1. FARMACOLOGÍA
TALLER N° 1
ANTICONVULSIVANTES
Integrantes:
1. Caprota Montaldi Tomás
2. Cayo Lopez
3. Chavez Paola
4. Doncela Martín
5. Farfan Mariana
6. Fernandez Julián
7. Lezcano Sebastián
8. Marchesani Macarena Alejandra
9. Miralpeix María Monserrat
10. Mourglia Lucio
11. Orquera Fernando
12. Szanto María Helena
13. Tejerina Tatiana
04/04/2013

2. Introducción
Los fármacos anticonvulsivantes son drogas eficaces en la prevención y
recidivas de convulsiones de diferente etiología.
Convulsión: “Toda contracción involuntaria de los músculos”. Estas
contracciones pueden ser
Tónicas o clónicas y tener un origen cerebral o espinal. Su origen puede ser
anóxico (convulsiones en los síncopes), tóxico (convulsiones por estricnina),
psíquicos (convulsiones histéricas) o epilépticas
La Epilepsia es un síndrome neurológico, crónico, que cursa con crisis
epilépticas recurrentes.
Las crisis epilépticas, son la manifestación clínica de una descarga anormal de
una población neuronal, generalmente pequeña, localizadas ya sea en la
corteza cerebral o bien en la profundidad del parénquima cerebral.
Fisiopatología de la epilepsia
La epilepsia resulta de una inestabilidad en el potencial de reposo de la
membrana neuronal, la cual es secundaria a alteraciones en el intercambio de
potasio y calcio, o en las ATPasas de membrana responsables del transporte
iónico; a un defecto en los mecanismos inhibidores GABA, o a una sensibilidad
alterada de los receptores involucrados en la transmisión excitadora.

3. FENOBARBITAL SODICO (LUMINAL®)
Barbitúrico de acción prologada sintetizado en 1912, fue descubierto en
Alemania Emir Fisher y Josef von Mering en Bayer.
Si bien existen nuevos anticonvulsivantes, se considera a este debido a
su elevada efectividad frente a diversos tipos de convulsiones.
Mecanismo de acción:
Su mecanismo de acción se intenta explicar considerando que puede
inducir el máximo efecto anticonvulsivo a dosis más bajas que las sedantes
imnoticas. Es posible que el PH más acido que presenta el cerebro epiléptico,
produzca que fármacos con PK más bajo (fenobarbital) tendrían mas formas no
polares (y q difunden mejor al cerebro) que otros barbitúricos con PK mas alto.
El fenobarbital sódico deprime los centros motores de la corteza cerebral,
incrementando el umbral convulsivo, lo que indica que actúa sobre neuronas
anormalmente activas, y también deprime la dispersión de la descarga hacia
las neuronas vecinas.
El mecanismo principal por el cual deprime la actividad convulsiva es
facilitando la acción del GABA, uniéndose al canal de CL que se encuentra en
el receptor GABA “A” y prolongando el tiempo durante el cual se encuentra
abierto el mismo bajo el efecto del GABA. La apertura de canales de CL,
resulta en elevadas concentraciones e hiperpolarizacion de las neuronas post-
sinápticas. Además el fenobarbital puede inhibir la actividad delglutamato, pero
este efecto se produce por unirse a los receptores del tipo no-NMDA y no
parece explicar su efecto anticonvulsivo puesto que los fármacos bloqueantes
de dicho tipo de receptores son los que presentan comúnmente efecto
convulsivo.
Farmacocinética:
Como la mayoría de los ácidos débiles el fenobarbital es absorbido (88 a
95%) luego de la administración oral, aunque el pico de la concentración
plasmática puede tardar entre 4 y 3 horas en producirse. El tiempo de vida
media en canino esa de 1,27 0.21 h. una vez absorbido, el fenobarbital se une
a las proteínas plasmáticas en un porcentaje de aprox. 45% y el volumen de
distribución que alcanza es de 0.7 0.15 l/kg en caninos.
Su paso al cerebro es más lento que las benzodiacepinas, pero llega a
alcanzar concentraciones séricas similares por un efecto de acumulación.
La metabolización ocurre principalmente a nivel hepático donde, por
acción de las enzimas microsomales el fenobarbital sufre hidroxilacion
oxidativa. Que luego se elimina por orina.

4. La alcalinización de esta acelera la excreción del fenobarbital inalterado,
ya q la reabsorción tubular es impedida.
El fenobarbital actúa a nivel hepático como potenciador del metabolismo
hepático, Aumentando la excreción de otros fármacos.
Indicaciones clínicas, vías y dosis:
Como barbitúrico el fenobarbital posee actividad sedante, hipnótica y
anestésica, pero con la particularidad de que su actividad antiepiléptica se
acompaña de un grado tolerable de sedación o sueño.
Se a utilizado en el control de las convulsiones epilépticas, es efectivo en
el 60-80% de los pacientes. Manteniéndose los niveles plasmáticos entre 15 y
40 ug/ml.
Debido a grandes variaciones individuales, la dosis requerida en caninos
puede variar entre 1 y 15 mg/kg, aunque se propone una dosis de carga de 12
mg/kg y posterior monitoreo del paciente para ajustar la dosificación.
En felinos se propone una dosis oral cada 12 Hs de 4 mg/kg, o bien se
pueden administrar 15 a 60 mg totales por la vía endovenosa.
En equinos con convulsiones neonatales, se recomienda una dosis
endovenosa de carga de 20 mg/kg disuelta en 30 a 35 ml de solución salina
estéril e infundida durante 25 a 30 minutos.
Toxicidad efectos colaterales
Comportamiento en algunos perros que son tratados con fenobarbital
puede ocurrir polifagia, polidipsia y poliuria también se puede observar fatiga,
debilidad muscular y ataxia.
Hepatotoxicidad: cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas
elevadas (ej 30 a 40 ug/ml), el fenobarbital puede comportarse como
hepatotoxico el riesgo de esta toxicidad es mayor en aquellos animales cuyos
hígados han sido inducidos por dosis repetidas del fármaco y necesitan dosis
más elevadas para que ejerza el efecto. Los cambios patológicos asociados con
la hepatotoxicidad incluyen elevación moderada a alta de los niveles de alanin-
tranferasa sérica y fosfatasa alcalina sérica, además de cambios en las
concentraciones de ácidos biliares y bilirrubina sérica.
Aparato reproductor: en hembras preñadas puede producir alteraciones
reproductivas en la descendencia. Además los animales preñados tienen mayor
sensibilidad al efecto depresor del fármaco.

5. FENITOÍNA SÓDICA
También conocida como difenilhidantohina, esta droga deprime aéreas motoras
de la corteza cerebral sin deprimir las sensoriales. La Fenitoína es mucho
menos efectiva como anticonvulsivante en caninos que el Fenobarbital o la
Primidona y no es utilizado en tratamientos de urgencia.
Mecanismo de acción
La fenitoína altera la conductancia de sodio, potasio y calcio, los potenciales de
membrana y las concentraciones de ciertosaminoácidos y
los neurotransmisores acetilcolina y ácido gamma-amino butírico. A
concentraciones elevadas, la fenitoína también inhibe la liberación
de serotonina y noradrenalina, promueve la receptación de dopamina e inhibe
la actividad de la enzimamono amino oxidasa
Farmacocinética
Tanto la vía endovenosa como la intramuscular no son recomendables en
caninos; la primera por producir marcada depresión arterial, y la segunda
porque la absorción es errática y puede causar necrosis local. Por su parte la
absorción en tubo gastrointestinal es pobre alcanzándose biodisponibilidades
del 36% en caninos y 34,5 ± 8,6 % en equinos.
En sangre normalmente circula unido a proteínas plasmáticas y la fracción libre
atraviesa placenta y alcanza concentraciones elevadas en sangre fetal.
Es metabolizada rápidamente en caninos. Sufre hidroxilación y posterior
conjugación con ácido glucurónico.
Indicaciones clínicas, vías de administración y dosis
Las dosis orales recomendadas en caninos fluctúan entre 6,6 y 35mg/kg cada
8 horas.
PRIMIDONA
La eficacia anticonvulsivante de primidona generalmente es igual o algo menor
que la del fenobarbital, y puede representar una alternativa terapéutica en
animales que se han vuelto tolerantes al fenobarbital por inducción enzimática.
En felinos, este fármaco es mucho menos eficaz que en caninos, ya que los
primeros metabolizan primidona en fenobarbital en menor extensión.
Toxicidad. Efectos colaterales.
La primidona puede causar los mismos efectos colaterales que el fenobarbital,
incluyendo nistagmo (movimiento involuntario de los ojos), nauseas, sedación
leve y ataxia(descoordinación de movimientos del cuerpo), entre otros. La
polidipsia a sido observada con relativa frecuencia en caninos.

6. Indicaciones Clínicas, Vías de Administración y Dosis
La primidona puede utilizarse en el tratamiento de convulsiones de caninos que
no responden al fenobarbital administrado en dosis suficientes para alcanzar
niveles séricos entre 30 y 40 ug/ml. Sin embargo, únicamente 1 de cada 15
caninos refractarios al fenobarbital responderán a la primidona .
La dosis recomendada de primidona en caninos es de 30-55 mg/kg/ día o bien
5-15 mg/kg/ 8hs , mientras que en equinos se han utilizado dosis de 1-1,5
g/día mediante tubo nasogástrico.
Por ser una pro droga, la primidona no es recomendada en el tratamiento
anticonvulsivo de urgencia.
Primidona para perros 250 mg en tabletas.
BENZODIACEPINAS (DIAZEPAM, CLORAZEPATO,
CLONAZEPAM)
Mecanismo de acción
Las benzodiacepinas realzan los efectos inhibitorios del ácido gama-
aminobutirico (GABA) en cerebro y medula espinal, y deprimen la dispersión
de la actividad convulsiva producida por un foco epiléptico, pero ni inhiben la
descarga normal del foco. Como en el caso del fenobarbital, aquí también es
difícil determinar el efecto anticonvulsivo en comparación con el efecto
sedante. Es posible que la existencia de las distintas formas del receptor GABA
A sea la clave de este efecto.
En la especie humana a dosis elevadas de benzodiacepinas pueden inhibir los
canales de sodio (reduciendo las descargas de alta frecuencia), e incluso
también los canales de calcio (reduciendo la liberación de neurotransmisores)
Farmacocinética
Diazepam se absorbe bien luego de la administración oral, pero sufre rápida y
extensivo metabolismo hepático luego. Los metabolitos activos de este son

7. activos aunque levemente menos (25-33%) que la droga madre, sin embargo,
estos tienen una vida media algo mayor que diazepam. La forma más común
de administración es la endovenosa, ya que la intramuscular presenta
absorción errática.
Clorazepato es metabolizado en estomago a su metabolito activo nordiazepam.
Utilización clínica
En CANINOS se desarrolla tolerancia al efecto antoconvulsivante del diazepam
en alrededor de una semana, por lo tanto no es una droga efectiva para la
terapia crónica en dicha especie. Sin embargo, es una droga de elección para
el tratamiento endovenoso de urgencia del status epilepticus, ya que el mismo
atraviesa la barrera hemato-encefalica con gran rapidez. La aparición de más
de una convulsión por hora representa una emergencia médica. La
administración endovenosa de 5 a 20 mg/kg de diazepam debe repetirse en el
lapso de las primeras dos horas de tratamiento, y puede combinarse con la
administración intramuscular de una dosis similar para lograr un efecto
prolongado.
Dizepam (1-2 mg/8hs) es la droga de segunda elección en felinos que no
responden al tratamiento con fenobarbital.
El clorazepam es un derivado benzodiacepinico que presenta mayor poder
anticonvulsionante que el diazdepam. Es utilizado únicamente en el
tratamiento anticonvulsionante de urgencia, en dosis endovenosas de 0.05-0.2
mg/kg
Al igual que el diazepam, este fármaco no es aconsejable para el tratamiento
prolongado de convulsiones ya que se desarrolla tolerancia por inducción
enzimática.

8. PENTOBARBITAL SODICO
Fármaco de la familia de los Barbituricos sintetizado en 1928 se puede
encontrar en forma de acido o sal (la forma salina es poco soluble en agua y
etanol).
Es metabolizado la mayor parte en el hígado y es sometido a una primera
metabolización antes de que llegue a la circulación sistémica.
Es un sedante que se utiliza para tratar problemas de dormir, se utiliza para
inducir el sueño antes de una operación.
Se administra mediante inyección por vía intravenosa o intramuscular.
Efectos secundarios: reacciones alérgicas, problemas respiratorios, confusión,
depresión, fiebre, alucinaciones, etc.
CARBAMAZEPINA
Es un fármaco antiepiléptico psicótropo cuya estructura incluye una subunidad
de urea o carbamida. Es un estabilizador del ánimo usado en tratamientos de
la epilepsia y el trastorno bipolar.
En ocasiones se utiliza para tratar la esquizofrenia y la neuralgia del trigémino.
Bloquea los canales de sodio dependiente de potencial, interactuando con su
forma inactivada, lo que explica que actúe de forma selectiva sobre aquellas
neuronas que sufren descargas epilépticas, en las que se incrementan el
numero de estos canales inactivados.
Puede provocar reacciones alérgicas que ponen en riesgo la vida llamadas
Sindrome de Stevens-Johnsos.
Las presentaciones son en tabletas normales, en tabletas masticables y
capsulas de liberación prolongada y en una suspensión para administración
oral.

9. ACIDO VALPROICO (valproato)
Origen:
El valproato fue sintetizado por primera vez en 1882 por Burton pero no
se utilizó en clínica hasta que en 1962, Pierre Eymard descubrió por casualidad
su actividad anticonvulsionante en el laboratorio de G. Carraz, al como
publicaron Meunier y col. Por aquel entonces, el valproato se usaba como
vehículo para disolver el ingrediente activo en pruebas sobre la actividad
anticonvulsionante de nuevos compuestos.
Los positivos resultados, independientes del fármaco y la dosis probada,
condujeron a probar el propio valproato y a confirmar que era efectivo contra
las crisis inducidas por fármacos. Se comercializó por primera vez en Francia
en 1967. Numerosos estudios han documentado la eficacia del ácido valproico
en la mayoría de los tipos de convulsiones.
Mecanismo de acción:
Todavía se debate si el valproato actúa sobre las vías de los efectos
postsinápticos, sobre los funciones de los neurotransmisores o sobre los
canales iónicos o mediante los efectos bioquímicos presinápticos.
1_El valproato potencia las respuestas neuronales al GABA por un efecto
post-sináptico inhibiendo su metabolismo y aumenta la captación de GABA,
produciendo un incremento en el cerebro. Así como Suprime la respuesta del
glutamato y potencia, las despolarizaciones transitorias evocadas por NMDA.
2_El valproato ha demostrado disminuir el disparo repetitivo de alta
frecuencia de los potenciales de acción de las neuronas, a nivel de los canales
de Sodio.

10. Toxicidad efectos colaterales
El ácido valproico puede estar asociado a una alta toxicidad
al hígado. Causando hepatitis, ictericia, debilidad y cansancio.
Se han descripto efectos adversos como sedación, híper-salivación,
pérdida del cabello, aumento de peso, edema periférico, pancreatitis,
alteraciones en la función plaquetaria, edema periférico, somnolencia,
hiperamoniemia, aumento de transaminasas y h0epatitis fulminante.
Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el ácido
valproico. Acortan la vida media del ácido valproico la fenitoína, fenobarbital,
primidona y carbamazepina. El ácidovalproico también incrementa las
concentraciones totales de carbamazepina y fenobarbital.
Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados
de aunsencia.
ETOSUXIMIDA (ZAROTIN ®)
Mecanismo de acción:
La etosuximida suprime la actividad parasimpática, actuando a nivel de
los canales de calcio neuronales tipo T.
Farmacocinética:
Absorción oral rápida y completa. su concentración en plasma es similar
a la del cerebro, se elimina totalmente en 60 hs aprox. por hígado.
Toxicidad efectos colaterales
En concentraciones altas se observan alteraciones gastrointestinales
(dispepsia, anorexia, nauseas, vómitos e hipo) y la somnolencia.
Trastornos en la sangre como anemia y agranulocitosis.
BROMURO

11. Es un compuesto antiguo, anticonvulsionante, que todavía tiene utilidad
terapéutica en veterinaria. Aunque es una alternativa terapéutica en animales
que no toleran o no responden a la terapia con fenobarbital, o bien en
combinación con este, hoy en día de a poco el bromuro se está convirtiendo en
un medicamento de primera línea.
Se utiliza casi siempre en conjunto con el fenobarbital porque se necesitan
periodos prolongados (2 a 3 meses) para alcanzar concentraciones estables y
se recomienda una dosis inicial de choque (alrededor de 440 a 600 mg/kg
durante 5 días + la dosis diaria recomendada). La dosis diaria es de 44 mg/kg
cada 24 hs.
Se encuentra disponible en distintas sales: potásica, sódica, y de amonio, que
tienen distinta solubilidad en agua. El bromuro es el componente activo, que
cuando se usa como anticonvulsivo se prefiere mezclar con Na y K
No se conoce con exactitud el mecanismo de acción anticonvulsionante del
bromuro, aunque se postula que es el resultado de los efectos depresores
sobre la excitabilidad neuronal, actúa hiperpolarizando las neuronas. Los iones
bromuro compiten con los cloruro de transporte a través de membranas de
células (que poseen una carga altamente negativa), elevando el umbral
convulsivo y limitando la expansión de las descargas epilépticas.
Poco se sabe del destino del bromuro en el organismo. La eliminación es un
proceso lento, con semividas de eliminación tan prolongadas como 24 días
(caninos). El principal órgano encargado de su eliminación es el riñón.
Los efectos secundarios comunes de los que son el hambre excesiva, sed
excesiva, micción excesiva, letargo (suelen ser transitorios y se resuelven
cuando el paciente se aclimate a la medicación). Se menciona efectos
colaterales de tipo neurológico, a saber: sedación, ataxia, inestabilidad.
También se menciona aumento de dermatitis, principalmente en animales que
ya padecían una patología previa.
Un posible efecto secundario menos común, pero más grave de bromuro de
potasio es la pancreatitis en los perros. Esta reacción no parece ser
dependiente de la dosis. Los síntomas más comunes son falta de apetito,
vómitos, depresión, deshidratación, dolor abdominal, diarrea y fiebre.
Además existe una creciente preocupación de que los altos niveles séricos de
bromuro de potasio pueden aumentar el riesgo de megaesófago. No existen
estudios que demuestren una asociación, pero muchos neurólogos han
comentado que han visto un aumento en la incidencia de esta enfermedad en
sus pacientes.

12. El bromuro puede provocar el vómito, principalmente por su sabor amargo.
BROMURO DE POTASIO (más usado)
Propiedades físicas
Fórmula Molecular KBr
Masa molar 119.01 g/mol
Densidad 2.75 g/cm3, sólido
Punto de fusión 734 °C (1007 K)
Punto de ebullición 1435 °C (1708 K)
Solubilidad en agua 53.5 g/100 ml (0 °C)
(*) Instrucciones generales:
No se precisan medidas especiales.
En caso de inhalación del producto: Suministrar aire fresco.
En caso de trastornos, consultar al médico.
En caso de contacto con la piel: Quitar las ropas contaminadas. Lavar
con abundante agua corriente el área contaminada. Requerir asistencia
médica en caso de irritación persistente.
En caso de contacto con los ojos: Lavar con abundante agua corriente
durante 15 minutos, manteniendo los párpados abiertos. Acudir al
oftalmólogo en caso de irritación persistente.
En caso de trastornos persistentes consultar un médico.
En caso de ingestión: Enjuagar la boca. Si la persona está consciente
darle de beber agua o leche, si esta inconsciente no provocar el vómito y
mantenerla en posición lateral. Requerir asistencia médica en cualquiera
de los casos.