1. LOS ANTIBIOTICOS
INTRODUCCION
Para el tratamiento de las infecciones bacterianas se emplean un grupo de
fármacos llamados antibióticos. En el siglo XIX el químico Frances Louis Pasteur
observo por primera vez el efecto antibiótico, al descubrir que ciertas bacterias
saprofiticas podían destruir al carbunco, esporas producidas por una bacteria
llamada Bacillusanthracis agente causal del ántrax.
En la actualidad son bien conocidos los mecanismos por los cuales los antibioticos
llevan a cabo su efecto terapeutico. Con base a dicho mecanismo de accion, los
antibioticos pueden clasificarse en cuatro: inhibidores de l metabolismo,
inhibidores de la sintesis de la pared celular, inhibidores de la sintesis de
proteinas e inhibidores de la funcion o sintesis de acidos nucleicos
CAPITULO I
ORIGEN Y DEFINICION DE ANTIBIOTICO
El desarrollo de la farmacoterapia antiinfecciosa tiene su origen en la obra de
Pasteur, Koch y Erhlich.
Sus hitos fundamentales han sido las sulfamidas, la penicilina y los antibióticos,
estos últimos introducidos más recientemente.
Antibiótico
Sustancia química producida por un microorganismo, que desarrolla una actividad
antimicrobiana. Su origen puede ser:
• Natural o biológico. Se obtiene de cultivos de microorganismos que pueden ser
hongos o bacterias.
• Semisintético. A partir de un núcleo básico de un agente obtenido de forma
natural, se modifican algunas de sus características químicas, para mejorar sus
propiedades, por ejemplo, aumentar su actividad, ampliar su espectro de acción,
facilitar su administración o disminuir los efectos indeseables.
CAPITULO II
MECANISMO DE ACCIÓN
Los mecanismos por los que los antibióticos alteran la biología de los
microorganismos son:
Inhibición de la síntesis de la pared celular
Tiene lugar en diversas fases: lactámicos, fosfomicina,cicloserina,
vancomicina, bacitracina.
Desorganización de la membrana citoplasmática
Polimixinas, anfotericina B y nistatina. La membrana celular constituye una
barrera de permeabilidad ylleva a cabo funciones de transporte activo. Si la
integridad funcional de la membrana se altera, los ionesy macromoléculas
se escapan y la célula se lesiona y muere. El empleo de agentes que
afectan a lamembrana celular en la terapéutica antiinfecciosa se debe al

2. hecho de que determinadas membranas dealgunas células y hongos se
alteran con más facilidad que las de los animales, lo que permite una
actividad quimioterápica selectiva. Las polimixinas son activas frente a
bacterias gramnegativas y actúan como detergentes catiónicos sobre
membranas ricas en fosfatidil-etanolamina y los poliénicos, talescomo
anfotericina B, nistatina, son activos frente a hongos.
Inhibición de la síntesis de proteínas
Por actuar sobre los ribosomas; en la subunidad 30 S: tetraciclinas; sobre la
subunidad 50 S: cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas
subunidades: aminoglucósidos. La síntesis de los ribosomas se realiza en
tres etapas: iniciación, elongación, que comprende reconocimiento,
transferencia y translocación, y terminación. El ribosoma 70 S, compuesto
por dos subunidades, 30 S y 50 S, es la unidad funcional de la síntesis de
proteínas en las bacterias, en tanto que los ribosomas de los mamíferos
son 80 S y no se dividen en subunidades. Esto explicaría por qué los
fármacos antimicrobianos pueden inhibir la síntesis en los ribosomas
bacterianos, sin tener efecto sobre los ribosomas de los mamíferos. Los
aminoglucósidos se fijan irreversiblemente a la subunidad 30 S de los
ribosomas e inhiben la síntesis bacteriana, interfiriendo la fijación del ARNt
y distorsionandoel codón de ARNm, con lo que hay una lectura equívoca
del mensaje genético y una síntesis de proteínas no funcionales. Las
tetraciclinas se fijan a los ribosomas de los mamíferos. El cloranfenicol, la
clindamicina y la eritromicina se fijan a la subunidad 30 S. El primero inhibe
una peptidil-transferasa,la segunda, la iniciación, y los macrólidos, la
translocación.
Interferencia en la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicos
Rifampicina (ARN-polimerasa ADN-dependiente), quinolonas (ADN-
girasas), metronidazol y antivirales.
Existen tres posibles mecanismos por los que los antimicrobianos pueden
modificar la síntesis de los ácidos nucleicos.
• Interfiriendo la replicación del ADN.
• Impidiendo la transcripción.
• Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales.
A través del primero, actúan las quinolonas, ya que inhiben la enzima ADN-
girasa. Esta enzima corta ladoble hélice del ADN cromosómico en
fragmentos a los que superenrrolla en sentido negativo, para proceder al
sellado de los extremos de ADN que fueron cortados.
Las quinolonas impiden el cierre de los puntos de rotura. Los fármacos que
inhiben la trascripción,como es el caso de la rifampicina y la actinomicina,
actúan en la ARN-polimerasa. La rifampicina se fija en la subunidad B de
esta enzima e impide su formación y la del complejo que inicia la
trascripción, mientras que la actinomicina D bloquea la progresión de la
ARNpolimerasa en cualquier fase.

3. Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico Sulfamidas,
sulfonas, pirimetamina y trimetoprima. Lassulfamidas inhiben la
incorporación del PABA para la formación del ácido fólico, de aquí su efecto
antibacteriano selectivo. Las diaminopirimidinas inhiben la
dihidrofólicoreductasa e impiden el paso de ácido fólico a folínico (paso
necesario para la síntesis de bases púricas y pirimidínicas). La utilización
terapéutica de trimetoprima depende de la afinidad selectiva por la
dihidrofólico- reductasa de gérmenes sensibles.
CAPITULO III
ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS
Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y las
rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como dianas específicas varias
enzimas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la
actividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se
han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasas
de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.
Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso
ADN bacteriano cabe en el interior de la
célula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre sí mismo. Sin
embargo, para que el ADN pueda replicarse y
transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas que relajen su
estructura superhelicoidal y separen las moléculas hijas que, de otra manera,

4. quedarían encadenadas. La girasa se encarga del “desenrollado” y la
topoisomerasa IV de la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la
ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.
QUINOLONAS
Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez cortado, lo cual conlleva
una serie de respuestas que determinan la degradación del genoma. El resultado
es la muerte rápida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas
depende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo general, en los
bacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocos
grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de
los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias.
Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolonas, centrados en la búsqueda
de derivados más activos que el
ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo,
culminaron con la introducción del levofloxacino y, más recientemente, de
derivados 8-metoxi, como el moxifloxacino.
RIFAMICINAS
Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente
del ADN y bloquean la elongación de
ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten el
mismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es
más activa que la rifampicina frente a Mycobacteriumavium-intracellulare, porque
penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha
resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de
consolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el
virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y
cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento. El último análogo
introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser
efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes no
enteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimiento
bacteriano del intestino delgado y el colon irritable.
La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las rifamicinas, pero
todos los análogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromo
hepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver
deteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otros
derivados de uso sistémico.
Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida y
extensa cuanto mayor es la concentración del fármaco. De acuerdo con esta
actividad dependiente de la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y
ABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los
parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica y microbiológica
de las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinámico
particularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este
último, algunos modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por
moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podría acortar la

5. duración total de éste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado a
explorarse en la clínica.
Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del
antibiótico y el patógeno concretos), son activas contra bacterias que no se
encuentran en fase de replicación activa. Posiblemente por este hecho, la
rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones
caracterizadas por la formación de biopelículas, como las que asientan sobre
biomateriales. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro
antibiótico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidad
mutantes resistentes.
SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA
Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de los ácidos nucleicos
por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y
Pneumocystisjiroveciison incapaces de obtener ácido fólico del entorno y han de
sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual interfiere
en última instancia con la producción de nucleótidos, particularmente de timina. El
producto más utilizado continúa siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-
sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido
paraaminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa de
dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido dihidrofólico y éste, a su
vez, en el principio activo, el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de
la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida por la
trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias
sensibles es sinérgica y resulta en una actividad bactericida. Las células humanas
obtienen el ácido fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato es
mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las bacterias o protozoos. No
obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia
megaloblástica,
una alteración que puede prevenirse con la administración de ácido polínico, sin
que se afecte la actividad antimicrobiana.
CONCLUSION
El desciframiento de los genomas humanos y microbianos se realiza, en la
actualidad, a un ritmo sin precedentes.
La clave del éxito en la lucha contra la resistencia a antibióticos consiste en
establecer un planteamiento integrado, que pueda explotar las nuevas
oportunidades que ofrecela investigación genómica.
La mayoría de los antibióticos comercializados o enfase avanzada de desarrollo
clínico actúan inhibiendoprocesos metabólicos vitales para las
bacterias,relacionados con la síntesis de la pared, las proteínasy los ácidos
nucleicos, o determinan la desestructuraciónde las membranas lipídicas que las
separandel entorno.
• El conocimiento del mecanismo de acción de losantibióticos ayuda a predecir el
tipo de actividad antibacteriana,la posibilidad de sinergia y, en ciertamedida, los
efectos tóxicos eventuales.

6. • La erradicación microbiológica se correlaciona conparámetros farmacodinámicos
precisos y, según eltipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración
sérica del fármaco excede la concentraciónmínima inhibitoria (CMI) o bien del
cocienteentre la concentración sérica máxima y la CMI (actividaddependiente de la
concentración).
• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina,no deben administrarse
en monoterapia,por la facilidad con la que seleccionan mutantesresistentes.
• La mayoría de los antibióticos de reciente introduccióno que se encuentran en
fase de desarrolloavanzado amplían, con independencia de su mecanismode
acción, las opciones terapéuticas frente aorganismos grampositivos. Sin embargo,
no hayplanes para el desarrollo, a corto o medio plazo, deantibióticos activos
contra organismos gramnegativosproblemáticos, como Pseudomonasaeruginosa
multiresistente.
BIBLIOGRAFIA
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M VOL 23 NÚM 3 MARZO 2004.