1. UNIVERSITÀ
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI TORINO
Dipartimento di Scienze Biomediche
ed Oncologia Umana
Osteonecrosi mandibolare da
bisfosfonati in pediatria
P. Defabianis M.Tordella
Sezione di Pedodonzia Ttraumatologia
e Sindromi Malformativo Oro-Faciali in età evolutiva
Oro-

2. Chimica dei bifosfonati
• I bifosfonati (B.F): farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo.
• Molecole non idrolizzabili analoghe al pirofosfato.La catena R1 partecipa al
legame con la matrice ossea mineralizzata, mentre la catena R2 è
responsabile dell’ attività biologica. I B.F. più potenti contengono a livello di
R2 un amminogruppo (risedronato,ibandronato,zoledronato, pamidronato)
R1 –OH
PAMIDRONATO
R2 -CH2CH2NH2

3. Meccanismo d’ azione
Legame Dissoluzione
B.F. idrossiapatite Osteoclasti
B.F. in forma libera
X
Funzione degli osteoclasti
•Capacità di adesione
•Capacità di migrazione
•Capacità di riassorbimento osseo
2 gruppi con differente meccanismo di azione
amino-BF Morte programmata degli osteoclasti
non-amino-BF (etidronato, clodronato e tiludronato) morte immediata
dell’osteoclasta

4. Aminobifosfonati
Target farmacologico
FPP(farnesilpirofosfato sintetasi)
X
Prenilazione Proteica
Colesterolo
Farnesilpirofosfato GTPasi (Ras,Rac,Rho) Inoltre
Apoptosi osteoclasta Attivazione
Linfociti T γδ
Livelli VEGF

5. Farmacocinetica
Emivita plasma : 20 min – 2 ore
Aminobifosfonati
Emivita osso : > 5 aa
Riassorbimento osseo > 5aa da fine terapia
Potenza : Zoledronato: Pamidronato
amino
100:1
Zoledronato :Clodronato
Capacità di legare Non amino
l’idrossiapatite 1000:1
Eliminazione Nessuna Biotrasformazione
Renale

6. PAMIDRONATO DISODICO
Somministrato per infusione endovenosa.
Emivita plasmatica : circa 0,8 ore.
Picco Conc. Plasmatica : 10 nmol/ml (60 mg in 60 min)
• Accumulo osseo : dose-totale dipendente
• Frazione legata alle proteine plasmatiche: 54 % ( > con
concentrazione di calcio patologicamente elevate)
• Eliminazione : escreto nelle urine entro 72 ore ( 20-55 %
immodificato)
• Clearance renale : 54 ml/min correlata alla clearance della creatina

7. Effetti indesiderati
Bifosfonati e.v.
Raramente
Congiuntivite Osteonecrosi mandibola
Uveite (0,8-12%)
Sclerite L’ interruzione del
Episclerite trattamento
Fotofobia non riduce il rischio
Dolore
Il giorno dopo
Quadro simil-influenzale( febbre,mialgie,artralgie,
dolore scheletrico)
Raramente associati a casi di insufficienza renale,
alterazioni elettrolitiche)

8. Osteonecrosi mandibolare da B.F.
ONJ(OsteoNecrosis of the Jaw)
Dal 2003 primi casi di
Primi casi insorti dopo
ONJ
estrazioni in pz. in terapia
(antiblastici,cortisonici,B.F.)
Dal 2005 correlazione
B.F.-ONJ
Area di osso esposto mascellare o mandibolare
che persiste per più di 6 settimane dopo un intervento invasivo
Tipiche lesioni : tumefazioni, fistole, dolore facciale, alitosi, fino all’ esposizione
più o meno importante della corticale ossea

9. Meccanismo multifattoriale di sviluppo
dell’ osteonecrosi da bifosfonati
Trattamento con bifosfonati
Inibizione degli osteoclasti
Ridotta vascolarizzazione
•Chemioterapia •Età
•Cortisonici •Sede anatomica
•Immunodeficienze •Cattive condizioni di igiene orale
Rimodellamento osseo •Fumo
Potenziale rigenerativo
•Terapie odontoiatriche invasive
•Trauma protesico
BMP X •Lesioni parodontali gravi
•Trauma dentario
X Progressivo danno tissutale
•Infezione
Diff. Cellula mesenchimale
in osteoblasta Mancata guarigione
ONJ

10. Anatomia Patologica
• Esame istologico non patognomonico
• Analisi ultrastrutturale: infiltrato leucocitario polimorfonucleato con aree
focali di essudato fibrinoso
• Tessuto osseo: aree necrotiche più o meno estese con aree di erosione
secondarie causate dall’ azione di enzimi osteoclastici
• In caso di cronicizzazione: vacuolizzazioni caratteristiche dell’ osteomielite e
presenza di addensamenti di osso neoformato pericorticale

11. Clinica della ONJ
TC
TC
OPT

12. Epidemiologia
• Nel 2006 la FDA contava circa 2000 casi nel mondo di ONJ.
• Rischio di sviluppare ONJ è superiore nei pazienti che assumono aminoB.F.
per via endovenosa (1-12%) per 1,5-3 anni
• amino B.F. per os (0,01-0,1%)
• Fondamentali i fattori di comorbilità :
• Età :VI e VII decennio
• Sesso: no differenze significative
• Sede anatomica : la mandibola è più colpita (65%) (>vascolarizzazione e
turnover osseo)
• Interventi odontoiatrici invasivi
• Cattive condizione di igiene orale
• Fumo
• Terapie mediche

13. Esami strumentali
• OPT : evidenzia lesioni in fase tardiva . Bianchi e coll. evidenziano nel 2007
una scarsa specificità delle immagini radiografiche ottenute dall’ OPT.
• Su 32 pz con ONJ clinicamente evidente, si sono evidenziate lesioni in 18
casi con la sola OPT e in 30 con la TC.
• Con la TC si è potuto evidenziare erosione della corticale e intensa
reazione periostale.
• In pz a rischio di ONJ è consigliabile effettuare una TC che permetta il
riconoscimento di osteolisi a margini mal definiti, perdita di trabecolatura
anche in assenza di sequestri ossei.

14. Gestione clinica dei pazienti
• Prevenzione ( eliminazione infezioni,estrazioni, chirurgia parodontale,cura
di carie)
• Durante il trattamento : controllo periodico del cavo orale
• Chirurgia :conservativa con sutura dei lembi mucosi e profilassi antibiotica
preopoeratoria
• L’ American Dental Association (ADA) nel 2006 ha stilato un protocollo per
la gestione dei pz in trattamento con B.F.
• Visita odontostomatologica accompagnata da OPT recente o meglio TC per
evidenziare foci potenzialmente pericolosi.
• Controlli frequenti e corrette istruzioni di igiene orale domiciliare.

15. Gestione clinica dei pazienti
Alcuni Autori propongono l’ analisi del valore sierico del C-Terminal Cross
Linking Telopeptide (CTX) come marker di rischio di sviluppo di ONJ
300-600 pg/ml (normale)
150-300 pg/ml
100-150 pg/ml
≤100 pg/ml
Rischio Elevato
Evitare scollamento dei
tessuti molli dall’osso
compromesso
Trattamento chirurgico :
Evitare asportazioni di
ampi segmenti ossei
Follow-up per evitare l’ osteomielite
Amoxocillina + Metronidazolo 5%(ogni 7gg)

16. Studio in atto
• 10 pazienti affetti da sindrome di Mc Cune Albright
• 4 maschi e 6 femmine
• Età media 18 anni
• In terapia con pamidronato per e.v. 1 mg/kg al giorno per 3 gg consecutivi
ogni 4 mesi per un periodo maggiore di 3 anni.
• Esame clinico odontoiatrico generale (formula dentaria, lesioni cariose,
patologie parodontali, patologie endodontiche)
• Valutazione circa la presenza di fistole, esposizione ossee, lesione alla
mucosa orale, dolore alla palpazione, mobilità dentale
• Valutazione esami radiografici (OPT e TC recenti )

17. Risultati
• Di tutti i pazienti visitati nessuno presentava segni o sintomi associati a ONJ
• Tutti i pazienti sono attentamente monitorati da un odontoiatra di fiducia
• Non sono presenti fattori predisponenti l’ insorgenza della ONJ( estrazioni,
interventi odontoiatrici invasivi, chirurgia parodontale….)
TC di pz affetta da
Sindrome di Mc Cune Albright
sottoposta a infusione con bifosfonati
Nessun segno radiologico di ONJ

18. Conclusioni
• Viene sottolineato ai pazienti e alle loro famiglie l’ importanza di una corretta
igiene orale domiciliare
• Evitare successivi interventi odontoiatrici invasivi
• L’ elevato turnover osseo tipico della fase di crescita ossea potrebbe
rappresentare un fattore protettivo
• In letteratura non vengono riportati casi di ONJ in età pediatrica
Controlli periodici (6 mesi)
sedute di igiene professionale
Follow up dei pazienti Procedure chirurgiche con minima
manipolazione dell’osso
(Piezosurgery)
Cercare alternative conservative
(evitare v.c. durante l’anestesia)
alla chirurgia (endodonzia)