Actualités en radiothérapie des VADS : année 2013

1. ACTUALITÉS 2013
en
PATHOLOGIE ORL
Dr Alexandre COUTTE
Radiothérapie – CHU Sud Amiens
CRONOR – 16/11/2013

2. Head & Neck Radiotherapy
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy

3. CHIMIOTHéRAPIE
D’INDUCTION

4. INDUCTION
 1 CAPRA : phase I-II, 46 stades IV, associant :
CBDCA AUC2 + paclitaxel 60mg/m2 + everolimus 50 mg hebdo
bien toléré, 77.5% de RO, vs TPF ?
 2 PARADIGM : phase III
TPF (75-100-1000) puis 2 types RT-CT vs RT-CT
NEGATIVE, design complexe, schémas RT-CT différents, effectif non atteint
 3 MÉTANALYSE : TaxanePF vs PF, 5 études, 1772 patients
TaxPF >>> PF (aussi sur compliance…)
 4 DCF vs PCF :
DCF donne meilleurs taux de réponses que PCF mais + de neutropénies et - de neuropathies
 5 Nab-Paclitaxel :
63% de réponse, SSP 2 ans = 73 % (IC95 : 38-91)
 6 Cetux-DP vs DP : étude randomisée, 48 vs 44, médian FU = 33 mois
OS 3y = 88% (CDP) vs 74% (DP)
OS 3y + 3 cycles complets = 94% (40 CDP) vs 78% (40 DP)
1 Raymond & al, ASCO 2013, PD 6036
2 Haddad & al, Lancet Oncol, 2013
3 Blanchard & al, JCO, 2013
4 Samanta, & al, ASCO 2013, P 6089
5 Loong & al, ESMO 3168
6 Koh, & al., ASCO 2013, 6069

5. PRÉSERVATION
 TREMPLIN : Lefebvre & al, JCO, 2013
Randomisation pour répondeurs après 3 TPF
entre RT-CDDP (n=60) VS RT-CTX (n=56)
Objectif primaire : NS en préservation laryngée à 3 mois : p=0.63
Objectif secondaire : OS à 18 mois
Chirurgie de rattrapage facilitée bras CTX vs CDDP
 RTOG 91-11 : Forastiere & al, JCO, 2013
RT seule VS CT Induction-RT VS RT-CT
Résultats à long terme
Suivi médian survivants = 10.8 ans
Objectif primaire : LFS (laryngectomie free survival)
 CT Induction-RT = RT-CT
 Décès autres causes bras RT-CT +++
ICHNO, Barcelona, 2013

6.  SALTO

7. CHIMIOTHéRAPIE

8. CISPLATINE /3w VS AUTRE CT
SERIE BRAS A
CDDP 3w (n)
BRAS B
AUTRE CT (n)
EFFICACITE TOXICITE « VAINQUEUR »
Dobrosotskaya
Head & Neck
100mg/m2
(35)
CBDCA AUC1
+ Taxol 30mg/m2
(35) HEBDO
A = B
Tendance B
A > B HEBDO
Wilkins
Oral Oncol
100mg/m2
(65)
CBDCA AUC5
(65) 3W
A = B A = B 0
Molin
ASCO 6056
100mg/m2
(96)
CDDP 40mg/m2
(170) HEBDO
A > B A > B 3 semaines ?
Jovanovic
ICHNO PD-044
100mg/m2
(42)
CDDP 40mg/m2
(42) HEBDO
? A > B ?
Rodriguez
ASCO 6035
100mg/m2
(35)
CDDP-5FU
(35) 4W
A = B
Tendance A
A > B rein-oto
B > A hemato-
dermite
3 semaines ?
Driessen
ESTRO 3167
100mg/m2
RT standard
(27)
CDDP 40mg/m2
RT accérélée
(29) HEBDO
A = B A > B rein
B > A mucite
0
Étude CONDOR après TPF
Conclusion : Ref = CDDP 100 mg/m2 (J1-22-43).
Il existe d’autres alternatives en cas de CI ou de RT accélérée…

9. RT-CT & RT-ttt ciblée

10. PANITUMUMAB : CONCERT 1 & 2
Ajout PANITUMUMAB =
moins efficace et + toxique
Giralt, ICHNO 2013, SP-008

11. DAHANCA 19
 Accelerated RT 66-68Gy, 2Gy/fx, 6fx/wk
& concomitant daily hypoxic radiosensitisation with nimorazole
& stades 3-4 carcinomas received weekly cisplatin 40 mg/m2
 +/- ZALUTUMUMAB 8 mg/kg weekly
 2007-2012, n=619, oropharynx=69%, HPV+=75%, CDDP=70%
 Primary EP = 3yLRC [79 vs 78%]
 OS = HR 0.9 [0.6-1.3]
 Rash 3-4 = 29% [zalut arm]
 Effect of zalutumumab was not influenced by p-16 + or -
Eriksen & al, ESTRO 32, Amsterdam 2013

12. PHASE II/III ITALIENNE
 421 patients
 Teste Induction + CTX
 On attend encore les résultats de l’induction mais déjà très
critiquée…
*CT = Cisplatine 20mg/m2/jour + 5FU 800 mg/m2/jour pendant 5 jours
Ghi & al, ASCO 2013, A 6003
Ghi & al, ASTRO 2013, A 4

13. ICHNO 2013
Against Biottt
Harari
ICHNO 2013
Pro Biottt
Merlano

14. “In conclusion, there is accumulating evidence from both
prospective and retrospective studies that suggests that it
may be premature to substitute EGFR inhibitors for cisplatin
outside of a clinical trial. Until there is level I evidence from a
randomized phase III noninferiority trial that demonstrates
equivalence in outcomes between these two agents, we
believe CDDP remains the preferred concurrent treatment.
Fortunately, RTOG 10-16 is addressing this question,
although results will not be available for several years”
N Riaz, E J Sherman, M Fury and N Lee, JCO, 2013
N Riaz & al, ASTRO 2013, A 191
Multi-institution Analysis of Concurrent Chemoradiation Therapy With Cisplatin (CDDP) Versus
Cetuximab (C225) in Locally-Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LA-
HNSCC): Can HPV Help Decide Which Agent?
CDDP (n=92) > CTX (n=55)
MAIS  Rétrospectif, sujets âgés et HPV- > dans bras CTX…

15. HPV

16. HPV
OVERALLSURVIVAL
YEARS

17. HPV
« Désintensification » HPV+ : hypothèse 1
RIEN NE SE PASSE  GAGNE !
OVERALLSURVIVAL
YEARS

18. HPV
« Désintensification » HPV+ : hypothèse 2
MOINS BONNE REPONSE  PERDU !
OVERALLSURVIVAL
YEARS

19. DESINTENSIFICATION & HPV+
 RT seule 1-2
 meilleurs candidats = Oropharynx, HPV+, T1-3 N0-2b 1
 stades III-IV : 17 patients, OS & LRC à 3 ans = 81 & 88% 2
 RT : diminution de dose 3
 Oropharynx, HPV+, bons répondeurs après induction / CDDP-Taxol-CTX
 54 Gy + CTX VS 69,3 Gy + CTX
 RT & CT : diminution de dose 4
 IMRT 60 Gy + CDDP 30 mg/m2 hebdo
 T0-T3, N0-N2c, M0 / HPV ou p16 + / tabac <10 PA
 phase II évaluant la réponse complète histo
1 O’Sullivan & al, JCO, volume 31 number 5 february 10 2013 & ICHNO OC-018
2 Chen & al, Head & Neck, 2013
3 Marur, & al., ASCO 2013, A 6005
4 Chera & al, ASCO 2013, TPS 6097

20. HPV
« Intensification » HPV- : hypothèse 1
RIEN NE SE PASSE  PERDU !
OVERALLSURVIVAL
YEARS

21. HPV
« Intensification » HPV- : hypothèse 2
MEILLEURE REPONSE  GAGNE !
OVERALLSURVIVAL
YEARS

22. INTENSIFICATION & HPV-
AF CRT +/- Nimorazole in HPV/p16 NEG HNSCC
EORTC / DAHANCA
n = 640
70 Gy (35x2), 6 f/week,
prophylactic PTV: 54.25 Gy (35x1.55), 6 f/week,
+ CDDP weekly 40mg/m2 or 100 mg/m2 (J1-22)
VS
+ NIMORAZOLE (1.2 g/m2) 90 min
prior to each fraction
PLACEBO

23. LUTTE CONTRE HYPOXIE

24. ARCON
IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII III AR (68 Gy)
III III
IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII II ARCON (64 Gy)
III II
Kaanders, ICHNO 2011
+ Carbogene
+ Nicotinamide
n = 174
n = 171
Primary End Point = Local Control (NS)
Kaanders, ICHNO 2013, SP-032

25. DAHANCA 10 : 10 ans
 RT accélérée + Nimorazole
± Darbépoiétine α
 Toujours aussi négative !
 Pas d’EPO en cours de RxT
Overgaard, ICHNO 2013, SP-033

26. POST-OPERATOIRE

27. RT ADJUVANTE & CAVITÉ ORALE
 Bénéfice de la RxT adjuvante des stades III : n=1051
 5yOS : T3 = oui, T1 N1 et T2 N1 = NS
 162 patients, IMRT postop, 21% de récidive locoR
 Augmentation contrôle LR avec IMRT vs RT 3D (p = 0.02)
 61.5% des récidives LR en fosse infra-temporale et espace masticateur
Maron & al, ASCO 2013, A 6042
Chan & al, Oral Oncol, 2013
n Récidive LR
(%)
Récidive Marginale ou
Out-Of-Field (%)
Site de Récidive
RT bilatérale 117 29 (24.8) 5 (4.27) 2 récidives base de crane
1 récidive parotidienne
RT unilatérale 45 8 (17.7) 6 (13.3) N2b : 3 récidives controlat
Chen & al, Oral Oncol, 2013
Lin & al, ASTRO 2013, A 1109

28. SIB-IMRT

29. Leclerc & al,
Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 333–340
• T2N0, T2N1, T3N0
• Pas de CT
• Escalade de dose
• 3 niveaux de dose =
– PTV1 : 30x1.85  55.5 Gy
– PTV2 : 30x2.3  69 Gy
30x2.4  72 Gy
30x2.5  75 Gy
• Efficacité et toxicité idem

30. VOLUMES

31. RT UNILATERALE ?
 Unknown Primary : 20 unilat VS 21 bilat,
TEP+++, post-op+++
Unilat = moins de toxicité, 90% de contrôle locoR et 5% de récidive controlat
Daly & al, ICHNO 2013, PD-041
 T1-T2 Amygdale : 135 patients
5.9% de récidive controlat (N2b RC+)
Lynch & al, ICHNO 2013, O-038
 Oropharynx bien latéralisé : 185 patients
1.1% de récidive controlat, 2.2% de toxicité tardive grade ≥ 3
Al-Mamagani & al, Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 69–73

32. PET-FDG

33. ATLAS 2013 IN PRESS

34. RéIRRADIATION

35. RÉIRRADIATION
 Chirurgie dès que possible
 Sélection : imagerie complète incluant TEP, toxicités résiduelles RT1 peu sévères,
comorbidités limitées, taille tumorale < 60cc, second cancer > récidive, intervalle
RT1-RT2 > 6-12 mois
 Technique : volumes limités, IMRT > 3D, SBRT ?, dose > 60 Gy, utilisation BED
moelle, CT ou thérapie ciblée concomitante
 Essais cliniques : peu, post-op OK, 2 essais GORTEC en cours, pas de phase III
comparant ReRT vs CT
Caciedo & al, Cancer Treatment Reviews, 2013
Soltys & al, Cancer Radiothérapie, 2013
Lim & al, Oral Oncol, 2013

36. RÉIRRADIATION
 1 MDACC : n=136, IMRT
2yOS = 58%, 2yLRC = 63%, tox≥3 = 26%
facteurs pronostiques : dose > 66Gy, volume > 150cc
 2 Revue : ReRT vs ReRT-CT non opérés
« Average 1-year OS was 44.1% (n=214) in the reirradiation group and 47.2% (n=387) in the chemo-
reirradiation group (p = 0.42) »
 3 Gent : 62 récidives, IMRT 69 Gy
carcinome épidermoïde=76%, chir=32%, CT=21%
5yOS = 20% (median=9.6m), 5yLRC = 23%, tox≥3 = 35%
 4 Phase II : 42 récidives  ReIMRT (60-66 Gy) + CDDP (30mg/m2/w) + CTX
" no grade 5 acute toxicities. The most common late toxicities occurring more than 90 days following re-
irradiation were pain (25%), edema (10%) and dysphagia, fatigue, fibrosis, osteoradionecrosis and
thrombocytopenia (all 7%). There was only one grade 3 late toxicity and no grade 4 or 5 late toxicities. "
1 Takiar & al, 4th World Congress of the Int Academy Of Oral Oncol 2013, OP064
2 Tay & al, AAO-HNS Annual Meeting 2013, P76
3 Duprez & al, ICHNO 2013, . PO-066
4 Nedzi & al, ASTRO 2013, A139

37. DIVERS

38.  Kann & al, ASCO 2013, PD 6019 : Critères CT de RC = facteur pronostique
Vers une adaptation thérapeutique ?
 Antunes & al, Radioth Oncol, 2013 :
Phase III, prévention mucites / laser
↘ significative mucites G3-4 laser vs placebo
 Van Der Molen & al, Radioth Oncol, 2013 :
dysphagie & trismus post RT-CT
les parotides de demain
 Cannon & al, Head & Neck, 2013 :
le plus court reste le mieux !
 Skladowski & al, IJROBP, 2013 :
7 fractions / semaine : en 7 ou 5 jours = idem
 Blanchard & al, ESTRO 32, LBA26 :
hyperfractionnement > RT conventionnelle (surtout sujets jeunes)
RT-CT > modification du fractionnement (sans CT)
 Beadle & al, ASTRO 2013, A 193 :
SEER-Medicare database : n=3172, IMRT > non-IMRT

39. CONCLUSION
 Induction : préservation+++, TPF>PF, débat ouvert pour les
« bonnes » indications (risque M+, doute M+, T obstructive ou
nécessité d’action rapide, oropharynx HPV+…)
 CDDP 100 mg/m2 J1-22-43 = standard
 Place du Cetuximab et stratégie thérapeutique
 Pas d’autre thérapie ciblée à l’horizon
 HPV + = faire moins ? & HPV - = faire plus ?
 Alors que revoilà l’hypoxie !
 SIB-IMRT : technique séduisante qui compliquera encore le
problème d’homogénéité des traitements d’un centre à l’autre !
 Le contourage : encore et toujours (plus) !
 Les petits moyens : laser, temps de traitement…