Dermopatie bullose e rare - Terapia

1. Paola Savoia, Ambra Bonvicino
I Clinica Dermatologica
Università di Torino

2. Relativamente pochi lavori pubblicati in letteratura
I farmaci utilizzati nel trattamento delle dermatosi bollose autoimmuni
sono prevalentemente off-label
Mancano studi controllati in doppio cieco (rarità delle patologie,
problemi etici nel trattare con placebo o con farmaci poco efficaci
patologie serie ….)
La maggior parte delle informazioni derivano da case-report o da
casistiche limitate
Qualità non sempre elevata delle linee guida evidence-based

3. PEMFIGO VOLGARE
OBIETTIVI DELLA TERAPIA
SOPPRESSIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
SIGNIFICATIVA RIDUZIONE O SCOMPARSA DI
AUTOANTICORPI DA SIERO E CUTE DEI PAZIENTI
GUARIGIONE DELLE LESIONI PRESENTI E
PREVENZIONE DELLA COMPARSA DI NUOVE LESIONI
PRIMA DELL’INTRODUZIONE DEGLI
STEROIDI, MORTALITA’ DEL 50%
ATTUALMENTE MORTALITA’ < 10%
(PREVALENTEMENTE PER
COMPLICANZE DELLA TERAPIA)

4. PEMFIGO VOLGARE
La scelta dello schema terapeutico
dipende solo in parte dalla
gravità e dalla estensione delle
lesioni.
Il pemfigo è una malattia
progressiva e non autolimitante,
quindi anche pazienti con forme
poco estese devono essere
trattati “aggressivamente”.

5. PEMFIGO VOLGARE
A meno che non ci siano
controindicazioni assolute, la terapia di
prima scelta è rappresentata da
corticosteroidi sistemici
PREDNISONE/METILPREDNILOSONE
1MG/KG/DAY
(frazionato in 2-3 dosi)
remissione clinica in 4-12 settimane
La dose va mantenuta costante per 6-
10 settimane, poi ridotta di 10-20 mg
ogni 2-4 settimane.
Quando la dose è di 40 mg al giorno,
riduzione di 5 mg ogni 2-3 settimane,
fino a 5 mg al dì.
Se non ci sono ulteriori recidive, tale
dose va mantenuta per alcuni anni.

6. PEMFIGO VOLGARE
per pazienti non responders,
incremento della dose di
prednisone/metilprednisolone
di 1,5-2mg/kg/day
fino alla remissione clinica
In alternativa:
metilprednisolone 1 gr al dì
per 3 gg consecutivi

7. PEMFIGO VOLGARE
CORTICOSTEROIDI TOPICI
Insufficienti per il controllo della
malattia
Clobetasolo propionato 0,05%
1 applicazione x 2 / die per 15-30 gg :
discreto controllo lesioni cutanee
e mucose durante il trattamento
Triamcinolone intralesionale
erosioni solitarie al cavo orale / forme
localizzate

8. PEMFIGO VOLGARE
agenti immunosoppressivi non steroidei
(azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide
azatioprina, mofetile, ciclofosfamide)
sono indicati in pazienti non responsivi agli steroidi
o con gravi effetti collaterali
in associazione agli steroidi permettono di ridurne il
dosaggio e conseguentemente gli effetti collaterali
la dose di steroide può essere ridotta più rapidamente e gli
immunosoppressori possono essere utilizzati nel
mantenimento
per 18-24 mesi

9. PEMFIGO VOLGARE
AZATIOPRINA
analogo della purina, metabolizzato attraverso
la tiopurina metiltransferasi
deficienza di TPMT in 1:300 soggetti caucasici
dose dipendente dai livelli di TPMT
(solitamente 3-4 mg/kg/day)
intolleranza gastrointestinale e epatotossicita’
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B; LIVELLO DI EVIDENZA II
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

10. PEMFIGO VOLGARE
MICOFENOLATO MOFETILE
antimetabolita analogo della purina,
cinetica e metabolismo molto variabili
1 gr x 2 al giorno
intolleranza gastrointestinale e mielosoppressione
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

11. 42 pazienti
RC 64%
RP 11%
tempo mediano
di risposta
9 mesi

12. PEMFIGO VOLGARE
CICLOFOSFAMIDE
agente alchilante (blocco del ciclo del DNA)
tassi di risposta molto variabili (0-80%) a seconda delle
casistiche pubblicate in letteratura
pulse-therapy (1g e.v ogni 4 settimane)
50 mg/kg e.v per 4 giorni consecutivi
mielodepressione, alopecia, nausea, vomito,
amenorrea e azoospermia
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

13. PEMFIGO VOLGARE
METOTREXATE
antimetabolita, inibizione idrofolato-reduttasi
(biosintesi purine)
l’utilizzo è raccomandato solo se ci sono controindicazioni per
gli altri inmmunosoppressori
7.5 mg alla settimana, con incremento di 2.5-5 mg ogni 2
settimane se necessario
mielodepressione, alopecia, tossicità
gastroenterica, epatica, polmonare, renale
GRADO DI RACCOMANDAZIONE C; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

14. PEMFIGO VOLGARE
CICLOSPORINA
interferisce con le funzioni dei linfociti T e con la
produzione di Ab
tasso di risposta difficilmente valutabile e prevedibile; può
migliorare la risposta agli steroidi ma solo in alcuni pazienti
5 mg/kg/dì, aumentati se necessario fino a dosaggi
plasmatici di 100-150 ng /ml
Ipertensione, insufficienza renale, irsutismo,
iperplasia gengivale, iperlipidemia e danni
neurologici
GRADO DI RACCOMANDAZIONE C; LIVELLO DI EVIDENZA I
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

15. Donna di 63 anni affetta da
pemfigo con lesioni al cavo orale
refrattarie al trattamento con
steroidi e immunosoppressori
sistemici
applicazioni topiche di 5 ml di
Ciclosporina (100mg/ml)
3 volte /dì per 5 minuti
remissione delle lesioni in 6 mesi di
trattamento
mantenimento della risposta per 5
anni con 1 applicazione al dì
non effetti collaterali
Ciclosporinemia non determinabile

16. neutralizzazione auto-anticorpi
circolanti; blocco funzionale dei
recettori per il frammento Fc delle
immunoglobuline sulla superficie delle
cellule effettrici
Ig 400 mg/kg/day per 5 gg

17. Studio retrospettivo condotto
su 9 lavori (1985-1999);
21 pazienti
Ig a dosi di 250-400 mg/kg e.v. per 5 gg
risposta entro il II ciclo in 17/21 pazienti, ma recidiva in 5/21
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

18. RC nel 21% dei casi
RP nel 53% dei casi
26% pz. non responsivi

19. PEMFIGO VOLGARE
PLASMAFERESI
Guillame et al, 1988: la plasmaferesi associata
al prednisone non dà risultati migliori del solo
cortisone
Tan-Lim e Bystryn, 1990: la plasmaferesi
Schema di trattamento:
determina una significativa riduzione dei livelli
filtrazione 2 lt plasma 2-3
di autoanticorpi circolanti e una riduzione
volte a settimana per un
dell’attività della malattia
totale di 11 cicli, in
associazione a terapia
Turner et al, 2000; Fellner e Sapadin, 2001:
steroidea
meglio associare alla plasmaferesi
immunosoppressori (ciclofosfamide) per Ogata K et al, J Dermatol 1999
ridurre effetto rebound
GRADO DI RACCOMANDAZIONE C; LIVELLO DI EVIDENZA I
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

20. risposta in tutti i pazienti
trattati in 1-8 cicli;
possibile riduzione della dose Schema di trattamento:
di steroide;
somministrazione orale di 8-MOP 0,5-
non rilevanti effetti collaterali
0,6 mg/Kg/die (o aggiunta diretta nel
circuito) e irradiazione extracorporea
del sangue del pz (6 passaggi); cicli
di 2 gg consecutivi 1 volta al mese
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

21. PEMFIGO VOLGARE
SALI D’ORO
meccanismo di azione sconosciuto
forma parenterale: assorbita completamente, emivita di 6
giorni, eliminazione urinaria del 70%
forma orale: assorbimento del 25%, emivita di 21 giorni,
eliminazione epatica
10 mg/sett i.m., aumentati a 25 mg e poi 50 mg/sett
3 mg/day per os, aumentati a 9 mg /day, poi ridotti se
remissione
inefficaci nel 15-28% dei casi;
interrrotti per effetti collaterali nel 17-35%
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B/C; LIVELLO DI EVIDENZA III
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

22. segnalate in letteratura risposte
parziali per casi non responsivi a
terapie convenzionali
375 mg/mq/settimana (tot. 4 infusioni)
gravi effetti collaterali, soprattutto di tipo settico, in particolare in
pazienti molto giovani o molto anziani
TERAPIA NON MENZIONATA NELLE LINEE GUIDA BRITANNICHE
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

23. TETRACICLINE E NICOTINAMIDE
Meccanismo d’azione non completamente chiarito:
tetracicline -> inibizione chemiotassi eosinofili e neutrofili e riduzione
attività funzionali linfociti B
nicotinamide -> effetto stabilizzatore di membrana leucociti e mastociti
(inibizione rilascio istamina), azione diretta sui ricettori istaminici
Chaffins et al, 1993: remissione in circa la metà dei pazienti trattati con
Tetraciclina 2 gr/dì e Nicotinamide 1.5 gr/dì, associate o meno a Prednisone
Calebotta, 1999: risposta più rapida nei paz. trattati con Tetraciclina 2 gr/dì +
Prednisone rispetto ai controlli con solo Prednisone
Gaspar, 1996: minociclina 50-200 mg/dì permette risposta migliore a dosi di
steroidi inferiori
GRADO DI RACCOMANDAZIONE C; LIVELLO DI EVIDENZA IV
Harman et al, Br J Dermatol 2003; 149:926-937

24. PEMFIGO FOLIACEO
Manifestazioni cliniche meno drammatiche rispetto al Pemfigo
Volgare, con assenza di lesioni mucose.
Terapia tendenzialmente meno aggressiva, anche se talvolta risulta
refrattario ai trattamenti e tende alla cronicizzazione
PRIMA SCELTA:
corticosteroidi sistemici
posologia in rapporto ad estensione
lesioni (corrispondente circa ai 2/3 di
quella consigliata di pemfigo volgare)
TERAPIE ALTERNATIVE:
micofenolato mofetile
1-1,5 gr x 2/die associato a prednisone
40 mg/die
fotoferesi
in associazione a prednisolone 15
mg/die e azatioprina 150 mg/die

25. PEMFIGO VEGETANTE
Lesioni vegetanti che insorgono sul fondo delle erosioni dopo la
rottura delle bolle, elettivamente a grandi e piccole pieghe
frequenti complicanze microbiche
decorso cronico e prognosi meno grave rispetto alla forma volgare
Come PRIMA SCELTA terapia analoga a
quella del Pemfigo Volgare
TERAPIE ALTERNATIVE:
etretinato
75 mg/die per 8 settimane (English J, J
Am Acad Dermatol 1984)
10 mg/die associato a prednisolone
40 mg (Ichimiya M, Clin Exp Dermatol 1998)

26. PEMFIGO ERITEMATOSO (SEBORROICO)
chiazze eritemato-squamose, localizzate inizialmente al volto, spesso
con aspetto a “farfalla”, poi estese ad altre sedi seborroiche
decorso cronico e benigno
mucose solitamente rispettate
PRIMA SCELTA:
corticosteroidi topici e sistemici
posologia in rapporto ad estensione
lesioni
TERAPIE ALTERNATIVE:
ciclosporina
in caso di cortico-resistenza
1a sett. -> 150 mg/die e.v. +
prednisolone 100 mg/die
successivamente -> 3,5 mg/Kg/die
per os x 2 sett. + prednisolone 60
mg/die, a scalare fino alla
sospensione

27. I linea terapeutica per pazienti
affetti da pemfigo
di entità medio-grave
I Clinica Dermatologica di Torino
2000-2005

28. Ciclofosfamide 400mg/dì per 5 gg +
Prednisone 80 mg/dì per 5gg
Remissione Completa: 10 pazienti (40%);
mediana 4.25 mesi
Remissione Parziale: 12 pazienti (48%);
mediana 3.64 mesi
Progressione: 3 pazienti (12%);
EFFETTI COLLATERALI (28%)
Focolaio BPN (1 caso)
Herpes Zoster (1 caso)
Candidosi cavo orale (2 casi)
Osteoporosi (1 caso)
Ipertensione arteriosa (2 casi)
I Clinica Dermatologica di Torino
2000-2005

29. Prednisone 1,5-2mg/kg/dì oppure
Metilprednisolone 1 gr /dì per 3 gg consecutivi
Remissione Completa: 8 pazienti (36%);
mediana 5.6 mesi
Remissione Parziale: 14 pazienti (54%);
mediana 2.9 mesi
EFFETTI COLLATERALI 31.8%
Diabete mellito (1 caso)
Sepsi da S. Marcescens (1 caso)
Candidosi cavo orale (2 casi)
Osteoporosi (1 caso)
Gastrite ed esofagite da reflusso (1 caso)
Ipertensione arteriosa (1 caso)
I Clinica Dermatologica di Torino
2000-2005

30. Azatioprina 100 mg/dì +
Prednisone 25-50 mg/dì
Remissione Parziale: 4 pazienti (80%);
mediana 4 mesi
Progressione: 1 paziente
EFFETTI COLLATERALI
Nessun rilevante effetto collaterale nei
pazienti trattati
I Clinica Dermatologica di Torino
2000-2005

31. Fototerapia extracorporea
2 pazienti plurirecidivati dopo trattamenti convenzionali
1 Remissione Completa
1 Remissione Parziale
entrambe dopo 2 cicli di terapia
Immunoglobuline endovena
3 pazienti plurirecidivati dopo trattamenti convenzionali
1 Remissione Parziale (2 mesi)
1 Non Risposta
1 Progressione
EFFETTI COLLATERALI
Nessun rilevante effetto collaterale nei I Clinica Dermatologica di Torino
pazienti trattati
2000-2005

32. PEMFIGOIDE BOLLOSO
Il trattamento di elezione è rappresentato da
CORTICOSTEROIDI TOPICI E SISTEMICI
forme localizzate o moderate
CORTICOSTEROIDI TOPICI POTENTI
forme severe
CORTICOSTEROIDI SISTEMICI
(PREDNISOLONE 20-40 MG/DIE)
forme molto severe o non responsive
PREDNISOLONE AD ALTE DOSI (100 MG/DIE) O PULSE THERAPY
a scalare fino a dose di mantenimento di 10 mg/die, con
successiva ulteriore riduzione di 1 mg/mese

33. N Engl J Med 2002; 346: 321-327 Studio multicentrico (20 centri)
randomizzato
341 pz stratificati in base alla severità
della patologia
Clobetasolo propionato topico
(40 gr /day) vs Prednisone per os
(0.5/1 mg/kg/day
Gli steroidi topici sono significativamente più efficaci
e gravati da minori effetti collaterali

34. Il gruppo di pz trattati con steroidi topici ha tempi di
ospedalizzazione significativamente più brevi sia per
patologie moderate (11±11 vs 17 ±14)
sia per patologie gravi (17± 14 vs 25 ± 20)

35. indicazioni all’utilizzo degli immunosoppressori
PEMFIGOIDE BOLLOSO
Pazienti che richiedono alte dosi di steroidi nel
mantenimento
Eventi avversi seri per trattamento con steroidi
Risposta incompleta agli steroidi
METOTREXATE 12.5 mg/sett.
AZATIOPRINA 1-3 mg/kg/day
MICOFENOLATO 1 gr x 2/day
CICLOSPORINA 6 mg/kg/day
CLORAMBUCILE 2 mg/day
quando il paz. ottiene la remissione si scala e poi si
sospende lo steroide, quindi se la remissione persiste
si scala e si riduce l’immunosoppressore

36. studio retrospettivo
gennaio 1999-dicembre 2003
138 pazienti affetti da pemfigoide bulloso
buona risposta sia al solo MTX che all’associazione
MTX/prednisone
nessuna RC tra i pz. trattati con solo MTX
nel mantenimento della risposta, efficacia del MTX paragonabile
a quella del prednisone, ma minori effetti collaterali

37. PEMFIGOIDE BOLLOSO
PLASMAFERESI
In associazione a corticosteroidi
e immunosoppressori
Efficacia non confermata
FOTOFERESI
Buoni risultati nei casi resistenti alle
comuni terapie cortisoniche e
immunosoppressive
1-4 cicli associate a prednisolone 100-200 mg/die
IMMUNOGLOBULINE
Efficacia temporanea legata alla emivita delle IgG
100-400 mg/Kg/die e.v. per 5gg/mese, eventualmente associati
a prednisone 10-20 mg/die

38. PEMFIGO IDE BOLLOSO
DAPSONE
forme gravi e recidivanti
all’inibizione dei sistemi mieloperossidasici e stabilizzazione
delle membrane lisosomiali con riduzione del rilascio di enzimi
proteolitici
100-200 mg/die associato a prednisone 60 mg/die e/o
azatioprina 1 mg/Kg/die
metaemoglobinemia, anemia emolitica
Controindicazione assoluta:
deficit glucosio 6-fosfato deidrogenasi

39. PEMFIGOIDE CICATRIZIALE
età matura/senile - evoluzione cronica
bolle recidivanti – lesioni erosive – esiti cicatriziali retraenti o sinechianti
sede: mucosa orale (80-90%), congiuntivale (50-70%), genitale (15%),
faringolaringea (8-20%), esofagea (4%), interessamento cutaneo (25%)
PRIMA SCELTA:
dapsone + corticosteroidi topici
DDS 25 mg/die aumentato di 25 mg
ogni 3 gg fino a 100 mg/die, in
associazione a cortisonici topici
(Clobetasolo)

40. PEMFIGOIDE CICATRIZIALE
TERAPIE ALTERNATIVE:
sulfasalazina
composto sulfidrilico
indicato nel pemfigoide cicatriziale con interessamento oculare
2,5-4 gr/die per un anno
azatioprina
indicato in casi con grave interessamento oculare, del cavo orale, della mucosa
laringea ed esofagea
1-3 mg/Kg/die associata a bassi dosaggi di prednisone
antibiotici e nicotinamide
nicotinamide 500 mg/die, aumentata di 500 mg ogni 2 sett. fino a max 3 gr/die
+ minociclina 100 mg/die
ciclofosfamide
è l’immunosoppressore più efficace nei casi con interessamento oculare
2 mg/Kg/die per 6 mesi associato a prednisone 1 mg/Kg/die da ridurre
gradualmente fino alla sospensione in 11 sett.

41. 82 pazienti con pemfigoide
cicatriziale in forma severa
tutti erano stati sottoposti a
precedenti trattamenti sistemici
Ciclosporina 100mg/dì per 6 mesi
quindi dose ridotta gradualmente
risposta in tutti i pz. trattati
mantenimento con ciclosporinemia
a 90-110 mcg/ml

42. PEMFIGOIDE CICATRIZIALE
TERAPIE DI SUPPORTO
anestetici topici
utili per il controllo del dolore
cortisonici topici
più efficaci se applicati in occlusione,
con l’utilizzo di dispositivi protesici per
aumentarne la penetrazione
accurata igiene del cavo orale

43. PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA
esordio con prurito, lesioni papulo-vescicolose, eritemato-pomfoidi, e bollose
regione periombelicale con successiva estensione simmetrica alla cute circostante
(risparmio di volto e mucose)
regressione spontanea 1-2 mesi dopo il parto ma recidive più precoci e gravi alle
gravidanze successive, o a seguito dell’assunzione di estroprogestinici
PRIMA SCELTA:
corticosteroidi topici e sistemici
betametasone o clobetasolo
topici
prednisolone 20-40 mg/die per
os a scalare fino alla dose
minima necessaria al controllo
della malattia fino al parto

44. PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA
TERAPIE ALTERNATIVE:
ciclofosfamide
3 cicli di pulse therapy alla dose di 750 mg/m2, nel post-partum in
forme refrattarie a steroidi ad alte dosi ed immunosoppressori
immunoglobuline
in casi resistenti alla corticoterapia, dopo il parto
400 mg/Kg/die e.v. per 5 gg/mese per 3 mesi, seguito da ciclosporina
100 mg/die
ritodrina
farmaco simpatico-mimetico beta2-agonista
40 mg/die associato a 1,5 gr/die di piridossina
minociclina + nicotinamide
100 mg + 1000 mg/ day (Loo et al, Clin Exp Dermatol 2008; 26:726-727)
Rituximab
375 mg/m2 /settimana (Chianchini G et al, Br J Dermatol 2007 ;157:388-9)

45. DERMATOSI AD IgA LINEARI
decorso cronico-recidivante
eruzione cutanea polimorfa, con lesioni vescicolose disposte a grappolo
coinvolgimento mucoso non costante – prurito non costante
PRIMA SCELTA:
dapsone
dose iniziale 0,5 mg/Kg/die
graduale aumento fino a:
1 mg/Kg/die nei bambini
100-150 mg/die negli adulti

46. DERMATOSI AD IgA LINEARI
TERAPIE ALTERNATIVE:
antibiotici e nicotinamide
nicotinamide 1,5 gr/die associata a:
adulto tetraciclina 2 gr/die per 3 sett.
bambino oxacillina 50 mg/Kg/die per 3 sett.
+ eventuale aggiunta dapsone 2 mg/Kg/die
sulfametossipiridazina
0,25-1,5 gr/die
eventualmente associata a dapsone e corticosteroide a basse dosi
DDS 50 mg/dì associato a
tacrolimus 0.003% x 2 volte/dì;
RC in 2 settimane
(lesioni non responsive a precedente
trattamento con betamentasone
dipropionato topico)

47. DERMATITE ERPETIFORME
si associa all’enteropatia da glutine
eruzione papulo-vescicolosa simmetrica, molto pruriginosa, localizzata a
sup. estensorie arti, gomiti, ginocchia, glutei; rare le lesioni francamente
bollose, per lo più piccole e disposte in reggruppamenti erpetiformi
PRIMA SCELTA:
dapsone
dose iniziale 25-50 mg/die da
aumentare progressivamente fino a
100-200 mg/die
in seguito a RC della malattia è
possibile sospensione del DDS dopo
2-3 anni, proseguendo dieta priva di
glutine

48. DERMATITE ERPETIFORME
TERAPIE ALTERNATIVE:
sulfonamidi
nei casi di intolleranza al dapsone
sulfapiridina
1,5 gr/die
sulfametossipiridazina
0,5-1,5 gr/die
tetracicline e nicotinamide
risultati terapeutici variabili

49. DIETA PRIVA DI GLUTINE
indispensabile nei pazienti con dermatite erpetiforme
permette il controllo della patologia con dosi di farmaci
significativamente ridotte
la reintroduzione del glutine nella dieta conduce a recidiva di
malattia nell’80-90% dei casi
Nino et al, J Dermatol Treat, 2007, 18:10-12:
18 pazienti sottoposti a dieta e trattati con dapsone:
RC in 88.9% pazienti e RP in 11.1% validità della sola
54 pazienti sottoposti a sola dieta dieta nel controllo
della patologia
RC in 87% pazienti e RP in 13%

50. Sladden et al Br J Dermatol, 2006; 154:565-6
donna di 30 aa, affetta da morbo celiaco e dermatite erpetiforme.
Risoluzione completa delle manifestazioni cliniche dopo 4
settimane dall’inizio della dieta Atkins, con persistenza di RC per
i 9 mesi di dieta
apporto libero di proteine e
lipidi, ma ridotto di carboidrati;
nella fase di mantenimento
ridotto apporto di cereali, e
quindi di glutine