1. VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA
INMUNIZACIÓN INFANTIL
Documento de Posición de la OMS
De conformidad con su mandato de proporcionar orientación a los Estados
Miembros sobre asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de
documentos de posición actualizados periódicamente sobre vacunas y
combinaciones de vacunas contra enfermedades que tienen repercusiones en la
salud pública internacional. En estos documentos, que se ocupan básicamente de
la utilización de las vacunas en programas de inmunización en gran escala, se
resume la información de base esencial acerca de las enfermedades y las vacunas
respectivas y se concluye exponiendo la posición actual de la OMS sobre su
utilización en todo el mundo.
Los documentos se han sometido al examen de varios expertos de dentro y fuera de
la OMS, y desde abril de 2006 los examina y aprueba el Grupo de Expertos en
Asesoramiento Estratégico (SAGE) de la OMS sobre Inmunización. Los
documentos de posición están destinados fundamentalmente a los funcionarios
nacionales de salud pública y los directores de programas de inmunización. Sin
embargo, también pueden tener interés para los organismos internacionales de
financiación, la industria de la fabricación de vacunas, la comunidad médica, los
medios de comunicación científicos y el público.
El presente documento de posición sobre las vacunas antineumocócicas actualiza y
sustituye el documento correspondiente publicado anteriormente en el Parte
epidemiológico semanal1 relativo a la utilización de la vacuna antineumocócica
conjugada en niños pequeños. El SAGE aprobó estas recomendaciones
actualizadas en noviembre de 20062. Las políticas actualizadas de la OMS sobre la
utilización de la vacuna antineumocócica de polisacáridos 23-valente se publicarán
más adelante, tras el examen de los datos por el SAGE.
Resumen y conclusiones
Las enfermedades provocadas por Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae o
neumococo) constituyen un problema importante de salud pública en todo el mundo.
Entre las enfermedades graves causadas a menudo por neumococos están la
neumonía, la meningitis y la bacteriemia febril; la otitis media, la sinusitis y la
bronquitis son manifestaciones más frecuentes, pero menos graves. En 2005, la

2. OMS estimó que cada año morían por enfermedades neumocócicas 1,6 millones de
personas, de las cuales entre 0,7 y un millón son niños3 de <5 años, la mayoría de
países en desarrollo.
No se conoce la magnitud de la carga de morbilidad neumocócica en las personas
de edad de los países en desarrollo. En el mundo desarrollado, la mayor carga de
morbilidad corresponde a los niños de <2 años y las personas de edad. La infección
por el VIH y otras situaciones asociadas con la inmunodeficiencia aumentan
enormemente la probabilidad de contraer una enfermedad neumocócica. La
creciente resistencia de S. pneumoniae a los antibióticos utilizados habitualmente
pone de relieve la necesidad urgente de utilizar vacunas para combatir las
enfermedades neumocócicas.
Los anticuerpos contra los antígenos de polisacáridos capsulares de S. pneumoniae
proporcionan protección de un serotipo específico contra las infecciones
neumocócicas; las vacunas antineumocócicas se han concebido para hacer frente a
los serotipos asociados con mayor frecuencia con las enfermedades neumocócicas
graves.
En la actualidad se comercializan internacionalmente una vacuna conjugada de
polisacáridosproteínas heptavalente y una vacuna no conjugada de polisacáridos
que abarca 23 serotipos. La vacuna 23-valente está destinada fundamentalmente a
los niños de más edad y los adultos con un riesgo elevado de sufrir una enfermedad
neumocócica. No está autorizada su utilización en niños de <2 años, que
constituyen el principal grupo destinatario de las recomendaciones de la presente
nota sobre las vacunas. Así pues, la vacuna 23-valente no se examinará
ulteriormente en este documento de posición.
Los serotipos incluidos en la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente
abarcan el 65-80% de los asociados con las enfermedades neumocócicas invasivas
en los niños pequeños de los países occidentales industrializados. Sin embargo,
esta cobertura varía de una población a otra y puede ser inferior en muchos países
en desarrollo. Hay otras vacunas antineumocócicas conjugadas con una cobertura
más amplia de serotipos, en particular una decavalente y una 13-valente, que están
en las últimas etapas de desarrollo.
La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se tolera bien y tiene un buen
perfil de inocuidad. Induce una respuesta inmunitaria dependiente de las células T
que se caracteriza por tener memoria inmunitaria y por reforzar la respuesta de
anticuerpos frente a la presencia posterior de los polisacáridos neumocócicos
incluidos en la vacuna. También estimula la inmunidad de la mucosa, con la
consiguiente reducción de su presencia en la secreción nasofaríngea. El efecto de
inmunización colectiva observado con esta vacuna se debe muy probablemente a la

3. menor transmisión de los neumococos del tipo de la vacuna en la comunidad como
consecuencia de la disminución de dicha presencia. La vacuna antineumocócica
conjugada heptavalente es muy inmunogénica en todos los grupos de edades, pero
actualmente su uso solamente está autorizado en niños de <5 años, incluidos los
lactantes de <12 meses.
En los niños pequeños, la protección frente a las enfermedades neumocócicas
invasivas ocasionadas por los serotipos de la vacuna puede ser superior al 90%; sin
embargo, la protección correspondiente frente a la otitis media aguda es muy
inferior. Tras la inmunización primaria en el primer año de vida, se ha comprobado
que la protección frente a las enfermedades invasivas dura por lo menos de dos a
tres años, pero se estima que tiene una duración considerablemente mayor.
En enero de 2007, la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente estaba
registrada en más de 70 países e incluida en una docena de programas nacionales
de inmunización. En la mayoría de los países, pero no en todos, se administran tres
dosis de vacuna durante el primer año de vida. Se supone que el régimen de tres
dosis, de acuerdo con el calendario actual del Programa Ampliado de Inmunización,
confiere un nivel elevado de protección frente a las enfermedades neumocócicas
invasivas. En algunos países se administran dos dosis de vacuna antineumocócica
conjugada heptavalente durante el primer año de vida, dejando una tercera dosis
para el comienzo del segundo año.
Teniendo en cuenta la elevada carga de morbilidad neumocócica en los niños
pequeños y la inocuidad y la eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada
heptavalente en este grupo de edad, la OMS considera que se debe conceder
prioridad a la inclusión de esta vacuna en los programas nacionales de
inmunización, en particular en los países en los que la mortalidad en los niños de <5
años es superior a 50/1000 nacidos vivos o en los que mueren anualmente más de
50.000 niños.
La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada entre las
personas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunas
antineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces cuando se utilizan en niños
infectados por el VIH, la OMS recomienda que todos los países con prevalencia
elevada de este virus concedan prioridad a la introducción de la vacuna
antineumocócica conjugada heptavalente. Además, se debe elegir como
destinatarias de la vacunación a las poblaciones con una prevalencia alta de otras
condiciones que hacen que aumente el riesgo de enfermedades neumocócicas,
como la anemia falciforme.
Los ensayos realizados en varios países en desarrollo han demostrado la eficacia
de un calendario de tres dosis para los lactantes, sin una dosis posterior de refuerzo.

4. Este calendario es compatible con los de los programas nacionales de inmunización
de numerosos países en desarrollo. Hay que seguir investigando en dichos países
las ventajas de la administración de una dosis adicional en el segundo año de vida.
Asimismo, para el planteamiento de otros calendarios alternativos de inmunización
con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente -incluido el aplazamiento
de la administración de la tercera dosis, de manera que pueda coincidir con la
vacunación contra el sarampión o en el segundo año de vida habrá que tener en
cuenta los resultados futuros de las investigaciones.
Cuando se introduce por primera vez la vacuna en los programas de inmunización
infantil sistemática, se puede administrar una dosis única de recuperación de la
vacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a
los niños de dos a cinco años expuestos a un riesgo alto.
Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedades
neumocócicas a fin de establecer una medida de referencia de la enfermedad y
supervisar los efectos de la vacunación. Esto es particularmente importante en los
países en desarrollo que serán de los primeros en introducir la vacuna y en los
países con una prevalencia elevada de infecciones por VIH u otras que se sabe que
aumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas.
Es necesaria una observación cuidadosa, debido a la posibilidad de que las
vacunas conjugadas provoquen un cambio significativo en los serotipos
neumocócicos predominantes causantes de enfermedades graves. Sin embargo,
hasta el momento no se ha observado que la sustitución de los serotipos
neumocócicos predominantes inducida por la vacuna represente un problema
importante con respecto a las enfermedades invasivas.
Cuando se comience a disponer de vacunas antineumocócicas que ofrezcan una
cobertura más amplia de serotipos, los países que utilizan la vacuna heptavalente
deberán evaluar si sería útil cambiar a las nuevas. Esta evaluación se debe basar en
la distribución de los serotipos causantes de enfermedades neumocócicas
invasivas en la población afectada y los beneficios adicionales probables que se
derivarán de la ampliación del espectro de serotipos de la vacuna. La introducción
de vacunas antineumocócicas conjugadas con una cobertura más amplia se verá
facilitada si ya se está utilizando la heptavalente.
Antecedentes
Incidencia en la salud pública

5. Las infecciones producidas por neumococos son una causa importante de
morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2005, la OMS estimó que este agente
provocaba cada año 1,6 millones de defunciones; en esta estimación están
incluidas las de 0,7-1 millón de niños3 de <5 años. La mayor parte de esas
defunciones se producen en países pobres y el número de niños de <2 años en ellas
es desproporcionado. En Europa y los Estados Unidos, S. pneumoniae es la causa
más común de neumonía bacteriana de los adultos contraída en la comunidad. En
estas regiones, la incidencia anual de enfermedades neumocócicas invasivas es de
10 a 100 casos por 100.000 habitantes.
La neumonía acompañada de empiema y/o bacteriemia, la bacteriemia febril y la
meningitis constituyen las manifestaciones más comunes de enfermedades
neumocócicas invasivas. Los neumococos son una causa frecuente de neumonía
no bacteriémica. En los países en desarrollo, la neumonía no bacteriémica provoca
la mayor parte de las defunciones de niños debidas a neumococos. Las infecciones
del oído medio, la sinusitis y la bronquitis representan manifestaciones no invasivas
y menos graves de infecciones neumocócicas, pero son considerablemente más
frecuentes.
La carga global de morbilidad neumocócica es difícil de medir directamente, pero
existen métodos para medir la de enfermedades neumocócicas invasivas con una
precisión razonable. Hay datos que parecen indicar que en los países en desarrollo
la incidencia de enfermedades neumocócicas invasivas en los niños de <5 años es
varias veces superior a la de los países industrializados. La falta de un acceso
óptimo a instalaciones con capacidad de laboratorio adecuada, unida a la facilidad
de acceso a los antibióticos, puede dar lugar a una subestimación de la incidencia
de las enfermedades neumocócicas invasivas en muchos países en desarrollo. La
determinación de la carga de neumonía neumocócica se ve obstaculizada por los
problemas inherentes al establecimiento de la etiología bacteriana en la población
con neumonía.
En los países industrializados, las defunciones por enfermedades neumocócicas se
producen principalmente entre las personas de edad, cuya neumonía bacteriémica
está asociada con una tasa de letalidad de un 10-20%, y la bacteriemia
neumocócica con una tasa de letalidad de hasta un 60%. Entre los grupos que
tienen factores de predisposición, como deficiencias inmunitarias, disfunción
esplénica o diversas insuficiencias orgánicas crónicas, la tasa de letalidad puede
superar el 50%. Se carece de información relativa a la carga de morbilidad
neumocócica en los adultos y las personas de edad en los países en desarrollo. Sin
embargo, en los países en los que la prevalencia del VIH es elevada es probable
que aumente significativamente la incidencia de infecciones neumocócicas en todos
los grupos de edades.

6. Aunque las infecciones por neumococos constituyen una proporción sustancial de
las defunciones de niños por neumonía, estimadas en dos millones, se debe
considerar que la vacuna antineumocócica es complementaria de la utilización de
otras medidas de lucha contra la neumonía, entre ellas el tratamiento apropiado de
los casos y la reducción de la exposición a factores de riesgo conocidos, como los
contaminantes de espacios cerrados, el humo del tabaco, el destete prematuro y las
deficiencias nutricionales.
El agente patógeno
S. pneumoniae es un diplococo encapsulado Gram-positivo. La cápsula de
polisacáridos es un factor de virulencia esencial en las enfermedades
neumocócicas invasivas. Tomando como base la identificación de las diferencias de
composición de esta cápsula, hay alrededor de 90 serotipos de neumococos
distintos. Se puede conseguir una diferenciación ulterior en clones utilizando
tecnologías moleculares.
El espectro de los tipos capsulares predominantes varía con la edad, el momento y
la región geográfica, aunque se identifican constantemente serotipos comunes en
todo el mundo. A escala mundial, hay unos 20 serotipos asociados con más del 80%
de las enfermedades neumocócicas invasivas que afectan a todos los grupos de
edades; los 13 serotipos más frecuentes provocan el 70-75% por lo menos de las
enfermedades invasivas en los niños.
La imposibilidad de establecer el agente etiológico en los casos de neumonía no
bacteriémica impide evaluar la distribución de los serotipos de esta forma de
enfermedad neumocócica; sin embargo, es probable que el espectro importante de
serotipos que intervienen sea semejante al de las enfermedades neumocócicas
invasivas.
Los datos parecen indicar que el cambio de la vacuna heptavalente a la decavalente
aumentaría la proporción de serotipos cubiertos del 86% al 88% en los Estados
Unidos y del 74% al 84% en Europa; en los países en desarrollo de África, el
aumento correspondiente sería del 67% al 81%, y en algunas partes de Asia del
43% al 66%. El cambio de la vacuna decavalente a la 13-valente aumentaría
ulteriormente la cobertura de serotipos un 4-7% en todo el mundo.
Los neumococos se transmiten por contacto directo con las secreciones
respiratorias de los pacientes y los portadores sanos. Un resultado normal de la
exposición a neumococos es la colonización nasofaríngea transitoria, que no es una
enfermedad. La enfermedad se debe a la propagación contigua a los senos o el
oído medio, la aspiración a las vías respiratorias bajas, provocando una neumonía,

7. o la invasión de la corriente sanguínea, con entrada o no en lugares secundarios.
La resistencia de los neumococos a los antimicrobianos, como las penicilinas, las
cefalosporinas, el trimetoprim-sulfametoxazol, los macrólidos y las fluoroquinolonas,
es un problema grave y en rápido aumento en todo el mundo. Esto pone de relieve
la importancia de prevenir las enfermedades neumocócicas mediante la
inmunización.
En la mayor parte de los laboratorios de microbiología clínica es posible el
diagnóstico de laboratorio de la infección por S. pneumoniae a partir del crecimiento
en medios de cultivo; sin embargo, a menudo es imposible aislar el microorganismo,
debido a la utilización anterior de un tratamiento de antibióticos, la manipulación o el
transporte inapropiados de las muestras y el uso de medios de cultivo no idóneos.
Las pruebas de diagnóstico rápidas más recientes pueden superar algunos de estos
obstáculos y mejorar la detección. La serotipificación y la tipificación molecular se
realizan solamente en laboratorios de referencia.
La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente
La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente induce una respuesta
inmunitaria dependiente de las células T, que se caracteriza por la creación de
inmunidad protectora incluso en los lactantes y la inducción de memoria
inmunológica. Se pueden conseguir respuestas de anticuerpos protectores incluso
en personas con diversas inmunodeficiencias. Además, la vacuna protege de las
infecciones tanto sistémicas como mucosas e impide la colonización nasofaríngea,
reduciendo así la transmisión en la comunidad.
La vacuna heptavalente es la única antineumocócica conjugada disponible en el
mercado y está autorizada en más de 70 países. Se introdujo en el programa de
inmunización sistemática de los lactantes en los Estados Unidos en el año 2000 y
posteriormente se ha introducido en más de una docena de otros países
industrializados.
Cada dosis de 0,5 ml de vacuna heptavalente contiene 2 Eg de polisacáridos
capsulares de los serotipos 4, 9V, 14, 19F y 23F; 2 Eg de oligosacárido del serotipo
18C; y 4 Eg de polisacárido del serotipo 6B. Cada uno de estos serotipos está
conjugado con la proteína diftérica atóxica CRM 197 y se adsorbe sobre fosfato de
aluminio para mejorar la respuesta de anticuerpos. No se utiliza el conservante
tiomersal.
Antes de la introducción de la vacunación, los serotipos incluidos en esta vacuna
representaban alrededor del 86% de las cepas pediátricas invasivas de S.

8. pneumoniae en los Estados Unidos. El serotipo 6A, que no está incluido en la
vacuna antineumocócica conjugada heptavalente, está estrechamente relacionado
con el 6B de la vacuna. Éste proporciona una protección parcial frente a las
infecciones causadas por el 6A, aumentando así la cobertura antigénica de la
vacuna.
La vacuna heptavalente no se debe mezclar en la misma jeringuilla con otras
vacunas. No tolera la congelación y se debe conservar a 2-8°C. Actualmente se
comercializa en forma de jeringuillas llenas con una dosis única, en paquetes de una
o de 10. Esta presentación puede exigir un aumento sustancial de la capacidad de
la cadena del frío. Por ejemplo, la adición de esta vacuna a un programa de
inmunización en el que se utilicen ya la vacuna combinada contra la difteria, el
tétanos y la tos ferina (DTP) y las vacunas contra la hepatitis B y contra H.
influenzae tipo b (pentavalente) puede requerir un aumento de la capacidad de la
cadena del frío de hasta un 300%. Se espera que aparezcan otras presentaciones
de la vacuna heptavalente en un futuro próximo.
La serie primaria de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente consiste
en la administración de tres dosis intramusculares a los lactantes a intervalos de
cuatro semanas como mínimo, a partir de las seis semanas o más de vida. La
vacuna se puede administrar junto con otras del Programa Ampliado de
Inmunización, siempre que se utilicen jeringuillas y lugares de inyección diferentes.
La vacunación practicada a los lactantes de seis, 10 y 14 semanas en los países en
desarrollo es tan inmunogénica como la realizada a los dos, cuatro y seis meses en
los países industrializados.
La administración de una dosis de refuerzo después de los 12 meses de edad
puede mejorar la respuesta inmunitaria e influir especialmente en la concentración
de neumococos en la secreción nasofaríngea. Algunos países industrializados han
adoptado un calendario consistente en la administración de dos dosis durante la
primera infancia (por ejemplo a los dos y los cuatro meses) y una tercera dosis a los
12-13 meses. Cuando se introduce inicialmente la vacuna en los programas de
inmunización infantil, se puede administrar una dosis única de recuperación de la
vacuna heptavalente a los niños de 12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a
los niños de dos a cinco años considerados de alto riesgo. No se sabe si es
necesaria una revacunación en un período posterior de la vida.
En un estudio sobre el terreno en gran escala realizado en los Estados Unidos, la
inmunidad protectora contra las enfermedades neumocócicas invasivas causadas
por alguno de los serotipos de la vacuna fue del 97,4% (intervalo de confianza [IC]
del 95%: 82,7-99,9%) en los niños que recibieron tres dosis por lo menos (utilizando
un análisis por protocolo) y del 93,9% (IC del 95%: 79,6-98,5%) en los niños que
recibieron una dosis por lo menos de la vacuna (utilizando un análisis de intención

9. de tratamiento). Además, tras la administración de una dosis por lo menos de la
vacuna se notificó una reducción global de las enfermedades neumocócicas
invasivas del 89,1% (IC del 95%: 73,7-95,8%).
En los Estados Unidos, un año después de la introducción de la vacuna
antineumocócica conjugada heptavalente en el programa nacional de inmunización,
la incidencia de las enfermedades neumocócicas invasivas ocasionadas por
serotipos de neumococos utilizados en la vacuna se había reducido en un 100% (IC
del 95%: 87,3-100%) en los niños vacunados de <1 año. A los tres años de la
introducción todas las enfermedades neumocócicas invasivas habían disminuido un
84,1% en los niños de <1 año, un 52% en los adultos de 20 a 39 años y un 27% en
las personas de >60 años.
Los resultados de la vigilancia a los dos años de la introducción han puesto de
manifiesto una disminución del 75% de las enfermedades neumocócicas invasivas
en los niños de <5 años. La disminución de la incidencia en las personas de >5años
que no recibieron la vacuna se debe probablemente a la disminución de la
transmisión por los niños pequeños vacunados, fenómeno conocido como
"inmunidad indirecta" o "inmunidad colectiva".
En los Estados Unidos se estima que se puede atribuir a este efecto indirecto el 68%
de todos los casos evitados de enfermedades neumocócicas invasivas. Es
relativamente poca la información disponible sobre los resultados de la
inmunización con la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en los niños
de los países en desarrollo. Sin embargo, las semejanzas entre los datos sobre la
inmunogenicidad y la eficacia obtenidos con la utilización de la vacuna heptavalente
en los países industrializados y con los antígenos correspondientes de la vacuna
antineumocócica conjugada candidata nonavalente (la vacuna heptavalente más
los serotipos 1 y 5, del mismo fabricante) en los países en desarrollo justifican la
extrapolación de los resultados de la vacuna nonavalente a los de la heptavalente.
En un ensayo aleatorio controlado realizado en Gambia se comprobó que la eficacia
de tres dosis de vacuna nonavalente contra las enfermedades neumocócicas
invasivas de los tipos de la vacuna era del 77% (IC del 95%: 51-90%) y la eficacia
contra las enfermedades invasivas con independencia del serotipo del neumococo
era del 50% (IC del 95%: 21-69%).
En un estudio análogo realizado en Sudáfrica se observó una eficacia protectora del
83% (IC del 95%: 39-97%) contra las enfermedades neumocócicas invasivas de los
tipos de la vacuna en los niños seronegativos para el VIH y del 65% (IC del 95%:
24-86%) en los niños seropositivos.
La determinación de la eficacia de la vacuna contra la neumonía neumocócica

10. confirmada se ve obstaculizada por la falta de un método sensible y específico para
establecer la etiología en los casos de neumonía no bacteriémica. Así pues, los
estudios se han concentrado en la determinación de la eficacia global de la vacuna
en la prevención de las neumonías confirmadas radiológicamente, con
independencia de la etiología. Los niños de los Estados Unidos que recibieron tres
dosis primarias de vacuna heptavalente en el primer año y una dosis de refuerzo
cuando tenían de 12 a 15 meses mostraron una reducción de la neumonía
radiológica de un 30,3% (IC del 95%: 10,7- 45,7%) utilizando un análisis por
protocolo y del 25,5% (IC del 95%: 6,5-40,7%) utilizando un análisis de intención de
tratamiento.
La eficacia de la vacuna antineumocócica conjugada contra la neumonía también se
ha documentado en los países en desarrollo. En los estudios antes mencionados
con la vacuna nonavalente, su eficacia fue del 35% (IC del 95%: 26-43%) en
Gambia y del 20% (IC del 95%: 2-35%) en Sudáfrica con arreglo a las normas de la
OMS para la neumonía confirmada radiológicamente4. En estos estudios se
observó que la protección frente al efecto final menos específico de la neumonía
clínica era escasa o nula, pero en los niños de Gambia se registró una reducción de
un 16% (IC del 95%: 3-28%) en la mortalidad por todas las causas tras la
administración de la vacuna antineumocócica nonavalente.
En ensayos sobre el terreno realizados en Filipinas, una vacuna antineumocócica
candidata 11-valente resultó eficaz contra la neumonía confirmada
radiológicamente en niños de <24 meses (22,9%; IC del 95%: 1,1-41,2%) y en niños
de <12 meses (34%; IC del 95%: 4,8 -54,3%); en cambio, no se demostró ninguna
eficacia contra la neumonía clínica tal como la define la OMS (tos y taquipnea).
La eficacia protectora de la vacuna heptavalente contra la otitis media aguda ha sido
relativamente modesta. En un estudio realizado en Finlandia, la eficacia de esta
vacuna contra la otitis media neumocócica confirmada mediante cultivo fue del 34%;
la eficacia contra la otitis media debida a serotipos representados en la vacuna fue
del 57%. Sin embargo, la eficacia global contra la otitis media aguda, con
independencia de la causa, fue de apenas un 6-7%. En un ensayo realizado en los
Estados Unidos con el seguimiento de niños de hasta tres años y medio, el riesgo de
otitis media frecuente se redujo en un 10-26% en los que completaron la serie de
inmunización. Dado que la otitis media es la causa de una morbilidad considerable
en los niños pequeños, este modesto efecto se traduce en un beneficio total
sustancial.
En conjunto, la mayor parte de las infecciones neumocócicas resistentes a los
antimicrobianos se deben a cinco de los serotipos de la vacuna heptavalente. En
vista de la creciente prevalencia de neumococos farmacorresistentes causantes de
enfermedades invasivas, una vacuna que reduzca tanto las enfermedades

11. invasivas como la circulación de serotipos patógenos potencialmente
farmacorresistentes tiene un gran valor para la salud pública. Tras la introducción de
la vacuna heptavalente en los Estados Unidos, se registró una disminución del 80%
de las enfermedades neumocócicas invasivas debidas a cepas resistentes a la
penicilina en los niños pequeños. En Sudáfrica se observó una disminución del 67%
de las cepas resistentes a la penicilina causantes de enfermedades invasivas y del
56% en las cepas resistentes al trimetoprim-sulfametoxazol causantes de
enfermedades invasivas en un ensayo clínico de una vacuna conjugada candidata
nonavalente.
La duración de la protección contra las enfermedades neumocócicas invasivas
debidas a serotipos de la vacuna es de 2-3 años como mínimo tras la inmunización
primaria con la vacuna heptavalente en la primera infancia. Sin embargo, los datos
de la inmunogenicidad de dicha vacuna, así como la experiencia con otras vacunas
conjugadas, parecen indicar que la protección puede ser considerablemente más
prolongada.
Aunque la inmunización con la vacuna heptavalente impide la colonización
nasofaríngea por cepas incluidas en ella, es posible que no se reduzca la tasa
global de portadores de neumococos, debido a que las sustituye la presencia
nasofaríngea de serotipos distintos de los de la vacuna. Este fenómeno se ha
documentado en varios ensayos controlados.
En ensayos clínicos realizados en Finlandia para evaluar la eficacia de la vacuna
heptavalente contra la otitis media aguda, se comprobó que la ventaja de reducir la
enfermedad ocasionada por los serotipos de la vacuna quedaba contrarrestada en
parte por un aumento de la morbilidad producida por serotipos de neumococos no
presentes en ella y por H. influenzae.
En los Estados Unidos no apareció una enfermedad de sustitución en los ensayos
clínicos en los que el efecto final no era una enfermedad neumocócica invasiva. Sin
embargo, en estudios de vigilancia después de la utilización generalizada de la
vacuna se observó un aumento sostenido de la incidencia de enfermedades
neumocócicas invasivas debidas a serotipos no incluidos en la vacuna; este
aumento fue pequeño en relación con la disminución sustancial de las
tasas de enfermedades ocasionadas por los serotipos incluidos en la vacuna.
Los factores que contribuyen a la aparición de enfermedades de sustitución son
variados y complejos; es mayor la probabilidad de que este fenómeno represente un
problema para las personas cuyo sistema inmunitario está debilitado, en particular
las afectadas por el VIH/SIDA. No se prevé que las enfermedades de sustitución
den lugar a un aumento de la carga global de morbilidad neumocócica. Sin embargo,
pueden atenuar los beneficios previstos de la introducción de las vacunas

12. antineumocócicas conjugadas.
No se conoce el alcance de la sustitución en la neumonía neumocócica y será difícil
medirlo utilizando los métodos de diagnóstico disponibles. Habrá que evaluar
cuidadosamente los cambios en la incidencia de la enfermedad debidos a serotipos
no incluidos en la vacuna tras la introducción de ésta para determinar si pueden
atribuirse a la vacuna o a cambios temporales naturales de los serotipos. El
fenómeno de la sustitución se debe supervisar cuidadosamente, sobre todo en los
países en desarrollo que tienen tasas más elevadas de presencia en la secreción
nasofaríngea y de carga de morbilidad.
Con el precio actual de la vacuna heptavalente, se estima que el costo de la
vacunación en los países industrializados es de 32.000-166.000 dólares EE.UU. por
año de vida salvado, tomando como base solamente los efectos directos de la
vacuna. Cuando se tienen en cuenta los efectos indirectos (por ejemplo los
beneficios para las poblaciones no vacunadas), mejora considerablemente la
eficacia en función de los costos. Según un análisis realizado en febrero de 2007, al
parecer el uso de la vacunación antineumocócica con una tasa de cobertura
equivalente a la de la DTP podría evitar 262.000 defunciones al año de niños de
3-29 meses en los 72 países en desarrollo que reúnen las condiciones para recibir
ayuda de la Alianza GAVI; esto correspondería al 7% de las defunciones de niños
de ese grupo de edades en los países indicados y permitiría evitar 8,34 millones de
años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD) al año.
Si se pudiera vacunar a todos los niños de acuerdo con el calendario propuesto, se
evitarían hasta 407.000 defunciones al año. A razón de cinco dólares
internacionales por dosis, el costo neto de la vacunación sería de 838 millones de
dólares EE.UU., es decir, un costo de 100 dólares EE.UU. por AVAD evitado. De
acuerdo con las proyecciones basadas en este precio, la vacunación sería muy
eficaz en función de los costos en 68 de los 72 países si se toma como referencia el
producto interno bruto per cápita por AVAD evitado para cada país. Debido a que el
costo por AVAD evitado aumenta a medida que disminuye la mortalidad infantil, los
costos más bajos por AVAD evitado se registrarán en los países con la mayor tasa
de mortalidad infantil.
La vacuna antineumocócica conjugada heptavalente se ha sometido a ensayos en
distintas partes del mundo y se ha demostrado que es inocua y la toleran bien
incluso los niños infectados por el VIH. No se ha identificado ningún efecto adverso
significativo en la vigilancia posterior a la comercialización en los Estados Unidos,
donde han recibido la vacuna más de 20 millones de niños. Sin embargo, se puede
producir una ligera tumefacción y sensibilización en el lugar de la inyección y han
tenido fiebre transitoria de S 39° hasta un 4,7% d e las personas vacunadas. No se
C
ha señalado un aumento de la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas

13. con las dosis sucesivas.
La única contraindicación para la inmunización con la vacuna heptavalente es la
reacción de hipersensibilidad grave a una dosis anterior de la vacuna. El Comité
Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas, evaluó la inocuidad de la
vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en noviembre de 20065. El
Comité llegó a la conclusión de que las pruebas sobre la inocuidad de la vacuna
heptavalente y otras vacunas antineumocócicas conjugadas eran tranquilizadoras.
Sin embargo, al igual que con la introducción de toda nueva vacuna, es importante
la vigilancia constante para detectar posibles efectos inesperados.
Vacunas antineumocócicas en fase de desarrollo
Se prevé que en 2008 se autorizará una vacuna decavalente con la proteína D de H.
influenzae como portadora y con los serotipos de la vacuna heptavalente más los
serotipos 1, 5 y 7F. Para antes de 2010 se espera poder disponer de una vacuna 13-
valente con la misma proteína portadora que la vacuna heptavalente y con los
serotipos 3, 6A y 19A además de los presentes en la vacuna decavalente. Por otra
parte, hay más de 20 vacunas conjugadas, así como formulaciones de vacunas con
proteínas comunes, en las primeras fases de desarrollo.
Posición general de la OMS sobre las vacunas
Las vacunas destinadas a intervenciones de salud pública en gran escala deben:
- cumplir los requisitos de calidad vigentes de la OMS6, 7;
- ser inocuas y tener un efecto significativo contra la enfermedad en todas las
poblaciones destinatarias;
- cuando van destinadas a los lactantes o a los niños pequeños, adaptarse
fácilmente a los calendarios y la cronología de los programas nacionales de
inmunización infantil;
- no interferir de forma significativa con la respuesta inmunitaria a otras vacunas
administradas simultáneamente;
- estar formuladas de manera que se tengan en cuenta las limitaciones técnicas
normales, por ejemplo en lo referente a la refrigeración y la capacidad de
almacenamiento;
- y venderse a precios apropiados para los distintos mercados.
Posición de la OMS sobre las vacunas antineumocócicas conjugadas
Las infecciones neumocócicas son una causa importante de enfermedades graves
y de defunción en los lactantes y los niños pequeños, especialmente en las

14. poblaciones mal atendidas de los países pobres. La inocuidad y la eficacia de la
vacuna heptavalente, al igual que las de otras formulaciones de vacunas
antineumocócicas conjugadas, están bien demostradas en numerosas condiciones
tanto en los países industrializados como en desarrollo y entre los lactantes
infectados por el VIH.
A pesar de la ausencia de algunos serotipos que tienen importancia como
causantes de enfermedades neumocócicas en los países en desarrollo, la vacuna
heptavalente puede reducir de manera sustancial la morbilidad y la mortalidad en
esos países. Cuando se disponga de otras vacunas antineumocócicas que ofrezcan
una protección semejante o más amplia, los países podrán decidir si desean
cambiar a una formulación diferente.
La OMS considera que se debe conceder prioridad a la introducción de la vacuna
antineumocócica conjugada en los programas nacionales de inmunización infantil.
Los países en los que la mortalidad de los niños de <5 años es superior a 50
defunciones/1000 nacimientos o que tienen una mortalidad de más de 50.000 niños
al año deberían conceder la máxima prioridad a la introducción de la vacuna
heptavalente en sus programas de inmunización. Esta recomendación se basa en
los datos epidemiológicos y los relativos a los efectos de la vacuna obtenidos en
diversos entornos.
Se anima a los países a que realicen una vigilancia apropiada de las enfermedades
neumocócicas invasivas, a fin de establecer una medida de referencia y supervisar
los efectos de la vacunación, incluida la aparición de enfermedades de sustitución y
su alcance. Esto es particularmente importante en los países en desarrollo que han
sido de los primeros en introducir la vacuna en sus programas nacionales y en los
países en los que hay una prevalencia elevada de infección por el VIH o que reúnen
otras condiciones que se sabe que aumentan el riesgo de enfermedades
neumocócicas.
Se debe utilizar la "incidencia de las enfermedades prevenibles" (es decir, el
producto de multiplicar la proporción de enfermedades graves causadas por los
serotipos incluidos en la vacuna por la tasa de enfermedades neumocócicas) para
prever los efectos probables de la vacuna antineumocócica conjugada en la
población pediátrica destinataria. Cuando no se disponga de estimaciones de la
incidencia de las enfermedades neumocócicas prevenibles para un país específico,
se puede obtener una aproximación utilizando datos de poblaciones semejantes
desde el punto de vista epidemiológico. La OMS y sus organismos asociados
prestarán asistencia técnica para establecer dichas estimaciones en orden a la
adopción de decisiones de ámbito local.
La carga de morbilidad neumocócica es sustancialmente más elevada en las

15. personas infectadas por el VIH. Dado que se ha demostrado que las vacunas
antineumocócicas conjugadas son inocuas y eficaces en los niños infectados por el
VIH, la OMS recomienda que se conceda prioridad a la introducción de la vacuna
heptavalente en los países en los que el VIH es una causa importante de mortalidad.
Se alienta a los países a que hagan evaluaciones de los efectos de la vacunación en
la población infectada por el VIH. También deben ser destinatarias de la vacunación
las poblaciones con una prevalencia elevada de otras condiciones subyacentes que
aumentan el riesgo de enfermedades neumocócicas, como la anemia falciforme.
La vacuna heptavalente se puede integrar fácilmente en los calendarios de
vacunación sistemática. Se puede administrar junto con otras vacunas, aunque en
un lugar diferente, en los programas de inmunización infantil, por ejemplo con la
DTP y las vacunas contra la hepatitis B, H. influenzae tipo b y la polio. Con el fin de
obtener los máximos beneficios de la vacuna, se debe iniciar la inmunización
sistemática con la vacuna heptavalente antes de los seis meses de edad, pudiendo
comenzar a partir de las seis semanas.
Hay dos calendarios cuya eficacia clínica está demostrada: una serie a las seis, 10 y
14 semanas y otra a los dos, cuatro y seis meses; esta segunda serie va seguida de
una dosis de refuerzo a los 12-15 meses de edad. Puede ser importante disponer de
nueva información sobre los efectos y la eficacia en función de los costos de otros
posibles calendarios (por ejemplo, utilizando un número de dosis e intervalos entre
ellas diferentes y con dosis de refuerzo o sin ellas) cuando los países de bajos
ingresos comienzan a aplicar la inmunización con la vacuna heptavalente o a
examinar su utilización. Aunque la administración de una dosis tardía (a una edad
aproximada de 12 meses) puede crear dificultades prácticas para algunos
programas nacionales, se pueden presentar oportunidades de administrar una
dosis de la vacuna heptavalente, por ejemplo en el momento de la vacunación
contra el sarampión. Los países deben evaluar la información sobre los efectos y la
programación de la vacunación cuando dispongan de ella y elegir el calendario más
apropiado de acuerdo con los efectos previstos, la eficacia en función de los costos
y la viabilidad programática.
El riesgo de enfermedades neumocócicas graves es elevado a lo largo de los 24
primeros meses de vida. Cuando se introduce por primera vez la vacuna
heptavalente en los programas de inmunización infantil sistemática, se puede
conseguir la máxima protección en los planos individual y comunitario
administrando también una dosis única de recuperación de la vacuna a los niños de
12 a 24 meses no vacunados anteriormente y a los niños de dos a cinco años
considerados de alto riesgo.
A la vista de los considerables efectos en la salud pública de la vacunación eficaz
contra las enfermedades neumocócicas, la OMS considera que debe tener la

16. máxima prioridad la obtención de vacunas antineumocócicas inocuas, eficaces y de
un precio apropiado que ofrezcan una protección amplia contra ese tipo de
enfermedades. Hay que esforzarse denodadamente por introducir estrategias
alternativas para el desarrollo de vacunas antineumocócicas, como el sistema del
antígeno proteico común.
Referencias
1 Véase el Nº 14, 2003, págs. 110-119.
2 Véase el Nº 1/2, 2007, págs. 1-16.
3 Se espera tener una actualización de estas cifras antes del final de 2007.
4 World Health Organization Pneumonia Vaccine Trial Investigators’ Group. Standardization of
interpretation of chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in children. Ginebra, OMS, 2001
(Documento WHO/V&B/01.35). También disponible en http://www.who.int/vaccines-documents.
(Solamente en inglés).
5 Véase el Nº 3, 2007, págs. 18-24.
6 Recommendations for the production and control of pneumococcal conjugate vaccines. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2005 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, Nº 927, anexo 2).
7 Declaración de política general del Programa Mundial de Vacunas e Inmunización. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 Rev.1). También se puede consultar en
htpp://www.who.int/ vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf).
VACUNA ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA PARA LA
INMUNIZACIÓN INFANTIL
REFERENCIAS SELECCIONADAS PARA EL DOCUMENTO DE POSICION OMS
PUBLICADO EN WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD 2007, 82, 93-104.
INDICE
EPIDEMIOLOGIA, AGENTE Y ENFERMEDAD
− Brent AJ, Incidence of clinically significant bacteraemia in children who present to hospital in Kenya: community-based

17. observational study. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):482-8.
− Bryce J, WHO Child Health Epidemiology Reference Group. WHO estimates of the causes of death in children. Lancet.
2005 Mar 26-Apr 1;365(9465):1147-52.
− Hausdorff WP, Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine
formulation and use, part I. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):100-21.
− Hausdorff WP, The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: implications
for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clinical Infectious Diseases 2000;30(1):122-40.
− Goetghebuer T, Outcome of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b in
children in The Gambia. Trop Med Int Health. 2000 Mar;5(3):207-13.
− Torzillo PJ, Invasive pneumococcal disease in central Australia. Med J Aust. 1995 Feb 20; 162(4):182-6.
VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS
EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS
− Hansen J, Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than 5 years of age for
prevention of pneumonia: updated analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest
radiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006 Sep;25(9):779-81.
− Cutts FT, Gambian Pneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine
against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365 (9465):1139-46. (Erratum in: Lancet. 2005 Jul 2-8;366(9479):28)
− O'Brien KL, Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group
randomised trial. Lancet. 2003 Aug 2;362(9381):355-61.
− Klugman KP, A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N
Engl J Med. 2003 Oct 2;349(14):1341-8.
− Black S, Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern
California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000, Mar;19(3):187-95.
EFECTIVIDAD OBSERVADA / VACUNA DE IMPACTO
− Millar EV, Effect of community-wide conjugate pneumococcal vaccine use in infancy on nasopharyngeal carriage
through 3 years of age: a cross-sectional study in a high-risk population. Clin Infect Dis. 2006 Jul 1;43(1):8-15.
− Kyaw MH, Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Effect of introduction of the
pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 2006 Apr
6;354(14):1455-63. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):638.
− Whitney CG, Effectiveness of sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease:
a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct 28;368(9546):1495-502
− Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on
incidence of invasive pneumococcal disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 Sep
16;54(36):893-7.
− Kellner JD, Progress in the prevention of pneumococcal infection. Canadian Med Assoc J 2005;173:1149-51.
− O'Brien KL, The potential indirect effect of conjugate pneumococcal vaccines. Vaccine. 2003 May
16;21(17-18):1815-25
− Dagan R, Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent
pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002 Apr 1;185(7):927-36.
SEGURIDAD
− WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS). Meeting in
− Geneva Nov 29-30, 2006. Safety of pneumococcal conjugate vaccine (p.24).
− Weekly Epidemiological Record (WER) 2007,82,17-24.

18. − Wise RP, Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. JAMA. 2004 Oct
13;292(14):1702-10.
POBLACIONES ESPECIALES
− Madhi SA, The impact of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine on the public health burden of pneumonia in
HIV-infected and -uninfected children. Clin Infect Dis. 2005 May 15;40(10):
− 1511-18.
− O'Brien KL, Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM(197) among infants
with sickle cell disease. Pneumococcal Conjugate Vaccine Study Group. Pediatrics. 2000 Nov;106(5):965-72
CALENDARIO DE VACUNAS
− Goldblatt D, Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of a pneumococcal conjugate vaccine in
infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J. 2006 Apr;25(4): 312-9
− Mbelle N, Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of a nonavalent pneumococcal conjugate vaccine.
J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1171-6.
ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD
− Sinha A, Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination in the prevention of child mortality: an
international economic analysis. Lancet. 2007 Feb 3;369 (9559):389-96.
− Ray GT, Cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine: evidence from the first 5 years of use in the United
States incorporating herd effects. Pediatr Infect Dis J. 2006 Jun;25(6):494-501.
− Melegaro A, Cost- effectiveness analysis of pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales. Vaccine.
2004 Oct 22;22(31-32):4203-14.
DOCUMENTO DE REFERENCIA de la OMS:
− Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts Nov 2006.
Conclusions and recommendations. Pneumococcal conjugate vaccines (pp 8-10).
Weekly Epidemiological Record (WER) No. 1/2, 2007, 82, 1-16.
EPIDEMIOLOGIA, AGENTE Y ENFERMEDAD
Brent AJ, Ahmed I, Ndiritu M, Lewa P, Ngetsa C, Lowe B, Bauni E, English M,
Berkley JA, Scott JA. Incidence of clinically significant bacteraemia in
children who present to hospital in Kenya: community-based observational
study. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):482-8.
BACKGROUND: Estimates of the burden of invasive bacterial disease in
sub-Saharan Africa have previously relied on selected groups of patients, such as
inpatients; they are, therefore, probably underestimated, potentially hampering
vaccine implementation. Our aim was to assess the incidence of bacteraemia in all
children presenting to a hospital in Kenya, irrespective of clinical presentation or
decision to admit. METHODS: We did a community-based observational study for

19. which we cultured blood from 1093 children who visited a Kenyan hospital outpatient
department. We estimated bacteraemia incidence with a Demographic Surveillance
System, and investigated the clinical significance of bacteraemia and the capacity of
clinical signs to identify cases.
RESULTS: The yearly incidence of bacteraemia per 100,000 children aged younger
than 2 years and younger than 5 years was 2440 (95% CI 1307-3573) and 1192
(692-1693), respectively. Incidence of pneumococcal bacteraemia was 597
(416-778) per 100,000 person-years of observation in children younger than age 5
years. Threequarters of episodes had a clinical focus or required admission, or both;
one in six was fatal. After exclusion of children with occult bacteraemia, the
incidence of clinically significant bacteraemia per 100,000 children younger than age
2 years or 5 years fell to 1741 (790-2692) and 909 (475-1343), respectively, and the
yearly incidence of clinically significant pneumococcal bacteraemia was 436
(132-739) per 100,000 children younger than 5 years old. Clinical signs identified
bacteraemia poorly.
INTERPRETATION: Clinically significant bacteraemia in children in Kilifi is twice as
common, and pneumococcal bacteraemia four times as common, as previously
estimated. Our data support the introduction of pneumococcal vaccine in
sub-Saharan Africa.
Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE; WHO Child Health
Epidemiology Reference Group. WHO estimates of the causes of death in
children. Lancet. 2005 Mar 26-Apr 1;365(9465):1147-52.
BACKGROUND: Child survival efforts can be effective only if they are based on
accurate information about causes of deaths. Here, we report on a 4-year effort by
WHO to improve the accuracy of this information. METHODS: WHO established the
external Child Health Epidemiology Reference Group (CHERG) in 2001 to develop
estimates of the proportion of deaths in children younger than age 5 years
attributable to pneumonia, diarrhoea, malaria, measles, and the major causes of
death in the first 28 days of life. Various methods, including 1 single-cause and
multi-cause proportionate mortality models, were used. The role of undernutrition as
an underlying cause of death was estimated in collaboration with CHERG.
FINDINGS: In 2000-03, six causes accounted for 73% of the 10.6 million yearly
deaths in children younger than age 5 years: pneumonia (19%), diarrhoea (18%),
malaria (8%), neonatal pneumonia or sepsis (10%), preterm delivery (10%), and
asphyxia at birth (8%). The tour communicable disease categories account for more
than half (54%) of all child deaths. The greatest communicable disease killers are
similar in all WHO regions with the exception of malaria; 94% of global deaths
attributable to this disease occur in the Africa region. Undernutrition is an underlying
cause of 53% of all deaths in children younger than age 5 years.

20. INTERPRETATION: Achievement of the millennium development goal of reducing
child mortality by two-thirds from the 1990 rate will depend on renewed efforts to
prevent and control pneumonia, diarrhoea, and undernutrition in all WHO regions,
and malaria in the Africa region. In all regions, deaths in the neonatal period,
primarily due to preterm delivery, sepsis or pneumonia, and birth asphyxia should
also be addressed. These estimates of the causes of child deaths should be used to
guide public-health policies and programmes.
Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Which pneumococcal
serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate
vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):100-21.
We analyzed >70 recent data sets to compare the serogroups causing invasive
pneumococcal disease (IPD) with those represented in conjugate vaccine
formulations. Five to 8 and 10-11 serogroups comprise at least 75% of
pneumococcal isolates from young children and older children/adults, respectively,
in each geographic region. Serogroups in the 7-valent formulation (4, 6, 9, 14, 18, 19,
and 23) cause 70%-88% of IPD in young children in the United States and Canada,
Oceania, Africa, and Europe, and <65% in Latin America and Asia. Serogroups in
the 9-valent formulation (7- valent+1, 5) cause 80%-90% of IPD in each region
except Asia (66%). Serogroup 1 accounts for >6% of IPD in each region, including
Europe, except the United States and Canada and Oceania. In contrast, several
serogroups not found in 7-, 9-, and 11-valent conjugate formulations are significant
causes of disease in older children/adults. Nevertheless, each conjugate formulation
could prevent a substantial IPD burden in each region and age group.
Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution of
specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations:
implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clinical
Infectious Diseases 2000;30(1):122-40.
Abstract: To assess whether certain serogroups of Streptococcus pneumoniae are
preferentially associated with specific disease manifestations, we analyzed all
recent pneumococcal disease studies and assessed the relative frequency of
isolation of each serogroup by clinical site (as a proxy for different disease states). In
all age groups, serogroups 1 and 14 were more often isolated from blood, and
serogroups 6, 10, and 23 were more often isolated from cerebrospinal fluid (CSF); in
young children, serogroups 3, 19, and 23 were more often isolated from middle ear
fluid (MEF). Serogroups represented in conjugate vaccines were isolated slightly
less frequently from CSF than 2 from blood or MEF. Nonetheless, serogroups in the
9-valent conjugate vaccine formulation still comprised approximately 75% of

21. pneumococcal isolates from the CSF of young children in Europe and in the United
States and Canada. These analices indicate that pneumococcal conjugate vaccines
could potentially prevent a substantial proportion of episodes of bacteremic disease,
pneumonia, meningitis, and otitis media, especially in young children
Goetghebuer T, West TE, Wermenbol V, Cadbury AL, Milligan P, Lloyd-Evans
N, Adegbola RA, Mulholland EK, Greenwood BM, Weber MW. Outcome of
meningitis caused by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influenzae type b in children in The Gambia. Trop Med Int Health. 2000
Mar;5(3):207-13.
In developing countries, endemic childhood meningitis is a severe disease caused
most commonly by Streptococcus pneumoniae or Haemophilus influenzae type b
(Hib). Although many studies have shown that fatality rates associated with
meningitis caused by these organisms are high in developing countries, little is
known about the long-term outcome of survivors. The purpose of this study was to
assess the importance of disabilities following pneumococcal and Hib meningitis in
The Gambia. 257 children aged 0-12 years hospitalized between 1990 and 1995
with culture-proven S. pneumoniae (n = 134) or Hib (n = 123) meningitis were
included retrospectively in the study. 48% of children with pneumococcal meningitis
and 27% of children with Hib meningitis died whilst in hospital. Of the 160 survivors,
89 (55%) were followed up between September 1996 and October 1997. Of the
children with pneumococcal meningitis that were traced, 58% had clinical sequelae;
half of them had major disabilities preventing normal adaptation to social life. 38% of
survivors of Hib meningitis had clinical sequelae, a quarter of whom had major
disabilities. Major handicaps found were hearing loss, mental retardation, motor
abnormalities and seizures. These data show that despite treatment with effective
antibiotics, pneumococcal and Hib meningitis kill many Gambian children and leave
many survivors with severe sequelae. Hib vaccination is now given routinely in The
Gambia; an effective pneumococcal vaccine is needed.
Torzillo PJ, Hanna JN, Morey F, Gratten M, Dixon J, Erlich J. Invasive
pneumococcal disease in central Australia. Med J Aust. 1995 Feb 20;
162(4):182-6.
OBJECTIVES: To document the incidence, case fatality, clinical and demographic
features of invasive pneumococcal disease in central Australia. DESIGN: Invasive
isolates from the regional central laboratory were prospectively recorded over five
years and case notes retrospectively reviewed. Population denominators were
calculated from national Census data from 1986 and 1991. RESULTS: The
population estimates for the region were 14,568 for Aboriginals and 28,680 for

22. non-Aboriginals. There were 185 episodes of invasive pneumococcal disease over
the five years, 162 (87.5%) in Aboriginals and 23 (12.5%), in non-Aboriginals. The
incidence in Aboriginal children under two years of age was 2052.7 per 100,000 and
for those 20-59 years was 178.2 per 100,000. The relative risk in Aboriginals
compared with non-Aboriginals was 10.8 (95% CI, 5.6-20.7; P < 0.0001) for those
aged 0-4 years and 20.4 (95% CI, 9.7-42.5; P < 30.0001) for those 15-59 years.
Forty-one Aboriginal adults aged over 14 (62%) had at least one conventional risk
factor for pneumococcal disease; alcohol abuse was present in 27 (41%). There
were 13 Aboriginal deaths and the case fatality rose from 2% in those under four
years to 40% for those over 59 years. CONCLUSIONS: Central Australian
Aboriginals have the highest incidence of invasive pneumococcal disease reported.
The rate for children under two years is 59 to 80 times the rates for children in the
United States and Sweden. These data have implications for improving vaccine use,
health service delivery and environmental health in Aboriginal communities.
VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS
EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS
Hansen J, Black S, Shinefield H, Cherian T, Benson J, Fireman B, Lewis E, Ray
P, Lee J. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in
children younger than 5 years of age for prevention of pneumonia: updated
analysis using World Health Organization standardized interpretation of chest
radiographs. Pediatr Infect Dis J. 2006 Sep;25(9):779-81.
BACKGROUND: A World Health Organization (WHO) working group in 2001
developed a method for standardizing interpretation of chest radiographs in children
for epidemiologic purposes. We reevaluated radiographs from the Kaiser
Permanente Pneumococcal Efficacy trial using this method.
METHODS: Seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was evaluated in a
randomized, controlled study including 37,868 infants. Effectiveness against
pneumonia was previously evaluated using the original treating radiologist reading.
There were 2841 sets of radiographs from this trial and all available radiographs
were scanned and read blindly by 2 WHO crosstrained readers (A and B);
discordance between the 2 primary readers was resolved through a consensus
reading by an adjudicating panel of 2 radiologists.
RESULTS: Of the 2841 radiographs, 2446 were available for scanning and were
reviewed using WHOdefined descriptive categories. Two hundred fifty of the 2446
radiographs were read as positive by both readers. An additional 129 were read as
positive by reader A only and 142 by reader B only for a total of 521 radiographs that
were read as positive by one or both of the reviewers. The concordance rate
between the 2 reviewers was 250 of 521 (48%). Of the 271 discordant radiographs,

23. 45 of 129 (34.9%) of reader A and 66 of 142 (46.5%) for reader B were finalized as
positive by the adjudicating panel. Overall, 361 radiographs were finalized as
positive (12.7%). With these 361 images as the standard, the sensitivity and
specificity of reader A were 82% and 97%, respectively, and for reader B, 88% and
97%, respectively. Kappa between the 2 readers was 0.58. Of 25 control
radiographs read as positive by both A and B, 80% were also read as positive by the
panel and all 25 control negative radiographs were read as negative by the panel.
Using original readings by point-of-care radiologists, efficacy against first episode of
radiograph confirmed pneumonia was 17.7% (95% confidence interval [CI] = 4.8-
28.9%) in intent-to-treat and 20.5% (95% CI = 4.4-34%) in per protocol. Using the
WHO method, the efficacy against first episode of radiograph confirmed pneumonia
adjusting for age, gender and year of vaccination of 25.5% (95% CI = 6.5-40.7%, P =
0.011) for intent-to-treat and 30.3% (95% CI = 10.7-45.7%, P = 0.0043) for per
4 protocol. CONCLUSION: Using WHO criteria for reading of radiographs increased
point estimates of vaccine efficacy presumably as a result of improved specificity.
Cutts FT, Zaman SM, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, Oluwalana C,
Vaughan A, Obaro SK, Leach A, McAdam KP, Biney E, Saaka M, Onwuchekwa
U, Yallop F, Pierce NF, Greenwood BM, Adegbola RA; Gambian
Pneumococcal Vaccine Trial Group. Efficacy of nine-valent pneumococcal
conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in
The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2005
Mar 26-Apr 1;365 (9465):1139-46. (Erratum in: Lancet. 2005 Jul
2-8;366(9479):28)
BACKGROUND: Pneumonia is estimated to cause 2 million deaths every year in
children. Streptococcus pneumoniae is the most important cause of severe
pneumonia. We aimed to assess the efficacy of a nine-valent pneumococcal
conjugate vaccine in children. METHODS: We undertook a randomised,
placebo-controlled, double-blind trial in eastern Gambia. Children age 6-51 weeks
were randomly allocated three doses of either pneumococcal conjugate vaccine
(n=8718) or placebo (8719), with intervals of at least 25 days between doses. Our
primary outcome was first episode of radiological pneumonia. Secondary endpoints
were clinical or severe clinical pneumonia, invasive pneumococcal disease, and
all-cause admissions. Analyses were per protocol and intention to treat. FINDINGS:
529 children assigned vaccine and 568 allocated placebo were not included in the
per-protocol analysis. Results of per-protocol and intention-totreat analyses were
similar. By per-protocol analysis, 333 of 8189 children given vaccine had an episode
of radiological pneumonia compared with 513 of 8151 who received placebo.
Pneumococcal vaccine efficacy was 37% (95% CI 27-45) against first episode of
radiological pneumonia. First episodes of clinical pneumonia were reduced overall
by 7% (95% CI 1-12). Efficacy of the conjugate vaccine was 77% (51-90) against

24. invasive pneumococcal disease caused by vaccine serotypes, 50% (21-69) against
disease caused by all serotypes, and 15% (7-21) against all-cause admissions. We
also found an efficacy of 16% (3-28) against mortality. 110 serious adverse events
arose in children given the pneumococcal vaccine compared with 131 in those who
received placebo. INTERPRETATION: In this rural African setting, pneumococcal
conjugate vaccine has high efficacy against radiological pneumonia and invasive
pneumococcal disease, and can substantially reduce admissions and improve child
survival. Pneumococcal conjugate vaccines should be made available to African
infants.
O'Brien KL, Moulton LH, Reid R, Weatherholtz R, Oski J, Brown L, Kumar G,
Parkinson A, Hu D, Hackell J, Chang I, Kohberger R, Siber G, Santosham M.
Efficacy and safety of seven-valent conjugate pneumococcal vaccine in
American Indian children: group randomised trial. Lancet. 2003 Aug
2;362(9381):355-61.
BACKGROUND: Streptococcus pneumoniae is the main cause of invasive bacterial
disease in children aged younger than 2 years. Navajo and White Mountain Apache
children have some of the highest rates of invasive pneumococcal disease
documented in the world. We aimed to assess the safety and efficacy of a
seven-valent polysaccharide protein conjugate pneumococcal vaccine (PnCRM7)
against such disease. METHODS: In a group-randomised study, we gave this
vaccine to children younger than 2 years from the Navajo and White Mountain
Apache Indian reservations; 5 meningococcal type C conjugate vaccine (MnCC)
served as the control vaccine. Vaccine schedules were determined by age at
enrollment. We recorded episodes of invasive pneumococcal disease and serotyped
isolates. Analyses were by intention to treat and per protocol. FINDINGS: 8292
children enrolled in the trial. In the per protocol analysis of the primary efficacy group
(children enrolled by 7 months of age) there were eight cases of vaccine serotype
disease in the controls and two in the PnCRM7 group; in the intention-to-treat
analysis we noted 11 cases of vaccine serotype disease in the MnCC control group
and two in the PnCRM7 group. After group randomisation had been controlled for,
the per protocol primary efficacy of PnCRM7 was 76.8% (95% CI -9.4% to 95.1%)
and the intention-to-treat total primary efficacy was 82.6% (21.4% to 96.1%).
INTERPRETATION: PnCRM7 vaccine prevents vaccine serotype invasive
pneumococcal disease even in a high risk population. Other regions with similar
disease burden should consider including this vaccine in the routine childhood
vaccine schedule.
Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE,Kohberger R, Mbelle N, Pierce N;
Vaccine Trialists Group. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine

25. in children with and those without HIV infection. N Engl J Med. 2003 Oct
2;349(14):1341-8.
BACKGROUND: Acute respiratory tract infections caused by Streptococcus
pneumoniae are a leading cause of morbidity and mortality in young children. We
evaluated the efficacy of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in a
randomized, double-blind study in Soweto, South Africa. METHODS: At 6, 10, and
14 weeks of age, 19,922 children received the 9-valent pneumococcal
polysaccharide vaccine conjugated to a noncatalytic cross-reacting mutant of
diphtheria toxin (CRM197), and 19,914 received placebo. All children received
Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. Efficacy and safety were
analyzed according to the intention-to-treat principle. RESULTS: Among children
without human immunodeficiency virus (HIV) infection, the vaccine reduced the
incidence of a first episode of invasive pneumococcal disease due to serotypes
included in the vaccine by 83 percent (95 percent confidence interval, 39 to 97; 17
cases among controls and 3 among vaccine recipients). Among HIV-infected
children, the efficacy was 65 percent (95 percent confidence interval, 24 to 86; 26
and 9 cases, respectively). Among children without HIV infection, the vaccine
reduced the incidence of first episodes of radiologically confirmed alveolar
consolidation by 20 percent (95 percent confidence interval, 2 to 35; 212 cases in the
control group and 169 in the vaccinated group) in the intention-to-treat analysis and
by 25 percent (95 percent confidence interval, 4 to 41; 158 and 119 cases,
respectively) in the per-protocol analysis (i.e., among fully vaccinated children). The
incidence of invasive pneumococcal disease caused by penicillin-resistant strains
was reduced by 67 percent (95 percent confidence interval, 19 to 88; 21 cases in the
control group and 7 in the vaccinated group), and that caused by strains resistant to
trimethoprimsulfamethoxazole was reduced by 56 percent (95 percent confidence
interval, 16 to 78; 32 and 14 cases, respectively). CONCLUSIONS: Vaccination with
a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine reduced the incidence of radiologically
confirmed pneumonia. The vaccine also reduced the incidence of vaccine-serotype
and antibioticresistant invasive pneumococcal disease among children with and
those without HIV infection.6
Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR, Elvin L, Ensor
KM, Hackell J, Siber G, Malinoski F, Madore D, Chang I, Kohberger R, Watson
W, Austrian R, Edwards K. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent
pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser
Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000,
Mar;19(3):187-95.
OBJECTIVE: To determine the efficacy, safety and immunogenicity of the
heptavalent CRM197 pneumococcal conjugate vaccine against invasive disease

26. caused by vaccine serotypes and to determine the effectiveness of this vaccine
against clinical episodes of otitis media. METHODS: The Wyeth Lederle
Heptavalent CRM197 (PCV) was given to infants at 2, 4, 6 and 12 to 15 months of
age in a double blind trial; 37,868 children were randomly assigned 1:1 to receive
either the pneumococcal conjugate vaccine or meningococcus type C CRM197
conjugate. The primary study outcome was invasive disease caused by vaccine
serotype. Other outcomes included overall impact on invasive disease regardless of
serotype, effectiveness against clinical otitis media visits and episodes, impact
against frequent and severe otitis media and ventilatory tube placement. In addition
the serotype-specific efficacy against otitis media was estimated in an analysis of
spontaneously draining ears. RESULTS: In the interim analysis in August, 1998, 17
of the 17 cases of invasive disease caused by vaccine serotype in fully vaccinated
children and 5 of 5 of partially vaccinated cases occurred in the control group for a
vaccine efficacy of 100%. Blinded case ascertainment was continued until April,
1999. As of that time 40 fully vaccinated cases of invasive disease caused by
vaccine serotype had been identified, all but 1 in controls for an efficacy of 97.4%
(95% confidence interval, 82.7 to 99.9%), and 52 cases, all but 3 in controls in the
intent-totreat analysis for an efficacy of 93.9% (95% confidence interval, 79.6 to
98.5%). There was no evidence of any increase of disease caused by nonvaccine
serotypes. Efficacy for otitis media against visits, episodes, frequent otitis and
ventilatory tube placement was 8.9, 7.0, 9.3 and 20.1% with P < 0.04 for all. In the
analysis of spontaneously draining ears, serotype-specific effectiveness was 66.7%.
CONCLUSION: This heptavalent pneumococcal conjugate appears to be highly
effective in preventing invasive disease in young children and to have a significant
impact on otitis media.
EFECTIVIDAD OBSERVADA / VACUNA DE IMPACTO
Millar EV, O'Brien KL, Watt JP, Bronsdon MA, Dallas J, Whitney CG, Reid R,
Santosham M. Effect of community-wide conjugate pneumococcal vaccine
use in infancy on nasopharyngeal carriage through 3 years of age: a
cross-sectional study in a high-risk population. Clin Infect Dis. 2006 Jul
1;43(1):8-15.
BACKGROUND: A 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PnCRM7) has been
shown to be highly effective in preventing invasive pneumococcal disease.
Pneumococcal conjugate vaccines also protect against nasopharyngeal carriage of
vaccine serotypes, but the duration of protection against nasopharyngeal carriage is
not known. METHODS: A group-randomized efficacy trial of PnCRM7 (vaccine
serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F) was conducted on the Navajo and
White Mountain 7

27. Apache reservations from April 1997 to October 2000. A group C meningococcal
conjugate vaccine was used as the control vaccine. Infants enrolled between 6
weeks and 7 months of age received 3 doses of vaccine 2 months apart and a fourth
dose at 12- 15 months of age. Vaccinees were enrolled in a nasopharyngeal
carriage study from February 2001 to January 2002 to assess the duration of
protection against pneumococcal carriage induced by PnCRM7. RESULTS: We
included 749 children in the analysis, including 468 children vaccinated with
PnCRM7 and 281 children vaccinated with group C meningococcal conjugate
vaccine. The median age was 3.3 years (range, 1-7 years), and the median time
since last dose of study vaccine was 27 months (range, 12-48 months). Frequencies
of overall pneumococcal carriage were similar among PnCRM7 and group C
meningococcal conjugate vaccine recipients (63.9% vs. 60.5%, respectively). The
absolute frequency of vaccine-type pneumococcal carriage was lower among
PnCRM7 recipients (10.3%) than among controls (17.1%; P = .01). This reduction
was offset by an increase of nonvaccine-type pneumococcal carriage among
PnCRM7 recipients (39.2% vs. 29.8%; P = .01). CONCLUSION: Community-wide
PnCRM7 vaccination in infancy reduces the prevalence of vaccinetype carriage and
increases the prevalence of nonvaccine-type carriage through at least 3 years of
age.
Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, Thomas
AR, Harrison LH, Bennett NM, Farley MM, Facklam RR, Jorgensen JH, Besser
J, Zell ER, Schuchat A, Whitney CG; Active Bacterial Core Surveillance of the
Emerging Infections Program Network. Effect of introduction of the
pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus
pneumoniae. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1455-63. Erratum in: N Engl J
Med. 2006 Aug 10;355(6):638.
BACKGROUND: Five of seven serotypes in the pneumococcal conjugate vaccine,
introduced for infants in the United States in 2000, are responsible for most
penicillinresistant infections. We examined the effect of this vaccine on invasive
disease caused by resistant strains. METHODS: We used laboratory-based data
from Active Bacterial Core surveillance to measure disease caused by
antibiotic-nonsusceptible pneumococci from 1996 through 2004. Cases of invasive
disease, defined as disease caused by pneumococci isolated from a normally sterile
site, were identified in eight surveillance areas. Isolates underwent serotyping and
susceptibility testing. RESULTS: Rates of invasive disease caused by
penicillin-nonsusceptible strains and strains not susceptible to multiple antibiotics
peaked in 1999 and decreased by 2004, from 6.3 to 2.7 cases per 100,000 (a
decline of 57 percent; 95 percent confidence interval, 55 to 58 percent) and from 4.1
to 1.7 cases per 100,000 (a decline of 59 percent; 95 percent confidence interval, 58

28. to 60 percent), respectively. Among children under two years of age, disease caused
by penicillin-nonsusceptible strains decreased from 70.3 to 13.1 cases per 100,000
(a decline of 81 percent; 95 percent confidence interval, 80 to 82 percent). Among
persons 65 years of age or older, disease caused by penicillin-nonsusceptible
strains decreased from 16.4 to 8.4 cases per 100,000 (a decline of 49 percent).
Rates of resistant disease caused by vaccine serotypes fell 87 percent. An increase
was seen in disease caused by serotype 19A, a serotype not included in the vaccine
(from 2.0 to 8.3 per 100,000 among children under two years of age).
CONCLUSIONS: The rate of antibiotic-resistant invasive pneumococcal infections
decreased in young children and 8 older persons after the introduction of the
conjugate vaccine. There was an increase in infections caused by serotypes not
included in the vaccine.
Whitney CG, Pilishvili T, Farley MM, Schaffner W, Craig AS, Lynfield R,
Nyquist AC, Gershman KA, Vazquez M, Bennett NM, Reingold A, Thomas A,
Glode MP, Zell ER, Jorgensen JH, Beall B, Schuchat A. Effectiveness of
sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine against invasive
pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct
28;368(9546):1495-502
BACKGROUND: When seven-valent pneumococcal conjugate vaccine was
introduced in the USA, many children were vaccinated on schedules that differed
from those tested in clinical trials. Our aim was to assess the effectiveness of the
vaccine against various pneumococcal serotypes, and to measure the effectiveness
of the recommended dose schedule and of catch-up and incomplete schedules.
METHODS: Invasive disease, defined as isolation of pneumococcus from a sterile
site, was identified in children aged 3-59 months through the US Centers for Disease
Control and Prevention's Active Bacterial Core surveillance. We tested isolates for
serotype and antimicrobial susceptibility. Three controls, matched for age and zip
code were selected for each case. We calculated the matched odds ratio for
vaccination using conditional logistic regression, controlling for underlying conditions.
Vaccine effectiveness was calculated as one minus the adjusted matched odds ratio
times 100%. FINDINGS: We enrolled 782 cases and 2512 controls. Effectiveness of
one or more doses against vaccine serotypes was 96% (95% CI 93-98) in healthy
children and 81% (57-92) in those with coexisting disorders. It was 76% (63-85)
against infections that were not susceptible to penicillin. Vaccination prevented
disease caused by all seven vaccine serotypes, and by vaccine-related serotype 6A.
Several schedules were more protective than no vaccination; three infant doses with
a booster were more protective against vaccine-type disease than were three infant
doses alone (p=0.0323). INTERPRETATION: The sevenvalent pneumococcal
conjugate vaccine prevents invasive disease in both healthy and chronically ill
children. The vaccine is effective when used with various non-standard schedules.

29. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent
pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal
disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 Sep
16;54(36):893-7.
Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is a leading cause of pneumonia and
meningitis in the United States and disproportionately affects young children and the
elderly. In 2000, a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) was licensed in
the United States for routine use in children aged <5 years. Surveillance data from
2001 and 2002 indicated substantial declines in invasive pneumococcal disease
(IPD) in children and adults compared with prevaccine years . This report updates
assessment of the impact of PCV7 on IPD through 2003 by using population-based
data from the Active Bacterial Core surveillance (ABCs) of the Emerging Infections
Program Network, a cooperative surveillance program conducted by several state
health departments and CDC. The results of this analysis indicated that 1) routine
vaccination 9 of young children with PCV7 continued to result in statistically
significant declines in incidence of IPD through 2003 in the age group targeted for
vaccination and among older children and adults, 2) the vaccine prevented more
than twice as many IPD cases in 2003 through indirect effects on pneumococcal
transmission (i.e., herd immunity) than through its direct effect of protecting
vaccinated children, and 3) increases in disease caused by pneumococcal
serotypes not included in the vaccine (i.e., replacement disease) occurred in certain
populations but were small compared with overall declines in vaccine-serotype
disease. Ongoing surveillance is needed to assess whether reductions in
vaccine-serotype IPD are sustained and whether replacement disease will erode the
substantial benefits of routine vaccination.
Kellner JD, Church DL, MacDonald J, Tyrrell GJ, Scheifele D. Progress in the
prevention of pneumococcal infection. Canadian Med Assoc J
2005;173:1149-51.
No abstract available.
O'Brien KL, Dagan R. The potential indirect effect of conjugate pneumococcal
vaccines. Vaccine. 2003 May 16;21(17-18):1815-25
Pneumococcal conjugate vaccines are highly effective in preventing invasive
disease in infants and young children, with favorable safety and immunogenicity
profiles. These pediatric vaccines have also shown efficacy in reducing cases of
non-invasive disease (i.e. otitis media, pneumonia). Recently, pneumococcal

30. conjugate vaccines have demonstrated additional protective qualities that may
enhance their use worldwide. For example, they can reduce nasopharyngeal
acquisition of vaccine-specific serotypes of Streptococcus pneumoniae, which may
in turn reduce the incidence of pneumococcal disease among non-vaccinated
individuals; this is termed indirect or herd immunity. Although the emergence of
antibiotic-resistant strains has complicated disease management, pneumococcal
conjugate vaccines have been shown to protect against pneumococcal disease
caused by such strains because most antibiotic-resistant strains are of the serotypes
included in these vaccines. Thus, widespread use of these conjugate vaccines may
prevent disease by providing both direct and indirect immunity, and may reduce the
use of antibiotics and the development of antibiotic resistance worldwide.
Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Guy L, Janco J, Yagupsky
P, Fraser D. Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus
pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate
vaccine to toddlers attending day care centers. J Infect Dis 2002 Apr
1;185(7):927-36.
A double-blind, randomized study involving 264 toddlers attending day care centers
was conducted to document the effect of a 9-valent pneumococcal conjugate
vaccine on the carriage rate of pneumococci. Of 3750 cultures done on
nasopharyngeal simples obtained from subjects during a 2-year follow-up period
after vaccination, 65% were positive for Streptococcus pneumoniae. In all age
windows, the rate of carriage of vaccine-type pneumococci was lower among
subjects who received the pneumococcal vaccine than among control subjects,
because the acquisition rate was lower in the 10 former group. The effect was most
pronounced among subjects aged < or =36 months. The sample size enabled us to
study protection against carriage of S. pneumoniae serotypes 6B, 9V, 14, 19F, and
23F; significant protection against all serotypes except 19F was seen in the
pneumococcal-vaccine group. The rate of carriage of serotype 6ª (not included in the
vaccine) was also reduced significantly, but the rate of carriage of serotype 19A (not
included in the vaccine) was not. The rate of carriage of non-vaccinetype
pneumococci (excluding serotype 6A) was higher in the pneumococcal-vaccine
group than in the control group.
SEGURIDAD
WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS). Meeting in
Geneva Nov 29-30, 2006. Safety of pneumococcal conjugate vaccine (p.24).
Weekly Epidemiological Record (WER) 2007,82,17-24.
No abstract

31. Wise RP, Iskander J,Pratt RD, Campbell S, Ball R, Pless RP, Braun MM.
Postlicensure safety surveillance for 7-valent pneumococcal conjugate
vaccine. JAMA. 2004 Oct 13;292(14):1702-10.
CONTEXT: Clinical trials evaluate a vaccine's safety before approval, but some risks
may escape detection or adequate characterization until larger population
exposures occur after licensure. OBJECTIVE: To summarize reports of events
occurring after vaccination with 7- valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV),
including those that may warrant further investigation to assess possible causation
by PCV. DESIGN: Descriptive epidemiology of reports submitted to the Vaccine
Adverse Event Reporting System (VAERS), a national passive surveillance
database. SETTING AND PATIENTS: United States during first 2 years alter
licensure of PCV (February 2000 through February 2002). Reports studied were for
children younger than 18 years and vaccinated with PCV. MAIN OUTCOME
MEASURES: Numbers and proportional distributions of reports. RESULTS: A total
of 4154 reports of events following PCV were submitted to VAERS, for a rate of 13.2
reports per 100,000 doses distributed. Multiple vaccines were given in 74.3% of
reports.The most frequently reported symptoms and signs included fever, injection
site reactions, fussiness, rashes, and urticaria. Serious events were described in
14.6% of reports. There were 117 deaths, 23 reports of positive rechallenges, and
34 cases of invasive pneumococcal infections possibly representing vaccine failure.
Immune-mediated events occurred in 31.3% of reports. All 14 patients with
anaphylactic or anaphylactoid reactions survived. Thrombocytopenia developed in
14 patients and serum sickness in 6 others. Neurologic symptoms occurred in 38%
of reports. Seizures described in 393 reports included 94 febrile seizures.
CONCLUSIONS: The majority of reports to VAERS in the first 2 years after licensure
of PCV described generally minor adverse events previously identified in clinical
trials. The proportion of reports portraying serious events was similar to that for other
vaccines. Although there are important limitations in passive surveillance data, and
caution in their interpretation is necessary, symptoms experienced by a few children
more than once after successive PCV doses, including allergic reactions, prolonged
or abnormal crying, fussiness, dyspnea, and gastrointestinal distress, warrant
continued surveillance, as do reports of rare but potentially serious events, such as
seizures, anaphylactic or anaphylactoid reactions, serum sickness, and
thrombocytopenia. 11
POBLACIONES ESPECIALES
Madhi SA, Kuwanda L, Cutland C, Klugman KP. The impact of a 9-valent
pneumococcal conjugate vaccine on the public health burden of pneumonia
in HIV-infected and -uninfected children. Clin Infect Dis. 2005 May 15;40(10):

32. 1511-18.
INTRODUCTION: Pneumococcal conjugate vaccine (PnCV) may be used as a
probe to define the burden of pneumococcal disease and better characterize the
clinical presentation of pneumococcal pneumonia. METHODS: This study used a
9-valent PnCV to define different end points of vaccine efficacy and the preventable
burden of pneumococcal pneumonia in 39,836 children who were randomized in a
double-blind, placebo-controlled trial in South Africa. RESULTS: Whereas the
point-estimate of vaccine efficacy was greatest when measured against the outcome
of vaccine-serotype specific pneumococcal bacteremic pneumonia (61%; P = .01),
the sensitivity of blood culture to measure the burden of pneumococcal pneumonia
prevented by vaccination was only 2.6% in human immunodeficiency virus
(HIV)-uninfected children and 18.8% in HIV-infected children. Only 37.8% of cases
of pneumococcal pneumonia prevented by PnCV were detected by means of chest
radiographs showing alveolar consolidation. A clinical diagnosis of pneumonia
provided the best estimate of the burden of pneumococcal pneumonia prevented
through vaccination in HIV-uninfected children (267 cases prevented per 100,000
child-years) and HIV-infected children (2573 cases prevented per 100,000
child-years). CONCLUSION: Although outcome measures with high specificity, such
as bacteremic pneumococcal pneumonia, provide a better estimate as to vaccine
efficacy, the burden of disease prevented by vaccination is best evaluated using
outcome measures with high sensitivity, such as a clinical diagnosis of pneumonia.
O'Brien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M, Stover B, Luddy R,
Gootenberg JE, Nold JT, Eskenazi A, Snader SJ, Lederman HM. Safety and
immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to
CRM(197) among infants with sickle cell disease. Pneumococcal Conjugate
Vaccine Study Group. Pediatrics. 2000 Nov;106(5):965-72
OBJECTIVES: To determine the immunogenicity and safety of heptavalent
pneumococcal polysaccharide vaccine (serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, and 23F)
conjugated to CRM(197) (7-valent conjugate pneumococcal vaccine [7VPnC])
among infants with sickle cell disease (SCD) and a comparison group of infants
without SCD (non-SCD). DESIGN: Two cohorts of infants were enrolled and
received open-label doses of 7VPnC vaccine; infants enrolled before 2 months of
age received 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age followed by 23-valent
pneumococcal polysaccharide vaccine (PS-23) at 24 months of age for those infants
with SCD (schedule A), and infants enrolled between 2 and 12 months of age
received 7VPnC at 12 months of age followed by PS-23 at 24 months of age for
infants with SCD 12 (schedule B). Safety data were collected for 3 days after each
dose of vaccine. Antibody concentrations were measured to each of the 7VPnC
serotypes by enzyme-linked immunosorbent assay before each vaccine dose and 1

33. month after the last 7VPnC dose and the PS-23 vaccine dose. RESULTS: Forty-five
infants (34 SCD and 11 non-SCD) were vaccinated according to schedule A and 16
infants (13 SCD and 3 non-SCD) according to schedule B. The 7VPnC vaccine was
highly immunogenic for all serotypes among infants with and without SCD who
received 3 doses of vaccine according to schedule A: depending on serotype, 89%
to 100% achieved antibody concentrations above.15 microg/mL and 56% to 100%
achieved antibody concentrations above 1.0 microg/mL. Among infants immunized
according to schedule B, a single dose of 7VPnC vaccine resulted in antibody
concentrations above.15 microg/mL in 53% to 92% by serotype and above 1.0
microg/mL in 31% to 71% by serotype. A single dose of PS-23 resulted in dramatic
increases in the antibody concentrations to all serotypes regardless of 1- or 3-dose
priming. There was no difference in the reactogenicity of the 7VPnC vaccine
between those with and without SCD. There were no serious reactions to the 7VPnC
or PS-23 vaccines, even among those with high antibody concentrations before
immunization. CONCLUSIONS: Infants with SCD respond to 7VPnC vaccine with
antibody concentrations that are at least as high as infants without SCD. Infants
immunized with 7VPnC vaccine at 2, 4, and 6 months of age developed antibody
concentrations in the same range as those achieved among infants without SCD
enrolled in a large trial that demonstrated vaccine efficacy against invasive disease.
Significant rises were seen in antibody concentrations to all 7VPnC serotypes after
the PS-23 booster in children receiving schedule A or B.
CALENDARIO DE VACUNAS
Goldblatt D, Southern J, Ashton L, Richmond P, Burbidge P, Tasevska J,
Crowley-Luke A, Andrews N, Morris R, Borrow R, Cartwright K, Miller E.
Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of a
pneumococcal conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J.
2006 Apr;25(4): 312-9
BACKGROUND: The minimum number of doses of pneumococcal conjugate
vaccine required for protection is not known. We studied the immunogenicity of a
reduced schedule in infants and toddlers. METHODS: U.K. infants were given either
2 or 3 doses (at 2 and 4 or 2/3/4 months of age) of a 9-valent pneumococcal
conjugate vaccine (9VPCV) followed by boosting at 12 months of age. In a separate
study, toddlers (12 months) received 1 or 2 doses (2 months apart) of 9VPCV
followed by pneumococcal polysaccharide vaccine at 18 months of age. RESULTS:
For infants, serotype-specific IgG geometric mean concentrations were similar
post-primary immunization between the groups with both showing avidity maturation
and similar booster responses. For toddlers, the primary response to 4 of the 9
serotypes was lower in the 1- compared with the 2-dose group (type 6B, 0.77 versus
7.1; type 14, 4.67 versus 14.98; type 19F, 5.05 versus 7.75; type 23F, 2.48 versus

34. 5.05), although for all serotypes booster responses were similar between groups,
and the postprimary responses in the 1-dose group were at least as high as those
after infant immunization. CONCLUSIONS: The 2-dose infant priming schedule of
9VPCV is comparable with the 3-dose schedule and may thus be equally protective,
whereas 1 dose in toddlers may suffice for a catch-up.13
Mbelle N, Huebner RE, Wasas AD, Kimura A, Chang I, Klugman KP.
Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of a nonavalent
pneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1171-6.
The safety, immunogenicity, and impact on carriage of a nonvalent pneumococcal
vaccine given at ages 6, 10, and 14 weeks were examined in a double-blind,
randomized, placebo-controlled trial in 500 infants in Soweto, South Africa. No
serious local or systemic side effects were recorded. Significant antibody responses
to all pneumococcal serotypes were observed 4 weeks after the third dose.
Haemophilus influenzae type b polyribosylribitol phosphate (geometric mean titer,
11.62 microg/mL) and diphtheria (1.39 IU/mL) antibodies were significantly higher in
children receiving pneumococcal conjugate, compared with placebo recipients (4.58
microgram/mL and 0.98 IU/mL, respectively). Nasopharyngeal carriage of vaccine
serotypes decreased in vaccinees at age 9 months (18% vs. 36%), whereas
carriage of nonvaccine serotypes increased (36% vs. 25%). Carriage of
penicillin-resistant pneumococci (21% vs. 41%) and cotrimoxazole-resistant
pneumococci (23% vs. 35%) were significantly reduced 9 months after vaccination,
compared with controls.
ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD
Sinha A, Levine O, Knoll MD, Muhib F, Lieu TA. Cost-effectiveness of
pneumococcal conjugate vaccination in the prevention of child mortality: an
international economic analysis. Lancet. 2007 Feb 3;369 (9559):389-96.
BACKGROUND: Routine vaccination of infants against Streptococcus pneumoniae
(pneumococcus) needs substantial investment by governments and charitable
organisations. Policymakers need information about the projected health benefits,
costs,
and cost-effectiveness of vaccination when considering these investments. Our aim
was to incorporate these data into an economic analysis of pneumococcal
vaccination of infants in countries eligible for financial support from the Global
Alliance for Vaccines & Immunization (GAVI). METHODS: We constructed a
decision analysis model to compare pneumococcal vaccination of infants aged 6, 10,
and 14 weeks with no vaccination in the 72 countries that were eligible as of 2005.

35. We used published and unpublished data to estimate child mortality, effectiveness of
pneumococcal conjugate vaccine, and immunisation rates. FINDINGS:
Pneumococcal vaccination at the rate of diptheria-tetanus-pertussis vaccine
coverage was projected to prevent 262,000 deaths per year (7%) in children aged
3-29 months in the 72 developing countries studied, thus averting 8.34 million
disability-adjusted life years (DALYs) yearly. If every child could be reached, up to
407,000 deaths per year would be prevented. At a vaccine cost of International 5
dollars per dose, vaccination would have a net cost of 838 million dollars, a cost of
100 dollars per DALY averted. Vaccination at this price was projected to be highly
cost-effective in 68 of 72 countries when each country's per head gross domestic
product per DALY averted was used as a benchmark. INTERPRETATION: At a
vaccine cost of between 1 dollar and 5 dollars per dose, purchase and accelerated
14 uptake of pneumococcal vaccine in the world's poorest countries is projected to
substantially reduce childhood mortality and to be highly cost-effective.
Ray GT, Whitney CG, Fireman BH, Ciuryla V, Black SB. Cost-effectiveness of
pneumococcal conjugate vaccine: evidence from the first 5 years of use in the
United States incorporating herd effects. Pediatr Infect Dis J. 2006
Jun;25(6):494-501.
BACKGROUND: Pneumococcal conjugate vaccine (PCV) has been in routine use in
the United States for 5 years. Prior U.S. cost-effectiveness analyses have not taken
into account the effect of the vaccine on nonvaccinated persons. METHODS: We
revised a previously published model to simulate the effects of PCV on children
vaccinated between 2000 and 2004, and to incorporate the effect of the vaccine in
reducing invasive pneumococcal disease (IPD) in nonvaccinated persons during
those years. Data from the Active Bacterial Core Surveillance of the Centers for
Disease Control and Prevention (2000-2004) were used to estimate changes in the
burden of IPD in nonvaccinated adults since the introduction of PCV (compared with
the baseline years 1997-1999). Results combined the simulated effects of the
vaccine on the vaccinated and nonvaccinated populations. RESULTS: Before
incorporating herd effects in the model, the PCV was estimated to have averted
38,000 cases of IPD during its first 5 years of use at a cost of dollar 112,000 per
life-year saved. After incorporating the reductions in IPD for nonvaccinated
individuals, the vaccine averted 109,000 cases of IPD at a cost of dollar 7500 per
life-year saved. When the herd effect was assumed to be half that of the base case,
the cost per life-year saved was dollar 18,000. CONCLUSIONS: IPD herd effects in
the nonvaccinated population substantially reduce the cost, and substantially
improve the cost-effectiveness, of PCV. The costeffectiveness of PCV in actual use
has been more favorable than predicted by estimates created before the vaccine
was licensed.

36. Melegaro A, Edmunds WJ. Cost- effectiveness analysis of pneumococcal
conjugate vaccination in England and Wales. Vaccine. 2004 Oct
22;22(31-32):4203-14.
AIM: To establish whether universal vaccination of infants with the pneumococcal
conjugate vaccine is likely to be cost-effective from the perspective of the health care
provider (NHS). METHOD: Two hypothetical cohorts--one vaccinated and one
unvaccinated--were followed over their lifetime, and the expected net costs and
benefits (measured in terms of life-years and quality adjusted life years (QALY)
gained) were compared in the two cohorts. The impact of indirect effects of the
vaccine, such as herd immunity and serotype replacement, were investigated and
their relative importance was assessed by performing univariate sensitivity analysis
and multivariate Monte Carlo simulations. RESULTS: Under base-case
assumptions (no herd immunity and no serotype replacement) the programme is not
expected to be cost-effective from the NHS perspective at the current price of the
vaccine (assumed 30 pounds per dose, three-dose programme). A reduction of the
cost of the vaccine to half of its current level could bring the cost per QALY gained
within normally acceptable ranges. If the burden of disease is significantly
underestimated by current surveillance systems, then the cost per QALY gained
approaches acceptable levels at the current vaccine price. Herd immunity 15 may
substantially reduce the burden of pneumococcal disease, particularly of pneumonia
among the elderly, leading to a significant improvement in the cost per life year and
QALY gained. Serotype replacement would partly offset these benefits, although
only with a complete substitution of vaccine types with non-vaccine types and a low
level of herd immunity, would pneumococcal vaccination programme would not be
cost-effective. CONCLUSIONS: Conclusions on the cost-effectiveness of
pneumococcal conjugate vaccine are sensitive to assumptions regarding the current
burden of pneumococcal disease and the future impact that vaccination will have in
the unvaccinated and on the future serotype distribution. This study quantifies, for
the first time, how these indirect effects may change the cost-effectiveness of
pneumococcal vaccination.
DOCUMENTO DE REFERENCIA de la OMS:
Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts Nov 2006.
Conclusions and recommendations. Pneumococcal conjugate vaccines (pp 8-10).
Weekly Epidemiological Record (WER) No. 1/2, 2007, 82, 1-16.