Antiinflamatorios

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Antiinflamatorios

  1. 1. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS CARLOS DARCY A. BERSOT MÉDICO ANESTESIOLOGISTA
  2. 2. Fisiopatologia do processo inflamatório Estímulo lesivo (físico,químico ou biológico) Liberação: Lesão celular Histamina e liberação Ativação do Sistema de enzimas Cininas Complemento Prostaglandinas intracelulares Leucotrienos Reação Inflamatória Aguda (alterações vasculares e exsudativas)
  3. 3. Fisiopatologia do processo inflamatório Reação Inflamatória Aguda (alterações vasculares e exsudativas) Eritema Calor Edema Dor Perda da função
  4. 4. Ácido Araquidônico COX-1 COX-2 Constitutiva Indutível por estímulo inflamatório Prostaglandinas Prostaglandinas Citoproteção GI Inflamação Agregação plaquetária Dor Função renal febre
  5. 5. ácido araquidonico Membrana celular AINES Clássico Arginina Arginina Isoleucina 120 Valina 120 523 523 COX-1 COX-2 Citoplasma
  6. 6. Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2 Propriedades COX-1 COX-2 Regulação Constitutiva Induzida Expressão Pode aumentar Pode aumentar 2 a 4 vezes 10 a 80 vezes Expressão Plaquetas, células Maioria dos tecidos, mas tecidual endoteliais, estômago, necessita de estimulação rim, músculo liso de fatores de crescimento citocinas e hormônios Efeitos dos Pouco ou nenhum Inibe a expressão glicocorticoides Expressão Gene constitutivo Gene resposta gênica inflamatoria
  7. 7. Local da Inflamação Citocinas Fatores de crescimento/endotoxinas COX-2 induzível Glucocorticóides Patológia Inibidores de COX-2 Prostaglandina Inflamação articular
  8. 8. Efeito analgésico dos AINES Ativação Primária Lesão tecidual K+ PGs BK Adelta / C DOR
  9. 9. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES REAÇÃO INFAMATÓRIA MACRÓFAGOS ELEVAÇÃO DA TEMPERATURA IL -1 HIPOTÁLAMO PGE2
  10. 10. Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES PGs Função Efeitos dos AINES PGE2 Sensibilização das terminações Analgésico PGI2 nervosas das fibras nociceptoras (dor leve a moderada) (Aδ e C) Antipirético PGE2 Centro termo-regulador febre Anti-inflamatório PGs Mediad. do processo inflamatorio TXA2 potente agregante plaquetário Anti-agregante plaquetário
  11. 11. Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES PGs Função Efeitos dos AINES PGE2 Mucosa gátrica citoprotetor Epigastralgia, náuseas PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco gastrite, Sangram. GI úlcera pépticas Retenção de Na/fluídos PGE2 Renal: Vasodilatação (edema) FSR FG PGE2 Útero gravídeo: contrações Prolongamento da PGF2α Útero não - grávido: gestação Dismenorréia
  12. 12. • infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina • 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese • 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas • 1919: marca pasaa domínio público • 1994: consumo de 50 mil toneladas
  13. 13. Antiinflamatorios não hormonais Salicilatos Aspirina Salicilatos não-acetilados: Salicilato de sódio Derivados de Pirazolona Fenibutazona Oxifenbutazona
  14. 14. Antiinflamatorios não esteroidal Ácidos arilpropiônicos Naproxeno Ibuprofeno Cetoprofeno Ácidos antranílicos Ácido mefenâmico Ácido meclofenâmico
  15. 15. Antiinflamatorios não esteroidal Ácidos indolacéticos Indometacina Ácidos heteroarilacéticos Diclofenaco Aceclofenaco
  16. 16. Antiinflamatorios não esteroidal Ácidos enólicos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Outros Nimesulida
  17. 17. Inibidores seletivos da COX-2 Nimesulide Meloxicam Flosulide Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib
  18. 18. Inibidores seletivos da COX-2 Celecoxcibe (Celebra) Valdecoxibe(Bextra) Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatório Sem interferir com as funções fisiológicas das menor incidência de efeitos colaterais
  19. 19. DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat. SALICILATOS ASPIRINA + + + DIFLUNISAL + + ++ Á. PROPIÔNICO NAPROXENO + + ++ IBUPROFENO + + + FLURBIPROFENO + + + FENOPROFENO + + + CETOPROFENO + + + Á FENÂMICO Á MEFENÂMICO + - +/-
  20. 20. DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat. FENAZONA DIPIRONA + + + Á. ACÉTICO DICLOFENACO + + ++ INDOMETACINA + + +++ KETORALAC + + + Á ENÓLINICO PIROXICAM + + ++ TENOXICAM FENIBUTAZONA +/- - +/- ALCANOMAS NABUMETONA + + +
  21. 21. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS INDOMETACINA FORTE PIROXICAM MODERADO NAPROXENO IBUPROFENO NABUMETONA
  22. 22. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES CICLOXIGENASE COX-1 INDOMETACINA SULINDACO SELETIVOS ASPIRINA PIROXICAM IBUPROFENO MENOS FLURBIPROFENO SELECTIVOS Á. MEFENÂMICO
  23. 23. SELETIVIDADE PARA A COX - 2
  24. 24. CÓLICA RENAL Pressão Intrapiélica Síntese de Prostaglandina E2 Vasodilatação capilar glomerular Fluxo sanguíneo renal Pressão Intrapiélica - Inibição H. Antidiurética
  25. 25. AA Secreção de Muco COX1 Secreção de ácido gástrico PGE2 Secreção de bicarbonato Vasodilatação da mucosa Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes (ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeito antiagregante plaquetário)
  26. 26. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES RISCO DO SANGRAMENTO GÁSTRICO MAIOR PIROXICAM NAPROXENO MENOR IBUPROFENO DICLOFENACO
  27. 27. Broncodilatação Broncoconstrição AINES Asma PGE1 PGF1 PGF2α PGE2 LT COX2 Leucotrienes
  28. 28. Rim: Prostaglandinas e AINES Fluxo sangüíneo renal Complicações agudas e PGE2 PGI2 (COX1) crônicas* do Uso AINE Taxa de filtração - Insuficiência renal aguda glomerular: PGE2 PGI2 (COX1) - Retenção de sódio, potássio Natrurético: PGE2 PGI2 PGD2 e água livre (COX1 e COX2 ?) - Nefrite intersticial Reabsorção de água: - Glomerulonefrite por (diurético PGE2 ) (COX1 e COX2?) lesões mínimas -Necrose papilar* Renina: (COX2?) PGE2 PGI2 PGD2 - Insuficiência renal crônica* COX2:Podócitos glomerulares, Inibidores seletivos COX2: vasculatura renal e mácula densa efeitos colaterais de menor intesidade
  29. 29. Derivados do ácido salicílico Ácido Salicílico Acetil -Salicílico (aspirina) Inibição irreversível da COX Usos terapêuticos Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenças tromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/dia Antipirético: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g) Analgésico: dor leve / moderada Anti-inflamatorio: Doenças reumáticas (4g/d)
  30. 30. Aspirina Ácido orgânico fraco Inibidor irreversível da ciclooxigenase (COX1-COX2) Efeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos e antiagregante plaquetário Outros Usos: Profilaxia do Câncer de cólon
  31. 31. Vasolilatação Vasoconstrição PGI2 TXA2 NO Angiotensina II PGI2 NO TXA2 Angiotensina II Preeclampsia PA
  32. 32. Aspirina: farmacocinética absorção : estômago e duodeno Aspirina (oral) Ác salicílico 80-90% T1/2~4h Ác salicílico (10%) Conjugação com Á Saliciúrico (75%) Glicina (ác. Saliciúrico) Glicuronídeos salicílato (15%) ou Ác Glucurónico. Ácido gentísico (<1%) Ou oxidado (ac gentísico) Influência do pH da urina
  33. 33. Concentração plasmática de salicilato (mg/dl) Efeitos dose-dependentes da aspirina Insuficiência renal e respiratoria Letal Colapso vasomotor,coma, convulsão Severa Febre, desidratação acidose metabólica Moderada Tinito, hiperventilação central Antiinflamatório Analgesésico , antipirético, antiagrgante
  34. 34. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES EFEITOS COLATERAIS A) INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA B) IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO GASTROINTESTINAL C) ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL INCLUINDO : VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, CONVULSÕES E COMA
  35. 35. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES EFEITOS COLATERAIS D) SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI- CÁRIA E) PIORA DE ASMA BRÔNQUICA F) DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR G) EDEMA
  36. 36. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES EFEITOS COLATERAIS H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO ARTERIOSO K) HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL I) HIPOGLICEMIA M) PERDA DA VISÃO A CORES
  37. 37. Localização das duas isoformas de ciclooxigenase (COX) Estímulo Estímulo fisiológico inflamatório COX-1 Macrófagos e outras células (constitucional) COX-2 (induzida) TXA2 PGI2 PGE2 Proteases PGS Outros (Plaquetas) (endotelio (rim etc) mediadores mucosas etc) Inflamação
  38. 38. Inibidores seletivos da COX-2 Nimesulide COX2 inibição Meloxicam COX1 Dose Flosulide seletividade Celecoxib 375 vezes inibição COX2 Rofecoxib >800 Vezes Não inibe COX1 nas doses terapêuticas
  39. 39. Paracetamol Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para- aminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetina Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com fracos efeitos antiinflamatórios Absorção: Rápida e completa trato gastrointestinal níveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutos Media vida é de cerca de 2 horas Metabolismo e excreção: 80-90% são conjugados com ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela urina, 3% são excretados de modo inalterado. Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona (hepatotoxicidade)
  40. 40. Paracetamol: efeitos adversos Dose terapêuticas: - Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia) - Discrasias sangüíneas (raros casos) - Necrose tubular renal e insuficiência renal - Coma Hipoglicêmico Superdosagem 15 g no adulto e cerca de 4 g na criança Hepatotoxicidade grave: Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de função mista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se for inativada por conjugação com glutation, reage com proteínas celulares e mata a célula. Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni- na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados precocemente
  41. 41. Obrigado...

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