1. Abordagem Clínica no
Câncer da Próstata
Carlos Frederico Pinto
Instituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraiba

2. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
2

3. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
3

4. Estimativa do número de casos novos de
câncer* para o ano de 2008, homens, Brasil.
Próstata 49.530 28 %
Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 10 %
Estômago 14.080 8 %
Cólon e Reto 12.490 7 %
Cavidade Oral 10.380 6 %
Esôfago 7.900 4 %
Leucemias 5.220 3 %
Pele Melanoma 2.950 2 %
Outras Localizações 55.610 32 %
* Exceto pele não melanoma
Fonte: MS/Instituto Nacional de Câncer - INCA
4

5. Incidência bruta nos EUA
2003 por idade
1800
1600 All Races
White
1400
Black
Rate per 100,000
1200
1000
800
600
400
200
0
00--04
05--09
10--14
15--19
20--24
25--29
30--34
35--39
40--44
45--49
50--54
55--59
60--64
65--69
70--74
75--79
80--84
85+
Age at Diagnosis
SEERs Database
5

6. Fatores de Risco
Dieta 5,6,7
História familiar 1
Rica em gorduras
Parente de 1º grau = Vitamina A de
risco 2 x maior origem animal
Um parente de 1º
grau e um parente de
Fatores
2º grau= ambientais8
risco 8,8 x maior (associação fraca)
Cadmium
Raça 2,3,4 1. Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347.
2. Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.
3. Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803.
Afro-americano 4. Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557.
5. Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary
Escandinavo Oncology. 2nd ed.
Wilkins;2000:533-544.
Philadelphia, Pa:Lippincott Williams &
6. Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286.
7. Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94.
8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115. 6

7. Screening para Câncer de
Próstata
PSA – proteína do gene da kallikrein =
protease sérica
(valores padrão entre 0.0-4.0 ng/ml)
Livre – PSA não ligado a proteínas no sangue
Total – PSA ligado e livre no sangue
Densidade – valor do PSA / volume prostático ao
USTR
Velocidade – taxa de aumento do nível de PSA
Hudson MA et al. J Urol. 1989;142: 1011-1017.
7

8. Rastreamento para Câncer de
Próstata
Detectado por
Exame Retal
Positivo em 50%-60% ao diagnóstico
PSA
Positivo em 90% ao diagnóstico
Tumor confinado à próstata em 2/3 dos
casos
Glodé LM. In: Advances in Internal Medicine. Vol
45. St. Louis, Mo: Mosby Inc.; 2000.
Mettlin C, et al. Cancer. 1993;72:1701-1708. 8

9. Rastreamento recomendado
American Cancer Society (ACS)
Recomendações – PSA/Exame Retal
Anual para homens ≥ 50 anos e
expectativa de vida >10 anos
Alto risco
Afrodescendente (screening a partir dos 45)
Parente de 1º grau (screening a partir dos
45)
Múltiplos parentes 1º grau
(início aos 40)
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2002;52:23-47.
9

10. TNM Classification System
(AJCC 1992*)
T = Tumor
N = linfoNodo
M = Metastases
*Currently, the 1992 AJCC TNM classification is more commonly
used than the 1997 AJCC classification 10

11. Estágios do Crescimento
Local
Doença localizada
Doença localmente avançada
11

12. Visão gráfica da diferença: T1-2N0M0
D’Amico, JCO 1999, updated.
12

13. Sistema de graduação de
Gleason
Descreve a aparência do tecido
canceroso
Soma de Gleason
Soma de 2 graduações de Gleason
(entre 1-5) atribuído para os 2
padrões mais prevalentes nas
células cancerosas entre 2-10
Modificada: inclui o grau mais elevado
(não o mais prevalente)
Variabilidade entre observadores
ocorre com frequência
Gleason DF. In: Tannenbaum M, ed. Urologic Pathology:
The Prostate.Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1977:171-197.
13

14. Mortalidade em seguimento ativo, de
acordo com grau histológico
Escore de Gleason Mortalidade por câncer de
próstata em 15 anos
2a4 4a 7%
5 6 a 11 %
6 18 a 30 %
7 42 a 70 %
8 a 10 60 a 78 %
Alberts, PC, et al. JAMA 1998; 280:975
14

15. Modelo Combinado de Risco
Estadiamento + PSA + Gleason
Baixo Risco PSA = 10ng/ml e
Gleason = 6 e
AJCC 1992 T1c, T2a
Risco Intermediário
PSA > 10-20 ng/ml ou
Gleason 7 ou
AJCC 1992 T2b
Risco Alto PSA > 20 ng/ml
Gleason > 8
AJCC 1992 T2c
15

16. Análise Combinada de Risco
D’Amico, JCO 1999, updated.
93%
46%
29%
16

17. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
17

18. Abordagem Clínica:
(só) 5 condições básicas
Status da doença:
Inicial Variável
Baixo risco / Terapêutica
Intermediário
Alto risco
Avançada
T3 e qualquer outro
Idade do paciente: Variável do
>65 anos Hospedeiro
<65 anos (>75 anos ?)
18

19. Caso Clínico
60 anos, atividade profissional
intensa, boa saúde.
Consumidor ocasional de
Viagra...(???)
PSA em elevação
1,2 1,8 2,6 ng/ml
Biopsia prostática:
adenocarcinoma
Gleason 3+3
Robert De Niro se recusou a mudar
US: próstata 21g seus planos por causa da doença.
BBC 21/10/2003.
19

20. Opções de tratamento para o
Câncer de Próstata
Terapia com intenção Radioterapia e
curativa (terapia definitiva) hormonioterapia
Prostatectomia radical Adjuvante
Retropubica Neoadjuvante
Perineal
Laparoscópica
Radioterapia (RT) Terapia hormonal
Externa Orquiectomia Bilateral
3-D conformal RT LHRH-A
Intensity Modulated Antiandrógenos
Radiation Therapy
(IMRT) Bloqueio Androgênico
Braquiterapia combinado (CAB)
Crioterapia
Combinação de terapias Watchful Waiting
20

21. RT versus PR
Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre
50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)
Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP
Sobrevida doença especifica em 10 anos similar
seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientes
com tumores bem diferenciados.
Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foi
significativamente melhor (RT tradicional):
Baixo Intermediário Alto Grau
RP(%) 90 87 67
RT (%) 91 76 53
WW (%) 93 77 45
21

22. Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Remoção definitiva do Cirurgia de grande porte
tumor Sangramento
Dependente de estágio Anestesia geral –
Permite estagiamento epidural
patológico Incontinência
Melhor determinação de Disfunção erétil
prognóostico Complicações intestinais
Preservação de nervo, Estenose de anastomose
transplante de nervo Pós operatório
Impacto psicológico
Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed.
Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126.
Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
22

23. Braquiterapia
Vantagens Desvantagens
Eficácia similar ao Sintomas urinários
EBRT e a PR (à 10 Desconforto retal
anos) Edema
Procedimento Disfunção erétil
completo em 1 Migração das sementes
procedimento Variabilidade da
Ambulatorial duração do efeito
Alta dose de radiação Anestesia
em um único período Resultado de longo
prazo ainda pendente
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.
Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.
Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.
Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278. 23

24. Braquiterapia
24

25. Qualidade de Vida no Longo Prazo
Avaliação de QoL do CaPSURE
1269 pacientes com seguimento de 4 anos
Tipos de tratamento:
Prostatectomia Radical (RP): n = 757
Braquiterapia (BT): n = 219
Radioterapia Externa (EBRT): n = 154
BT e EBRT: n = 75
Ablação hormonal primária n = 64
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
25

26. Qualidade de Vida no Longo Prazo
Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos
Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP,
BT e EBRT
Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos
primeiros anos, recuperação até 4 anos
Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientes
mais velhos
Terapia hormonal está associada ao maior impacto
negativo na qualidade de vida em geral
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
26

27. Caso Clínico: continua
Prostatectomia radical: jovem, ativo,
baixa morbidade e risco cirúrgico,
retorno a atividade em até 2 semanas
Laudo Patológico:
Tumor confinado à próstata, bilateral
(T2c), Gleason final 3+3
PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
27

28. Fatores prognósticos de recidiva
Estágio do tumor Gleason score
(T1-2) Na punção biopsia
Invasão capsular core
Margens cirúrgicas Pós-operatório
Invasão da (peça cirúrgica)
vesícula seminal
Status linfonodal
Valores do PSA
Pré-tratamento
Pós-tratamento
D’Amico AV, et al. J Urol. 1997;158:1422-6.
D’Amico AV, et al. J Urol. 1995;154:131-138.
D’Amico AV, et al. J Urol. 1998;160:2096-2101.
28

29. Recidiva Bioquímica pós
Cirurgia
Cerca de 30% dos pacientes
operados desenvolvem recidiva
bioquímica
Qual a chance de sucesso da
radioterapia de resgate?
29

30. Radioterapia de Resgate
Stephenson et al. Abst 4514
RESULTADO ESTRATIFICADO POR PSA PRÉ-RADIOTERAPIA
30

31. Caso Clínico
61 anos, vida ativa,
hábitos de vida pouco
saudáveis, prostatite.
PSA 7,6 14,88
24,3ng/ml (90 dias)
Ultrassom:
próstata com 33g
Biopsia:
adenocarcinoma
Gleason 4+5
31

32. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
32

33. Radioterapia 3-D Conformal
Vantagens Desvantagens
Eficácia comparável Complicações
à PR agudas e crônicas
Sem internação, intestinais
sem anestesia Incontinência
Permite escalar Disfunção erétil
dose de RT até 81 Tratamentos diários
Gy por 7-8 semanas
Permite atividade
Zelefsky MJ, et al. Jnormal
diária Urol. 2001;166:876-881.
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3152.
33

34. 3D-EBRT
34

35. RT Intensidade Modulada (IMRT)
Planejamento inverso
Intensidade de RT controlada por
computador
Controle rigoroso de dose máxima e
mínima de RT
Menos complicação retal comparada a
EBRT
Escalação de dose até 86.4 Gy
Disponibilidade limitada
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3155.
Zelefsky MJ, et al. J of Urol. 2001;166:876-881.
35

36. IMRT
Campos de RT
36

37. IMRT
37

38. Effect of Androgen Suppression Therapies on
Testosterone Levels (Adapted from Oefelein
and Resnick; Urology 62:207, 2003)
Intervention Testosterone
ng/dL
Orchiectomy 10-20
DES 1mg-5mg 20-80
Estrogen patch <86
LHRH agonist 10-50
LHRH antagonist 10
Antiandrogen mono-rx 720
Ketoconazole <50
38

39. Vias Hormonais do Sistema
Endócrino Masculino
39

40. Efeitos da privação
androgênica
Sexualidade 80%
Ondas de calor 50-70%
Anemia ??
Fadiga 15%
Osteoporose 40% em 15a
Depressão 13%
Metabólico/cardiovascular ???
40

41. Comparação de tratamentos hormonais
disponíveis em no Câncer da Próstata
41

42. Bloqueio Androgênico Total em doença avançada:
visão dos estudos randomizados
A meta-análise baseda não foi
capaz de mostra benefício
significativo do BAT após 27
estudos com mais de 8000
pacientes
Estudos futuros não
devem considerar BAT
contínuo nos seus
braços controle
42

43. RTOG 92-02
R
A Braço 1: goserelina e flutamida
N 2 meses antes e durante RT
T2c-T4 D standard (STAD)
PreRx PSA O
<150 M Braço 2: goserelina e flutamida
ng/mL I 2 meses antes, durante RT standard
Z e seguido por goserelina por 24
meses (LTAD)
E
43

44. 9202 Sobrevida Especifica
para Câncer de Próstata
1.0
0.8
Survival Rate
0.6
0.4 Failed/Total
STAD+RT 87/762
LTAD+RT 55/755
0.2
P=0.006
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years Since Randomization
44

45. Sobrevida Global para todos os
pacientes no RTOG 9202
1.0
0.8
Survival rate
0.6
0.4
0.2
STAD+RT 159 22
P=0.73
LTAD+RT 169 28
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years since randomization
45

46. Ooops ...
RTOG 9202 (2,4 anos vs 4 meses)
Sobrevida Câncer Específica a 10 anos melhor
87,3% vs 80,6%; p<0.001
Sobrevida global a 10 anos similar
50,4% vs 48,7%; p=0.25
Havia uma variável oculta?
Doença cardiovascular oculta
desmascarada?
46

47. Caso 4
82 anos, hipertenso e
obeso, dieta e hábitos de
vida irregulares, sem maior
comorbidade, ativo e
levando vida normal,
distúrbios urinários leves.
PSA = 17,98 ng/ml
Biopsia prostática:
adenocarcinoma,
Gleason 4+3
US:
próstata heterogênea, 45g
47

48. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
48

49. TERAPIA DE PRIVAÇÃO
ANDROGÊNICA
HIPERGLICEMIA RESISTÊNCIA
À INSULINA
Complicações
metabólicas
da ADT
SÍNDROME
DISLIPIDEMIA
METABÓLICA
49

50. CaPSURE
Registro de
Fup mediano 4 anos
pacientes com
câncer de próstata Idade mediana 64
localizado anos
3636 tratados com 735 receberam ADT
cirurgia, RT, Duração mediana da
braquiterapia,
ADT: 4,1 m
crioterapia, com ou
sem ADT (de 2 a 33 meses)
Protocolo de ADT
determinado pelo
local de tratamento
50

51. CaPSURE
Mortalidade Cardíaca: Idade < 65 anos
51

52. CaPSURE
Mortalidade Cardíaca: 65 anos ou mais
52

53. CaPSURE
Mortalidade Cardíaca: todos os pacientes
53

54. Alternativas para a Privação
Androgênica:
Intermitente vs Contínua
Opções de tratamento extremamente limitadas para
pacientes com doença avançada ou metastática.
Supressão androgênica
Alivia sintomas;
Reduz PSA;
Associada a toxicidade considerável;
Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).
A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a
resposta inicial é usualmente
54

55. ASCO 2007 # 5015
Terapia Intermitente
Sobrevida Global
55

56. Terapia Intermitente:
Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio
contínuo na doença avançada
Qualidade de vida melhor?
(~40% do tempo sem tratamento)
Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram-
se mais
ASCO 2006 E 2007:
Temos 3 estudos randomizados com >1000
pacientes suportando a terapia intermitente
na doença avançada
56

57. Integração terapêutica
ADT adjuvante para alto risco deve ser superior
a 6 meses (36 meses?)
ADT intermitente para doença avançada é
equivalente a ADT contínuo
Cuidado com a síndrome metabólica em
pacientes acima de 65 anos:
tratar menos pode ser tratar melhor
Atenção para a supressão androgênica efetiva:
≥ 65 anos ou < 65 anos
57

58. Qual a alternativa ideal?
ADT X Risco Cardíaco
O período de “supressão androgênica” após RT
+ 6 meses de ADT aumenta com a idade do
homem
Podemos selecionar pacientes candidatos a
ADT contínua para redução do risco de
Mortalidade por Câncer de Próstata se
aumento de mortalidade cardíaca:
Jovem, Gleason alto, PSA alto.
58

59. Sugestão atual de seguimento
para paciente em ADT
Avaliação
trimestral
glicose lipídios
Se anormal referir
100-125 mg/dl >126 mg/dl
para tratamento
Testar tolerância à
REFERIR
Glicose
2h > 200mg/dl
REFERIR
59

60. Caso 5
57 anos
PSA= 56,5 nl/ml
Cintigrafia óssea
positiva
Gleason 4+4
2ª Progressão
após bloqueio
androgênico por
2,5 anos
60

61. Classificação Terapêutica do
Câncer de Próstata
Categoria Fatores do Fatores do
Tumor Hospedeiro
Hormônio Sem terapia prévia proliferação Níveis fisiológicos
Dependente tumoral: de andrógenos no
uso e supressão de sangue
antiandrógenos
Sensível a hormônios: proliferação Níveis não
recidiva ou terapia tumoral: castrados de
intermitente uso e supressão de andrógenos no
antiandrógenos sangue
Andrógeno Sensível a Hormônio proliferação Níveis castrados de
Independente tumoral: testosterona
uso bloqueio
adrenal, corticóide
Hormônio Insensível a hormônios Sem resposta Níveis castrados de
Independente testosterona
61

62. Tratamento do Câncer de
Próstata Hormônio Refratário
Estudo Tratamento N Resposta Resposta
50% PSA Mensurável
62

63. Mecanismo de ação do
docetaxel na próstata
63

64. #5005 Update on TAX 327
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus
prednisone for advanced prostate cancer:
Updated survival of the TAX 327 study.
D. R. Berthold, G. Pond, R. DeWit, M.
Eisenberger, I. F. Tannock
A análise atualizada confirma os
resultados relatados anteriormente
64

65. #5005 Update on TAX 327
65

66. Estudos neoadjuvantes recentes
Regime ADT N Resultado (%) Instit.
pT3 N(+)
PEC Sim 36 55 0 MSKCC
DE Sim 12 62 8 BIDMC
DE Não 10 70 0 WSUMC
DM Não 22 57 29 OSHU
D Não 29 89 14 CC
D Não 19 63 0 DFCI
D Sim 72 44 6 CUOG
66

67. Resumo da Apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores de prognóstico
Escore de Gleason
Estratificação de Risco
Tratamento da doença inicial
Tratamento da doença avançada
Controle da toxicidade do tratamento
67

68. Fim
carlosfpinto@uol.com.br