100% -95oC Z:E maior 50:1 94-95%, 92-96% e.d. α-sililcetona Universidade Federal do Espírito Santo Espí Centro Universitário Norte do Espírito Santo Universitá Espí - Enders e colaboradores – Uso do silil enol éter na síntese de β -aminocetonas acíclicas Bn 2 H 2C=NBn 2 OCH3 R H N CH 3 Rea ção de Mannich Estereosseletiva O (H3C) 3Si ou (H3C)3SiO Si(CH3) 2tHex Si(CH3) 2tHex R Estado de transição acíclico Estado de transição cíclico Reação tipo SN1 Reação tipo SN2 Face re do silil enol éter bloqueada pelo grupo Si(CH3)2tHex - Mosher e colaboradores – Uso do silil enol éter da cânfora H H Reaç H 2C=N(CH3) 2 X Zn, (CH 3)3SiCl N(CH 3)2 N(CH 3)2 + Br H O OSi(CH 3)3 O O endo exo X = Cl, 66%, endo:exo = 15:85 X = I, 86% bruto, endo:exo = 03:97 11

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