1. IPERFUNZIONE SURRENALICA
IL PAZIENTE ADULTO
Massimo Terzolo
Medicina Interna I
AOU S. Luigi - Orbassano
Università di Torino
massimo.terzolo@unito.it

3. Fattori determinanti la variabilità fenotipica
della sindrome di Cushing
Età di presentazione
Presentazione “sindromica”
Patogenesi polimorfa
Durata di malattia (esposizione ai GC)
Patologie concomitati
Livelli circolanti di cortisolo
Cosecrezione di altri steroidi
Ormonogenesi periodica
Legame proteico (livelli di CBG)
Metabolismo pre-recettoriale (attività 11 β-HSD)
Polimorfismo dei recettori

4. ETIOLOGY OF CUSHING’S SYNDROME
ACCORDING TO AGE
% 80
70
60
50
40
30
20
10
0
<15 16-25 26-35 36-45 46-55 56-65 >65 years
Cushing's disease Adrenal adenoma
Adrenal carcinoma Ectopic secretion
Courtesy of prof. Cavagnini

5. Cardiac myxoma
Primary pigmented nodular adrenocortical disease
spotty pigmentation

6. Lacroix et al, 2004

7. Ectopic ACTH Syndrome
A wide spectrum of clinical and biochemical
presentations characterizes the EAS.
At one extreme there is the “classic” ectopic
ACTH-
ACTH-producing cancer (SCLC). The syndrome
is rapidly progressive and is characterized by
severe clinical manifestations and poor prognosis.
At the other one there is the “occult” ACTH-
ACTH-
producing tumor (carcinoid). The picture of
Cushing’s syndrome may overlap that seen in
patients with pituitary ACTH-dependent disease.
ACTH-

8. Uomo di 52 anni
Hb: 16 g/dl, WBC: 11000/µL, PTLS: 102000/ µL
µ
Glicemia: 360 mg/dl
K: 2.2 mmol/L, Na: 146 mmol/L
EGA: pH: 7.44, HCO3: 27 mmol/L, SBE: 4.6 mmol/L
Creatinina: 0.8 mg/dl, BCC: 83 ml/min
Potassiuria: 41.4 mmol/L, Sodiuria: 58 mmol/L
LDH: 500 U/L
AST, ALT, GGT, Alp, bilirubina, coagulazione, VES, PCR: nella norma

9. EAS vs. M. di Cushing
EAS MdC v.n.
Cortisolo h.08 (µg/dl)
(µ 101 33.1 15-25
15-
Cortisolo h.24 (µg/dl)
(µ 100 17.7 0-5.4
CLU (µg/24h)
(µ 5490 250 30-150
30-
ACTH (ng/ml) 248 30 20-60
20-

10. Cortisone Cortisone
11β-HSD2 11β-HSD2
Cortisolo Cortisolo
MR MR
Andrews & Walker, 1999

11. “Occult“ ectopic ACTH syndrome
ACTH-
ACTH-dependent hypercortisolemia of
nonpituitary origin and of more than 6
months’ duration without the emergence of an
obvious source.
The bronchial carcinoid is the ectopic ACTH-
ACTH-
producing tumor most likely to elude detection
for prolonged periods.
The occult EAS is often clinically and
biochemically indistinguishable from pituitary-
pituitary-
dependent Cushing’s disease.

14. Adrenocortical Carcinoma

15. COCHIN SERIES, n=202
CUSHING and VIRILIZATION
4% 11% 24%
OTHER SECRETIONS 5%
VIRILIZATION
NON FUNCTIONING
36% 20%
CUSHING
NON FUNCTIONING
16%
48% OTHER SECRETIONS
24%
7% 5% VIRILIZATION
CUSHING and VIRILIZATION
CUSHING
SAN LUIGI SERIES, n=187
CUSHING and OTHER STEROIDS

16. Arlt et al. submitted

17. Cushing ciclico
Alternanza di periodi (da pochi giorni a
diversi mesi) con elevati livelli plasmatici di
corticosteroidi a periodi con livelli nella
norma.
Più frequente nel morbo di Cushing, ma
anche in EAS, adenoma surrenalico o
PPNAD.
Risposta variabile al desametasone.

18. Months
Arnaldi et al. - Cyclical Cushing’s Syndrome in a Bronchial Carcinoid - J Clin Endocrinol Metab 2003

19. Cyclical Cushing’s syndrome
Cyclical Cushing’s syndrome is not a rare variant
or curiosity.
It should be suspected when the clinical suspicion
of the syndrome is high but tests are negative.
It can cause problems with differential diagnosis
and assessment of remission with drugs or
surgery.
It can be diagnsoed by careful sequential
biochemistry using either urine or saliva
Atkinson, 2009

21. Andrews & Walker, 1999

22. Different polymorphisms of the GR
gene have been associated with
variable sensitivity to glucocorticoids
•N363S Hypersensitivity to GC
•Bcl I
•ER22/23EK Resistance to GC
•Tth III I

23. Polimorfismo Bcl I e BMD
In pazienti con ipercortisolismo, la presenza in
omozigosi del polimorfismo G di Bcl I correla con
un ridotto Z-score in regione femorale.
Szappanos et al. - Clinical Endocrinology 2009

24. LA SINDROME DI CUSHING
DEL 21° SECOLO

25. The Spectrum of Endogenous
Glucocorticoid Excess
Overt
Full-
Full-blown phenotypic expression
Mild
Moderate phenotypic expression
Subclinical
?Absent? phenotypic expression
Pseudo Cushing

27. La sindrome di Cushing quale sindrome
metabolica secondaria
La casistica dell’Ospedale San Luigi
(n=117)
Cushing ipofisario, ipertensione 66%
100
Cushing surrenalico, ipertensione 69%
Cushing ectopico, ipertensione 75%
80
No correlazione tra PA e livelli di cortisolo
60
40
20
0
IPERTENSIONE IPERGLICEMIA OBESITA'

28. NELLA PRATICA CLINICA…..
Sindrome di
Cushing Pseudo- Sindrome
Cushing
sospettata Cushing
di Cushing
ciclico accertata

29. Pseudo-
Pseudo-Cushing’s Syndrome
Alcoholism
Depression
PCO
Eating Disorders
Glucocorticoid resistance
Obesity syndrome
Metabolic

30. Cushing’s Syndrome Is NOT Rare
Catargi et al., JCEM 2003
2% of patients with NIDDM (HbA1c >8%)
Chiodini et al., EJE 2005
9.5% of patients with NIDDM
Terzolo et al., End Metab Clin N Am 2005
5-20% of patients with adrenal incidentaloma
Reimondo et al., Clin Endo 2007
1% of patients with NIDDM

31. 294 pazienti con diabete mellito tipo 2 e 189 controlli
Dex 1 mg overnight, ripetuto se cortisolo >1.8 µg/dL
Non soppressione confermata in 51 casi (17.3%) e 10
controlli (5.3%)
Diagnosi di S. di Cushing subclinica in 27 pazienti
(9.4%) e 4 controlli (2.1%)
Adenoma surrenalico in 21 casi
ACTH ipofisario in 4 casi
ACTH ectopico in 2 casi
Non definito in 3 casi

32. 520 soggetti (382 uomini e 138 donne, di età compresa fra 55 e 82
anni) giunti all’osservazione presso il nostro ospedale nel periodo
Aprile – Dicembre 2001
Esecuzione di TC torace e addome
superiore nell’ambito di un
programma di screening per il
carcinoma del polmone
23 masse surrenaliche
(4.4%)
1 metastasi 21 adenomi 1 mielolipoma
4.2%
Bovio S et al. 2006

33. Il termine “sindrome di Cushing subclinica”, o
“ipercortisolismo subclinico”, definisce una diagnosi
biochimica di ipercortisolismo in assenza di evidenti
stigmate cliniche Cushinghiane.
La SCS è stata inizialmente proposta per definire
alcuni pazienti con incidentaloma surrenalico.
Recentemente, la SCS è stata individuata in alcuni
pazienti con sindrome metabolica o osteoporosi nei
quali viene dimostrato un ipercortisolismo occulto.
La SCS può anche essere dimostrata in pazienti con
iposurrenalismo primario o secondario in terapia
sostitutiva.

34. Proactive
screening in the
“general”
population or
not?

35. IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO
X
Clinica

36. SIGN/SYMPTOM in 302 SIGN/SYMPTOM in 210
patients with Cushing’s’ adrenal incidentalomas
syndrome
21%
22%
54%
25%
Boscaro M, Lancet 2000

37. E' utile diagnosticare
IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO l'ipercortisolismo subclinico?
Terzolo et al.
Adrenal Incidentaloma: A New Cause of the
Metabolic Syndrome?
JCEM 2002
Tauchmanovà et al.
Patients with subclinical Cushing's syndrome due to adrenal adenoma
have increased cradiovascular risk
JCEM 2002
Chiodini et al.
Eugonadal male patients with adrenal incidentalomas and subclinical
hypercortisolism have increased rate of vertebral fractures.
Clin Endocrinol (Oxf). 2008
SI'...

38. … MA
IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO
Impatto della diagnosi sulla mortalità
Dati incerti sull'effetto della terapia
chirurgica su morbidità e mortalità

39. Subclinical Cushing’s Syndrome
Cortisol secretion varies according to a spectrum of
intensity from non-functioning adenomas to adenomas
associated with subclinical Cushing’s syndrome

40. 87 patients, unpublished data
MSC
> 3 µg/L 8.8%
1-mg DST
>1.8 µg/dL 55%
1-mg DST
>5 µg/dL
4%
ACTH
<10 pg/mL
27%
UFC 4.6%
>150 µg/24h
100
0 10 20 30 40 50

41. Causes of Cushing’s syndrome
(data based on 423 patients)
Boscaro & Arnaldi, JCEM 2009

42. THE CUSHING
SYNDROME: QUEST FOR
THE HOLY GRAIL
D.N. ORTH
Annals of Internal Medicine 1994; 121: 377-8

43. G. Reimondo
S. Bovio
A. Pia
B. Allasino
A. Termine
Grazie per l’attenzione