1. Ipofisi anteriore e ipotalamo
Liberamente tratto da Harrison 17 ed.

3. Generalità
• l’ipofisi anteriore orchestra la regolazione, insieme
all’ipotalamo, di molte altre ghiandole
• produce 6 principali ormoni: PRL, GH, LH, FSH,
TSH
• secreti in maniera pulsatile in risposta ai fattori di
rilascio ipotalamici
• i prodotti delle ghiandole controllate fungono da
feedback negativo

4. Generalità
• neoplasie dell’ipofisi anteriore causano eccessi
nella produzione di uno o più ormoni
• un difetto di produzione e secrezione può essere
ereditato o acquisito
• esistono terapie sia per l’eccesso che per la
deficienza

5. Anatomia
TAB
De
Third ventricle
T
Neuroendocrine P
cell nuclei C
Hypothalamus
P
C
• ~600mg Tra
S
R
• in sella turcica, superiormente c’è Superior Ne
H
hypophyseal Stalk P
diaframma artery
Inferior
P
R
Long portal hypophyseal
vessels C
artery
H
• contiguo a strutture importanti come Trophic
P
L
hormone
seno cavernoso, chiasma ottico secreting
M
Infi
cells
L
(emianopia), altri nervi cranici Anterior
Posterior
pituitary H
S
pituitary
(diplopia) Short portal
H
G
vessel Vas
Hormone P
• circolo portale permette che fattori di secretion P
S
FIGURE 333-2 Diagram of hypothalamic-pituitary vasculature.
A
rilascio ipotalamici arrivino poco The hypothalamic nuclei produce hormones that traverse the portal
system and impinge on anterior pituitary cells to regulate pituitary
Infe
F
diluiti a adenoipofisi hormone secretion. Posterior pituitary hormones are derived from di-
rect neural extensions.
P
T
P
ments, as well as to recognition sites on its own promoter, providing a a Tr
mechanism for perpetuating selective pituitary phenotypic stability. occ

6. emianopia per tumore ipofisi

7. Sviluppo
• deriva dalla tasca del Ratcke
• Prop-1 è necessario a trascrizione Pit-1 che è
necessario per espressione GH, TSH, PRL
• T-Pit necessario per espressione POMC in cellule
corticotrope
• mutazioni in questi fattori si manifestano con
insufficienze eriditarie di ormoni ipofisari

8. 96 TABLE 333-1 ANTERIOR PITUITARY HORMONE EXPRESSION AND REGULATION
Cell Corticotrope Somatotrope Lactotrope Thyrotrope Gonadotrope
Tissue-specific trans- T-Pit Prop-1, Pit-1 Prop-1, Pit-1 Prop-1, Pit-1, TEF SF-1, DAX-1
cription factor
Fetal appearance 6 weeks 8 weeks 12 weeks 12 weeks 12 weeks
Hormone POMC GH PRL TSH FSH LH
Chromosomal locus 2p 17q 6 6q; -1p -11p; -19q
Protein Polypeptide Polypeptide Polypeptide Glycoprotein , subunits Glycoprotein , subunits
Amino acids 266 (ACTH 1–39) 191 199 211 210 204
Stimulators CRH, AVP, gp-130 GHRH, Ghrelin Estrogen, TRH, VIP TRH GnRH, activins, estrogen
cytokines
Inhibitors Glucocorticoids Somatostatin, IGF-I Dopamine T3, T4, dopamine, soma- Sex steroids, inhibin
tostatin, glucocorticoids
Target gland Adrenal Liver, other tissues Breast, other tissues Thyroid Ovary, testis
Trophic effect Steroid IGF-I production, Milk production T4 synthesis and secretion Sex steroid production, follicle
production growth induction, growth, germ cell maturation
insulin antagonism
Normal range ACTH, 4–22 pg/L <0.5 g/La M < 15; F <20 g/L 0.1–5 mU/L M, 5–20 IU/L, F (basal), 5–20 IU/L
aHormone secretion integrated over 24 h. Source: Adapted from I Shimon, S Melmed, in S Melmed, P Conn (eds): Endocrinology:
Note: M, male; F, female. For other abbreviations, see text. Basic and Clinical Principles. Totowa, NJ, Humana, 2005.
acteristic hormone excess syndromes. Hormone deficiency may be in-
herited or acquired. Fortunately, efficacious treatments exist for the
various pituitary hormone excess and deficiency syndromes. Nonethe- TRH GHRH
Hypothalamus
less, these diagnoses are often elusive, emphasizing the importance of – CRH GnRH
recognizing subtle clinical manifestations and performing the correct

9. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore
• la causa più comune di insuff. ipofisi è acquisita
per l’effetto della massa di un tumore, per danni
vascolari o infiammatori.
• questi processi possono coinvolgere anche
l’ipotalamo

10. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore
• cause genetiche o di sviluppo:
• displasia ipofisi, trauma alla nascita
• deficit ormoni per mutazioni in Prop-1, T-Pit
• sindrome Kallman, deficit GnRH e anosmia
• mutazione recettore leptina, deficit GnRH
• Prader-Willi ipogonadismo ipogonadotrofico

11. Insuff. ipotalamo e ipofisi anteriore
• Acquisita
• apoplessia pituitaria in adenoma, post-partum(S. Sheegan), shock,
diabete, ipertensione
• neoplasie ipofisi o ipotalamo come craniofaringioma, linfoma, o metastasi
• infiltativi (sarcoidosi, istiocitosi X, amiloidosi, emocromatosi)
• infiammatoria (tubercolosi, AIDS: inf. opportunistiche, sarcoidosi)
• irradiazione (soprattutto bambini, deficit GH e ACTH nell’ordine i più
comuni)
• ipofisite linfocitaria in donne post-parto: malditesta e diplopia,
trattamento glucocorticoidi

12. Segni e diagnosi
• sintomi e segni legati alla perdita della funzione
fisiologica dell’ormone deficitario
• dosaggio ormoni
• posso sfruttare l’effetto che ha un’ipoglicemia
indotta da bolo insulina su secrezione di GH e
ACTH (ormoni contrinsulari)

13. Craniofaringioma
• massa soprasellare benigna che origina da tasca del
Ratcke e cresce in prossimità del peduncolo ipofisiario
• si manifesta con difetti visivi, mal di testa e
ipopituitarismo
• grosse cisti localmente invasive
• MRI e CT
• resezione con chirurgia transfenoidale o transcranica e
irradiazione. La maggior parte necessita in seguito di
terapia ormonale sostitutiva

14. altre masse sellari
• condroma della sella porta a erosione osso e
invasività locale
• istiocitosi X, granulomi eosinofili
• metastasi (cellule chiare rene in M, carc. mammella
in F)
• linfomi, leucemia, plasmacitoma può localizzarsi
in sella

15. lesione ipotalamo
• vasocostrizione, tachicardia
• difetti nella termoregolazione
• iperfagia
• polidipsia o ipodipsa

16. Adenoma ipofisi
• adenoma ipofisi sono la la causa più comune di iper- e
iposecrezione nell’adulto
• microadenoma molto comune reperto autoptico (1/4)
• sono di origine monoclonale ma possono secernere in maniera
inappropiata più ormoni, spesso sono insensibili al feedback
negativo
• tuttavia 1/3 non è funzionante
• trattati con chirurgia
• rari tumori ectopici CRH o GHRH possono determinare
iperplasia di cellule corticotrope o gonadotrope

17. Prolattina - sintesi
• 198 AA, prodotto da cellule mammotrope che sono
il ~20% dell’ipofisi, strutturalmente simili
• cellule mammotrope e somatotrope derivano da
precursore comune, spesso adenoma è sia PRL che
GH secernente
• Iperplasia cellule mammotrope si ha nell’ultimo
periodo della gravidanza e nei primi mesi di
lattazione (spiega apoplessia)

18. Prolattina - secrezione
• la secrezione di PRL è principalmente inibita
dalla dopamina che agisce sui recettori D2
(ipersecrezione se viene danneggiato per trauma o
per compressione il peducolo ipofisario)
• TRH e VIP inducono il rilascio di PRL
• la concentrazione sierica di PRL aumenta 10 volte
durante la gravidanza, aumenta alla suzione del
capezzolo

19. Prolattina - azione
• PRL agisce inducendo e mantenendo la lattazione
e diminuendo la funzione riproduttiva e la libido
• PRL inibisce la secrezione di GnRH e altera la
steroidogenesi nelle gonadi maschili e femminili

20. iperprolattinemia
• la sindrome da ipersecrezione di ormoni ipofisari più comune
sia nell’uomo che nella donna
• adenoma pituitario PRL secernente è la causa maggiore di
iperprolattinemia
• seguita da danni al peduncolo ipofisario (traumi, radiazione,
farmaci (inibitori D2-PLASIL), ipotiroidismo (↑TRH),
insufficienza renale (riducendo la clearance)
• in gravidanza e lattazione iperprolattinemia è fisiologica
(riflesso alla suzione anche in traumi alla parete toracica)
• adenomi possono secernere altri ormoni es: GH e ACTH

21. Presentazione e diagnosi
• donna: amenorrea, galattorrea (inappropiata
secrezione di latte), infertilità. Se iperprolattinemia
prima di menarca si ha una amenorrea primaria,
stimolazione surrene con irsutismo, .
• uomo: ridotto libido, infertilità problemi vista per
compressione nervo ottico

22. Prolattinoma
• ~50% di tutte le neoplasie ipofisarie funzionanti
• spesso secrezione di GH e PRL o PRL e ACTH
• microadenomi <10mm
• macroadenomi >10mm
• microadenomi 20 volte più in donna,
macroadenoma ha stesse proporzioni. forse perché
la diagnosi in uomo è più tardiva perché non ci
sono segni di oligorrea

23. ma—the condition
ELEVATED PROLACTIN LEVELS
per compressione peduncolo
Exclude secondary causes of hyperprolactinemia
MRI evidence for pituitary mass
mors arising from
ut half of all func-
h an annual inci- Symptomatic Prolactinoma
on. Mixed tumors Test visual
and PRL, ACTH fields
Microadenoma Macroadenoma
PRL, are also seen.
Test pituitary
are usually recog- reserve function
try, often without
ns from the pro- Titrate Titrate
Drug intolerance
dopamine agonist dopamine agonist
nes. Microadeno-
diameter and do
ellar region. Mac- Change Repeat MRI
Serum PRL dopamine agonist
meter and may be within 4 months
on adjacent struc-
or microprolacti- 20 20–50 50 ( g/L) No tumor shrinkage Tumor shrinkage
nder ratio is near or tumor growth and prolactin
mor size generally or persistent normalized
Maintenance Reassess hyperprolactinemia
oncentrations; val- Rx diagnosis
ociated with mac- Increase dose Consider Surgery Monitor PRL
esent with larger and repeat
MRI annually
because the fea-
ss readily evident.
st patients, reflect- FIGURE 333-6 Management of prolactinoma. MRI, magnetic resonance imaging; PRL, prolactin.

24. Ormone della crescita
• cellule somatotrope sono ~50% dell’ipofisi anteriore
• GHRH (rilasciato in modo pulsatorio) ipotalamico stimola
secrezione GH
• somatostatina (SRIF) inibisce sintesi GH
• grelina e Growth hormone relasing hexapeptide (GHRP6)
aumentano secrezione GH oltre stimolare la fame
• IGF-1 ha feedback negativo
• GH rilasciato maggiormente di notte, meno nei soggetti
obesi, la secrezione diminuisce con l’età dopo la pubertà

25. Azione GH
• induce sintesi proteica
• ormone contrinsulare
• ↓ massa grassa nell’omento e ↑ la massa magra
• stimola lipolisi con ↑ acidi grassi liberi nel plasma
• crescita lineare ossea avviene tramite effetto GH
ma anche di IGF-1
• molti effetti di GH sono mediati da IGF-1

26. Azioni IGF-1
• L’Insulin-like Growth Factor 1 è un potente fattore di
crescita e differenziazione
• quello circolante è prodotto principalmente nel fegato
sotto l’azione del GH
• legato con alta affinità alle IGF-1 Binding Proteins
• valore IGF-1 basso in cachessia, malnutrizione
• alto in acromegalia
• induce ipoglicemia

27. Difetti della crescita nei bambini
• deficit GH: bassa statura, voce squillante, micropene,
aumento massa grassa, predisposizione a ipoglicemia (per
mancato effetto contrinsulare), spesso di origine genetica
• mutazione GHRH-R grave nanismo proporzionato
• mutazione GH-R o molto raramente IGF-1-R
• bassa statura da malnutrizione, diabete non curato,
insufficienza renale
• bassa statura da problemi psicologici dovuti al tessuto
sociale degradato, spesso anche ritardo mentale

28. Difetti della crescita nei bambini
• maturazione scheletro misura radiologica
• prelievo random non utile per valutare GH
• GH valutato dopo infusione di insulina
• accertarsi sempre prima della funzione tiroidea
perché

29. Deficit GH negli adulti
• per distruzione cellule somatotrope, le prime a venire
danneggiate, GH→FSH/LH→TSH→ACTH
• ↓ massa magra, ↑massa grassa (specialmente
addominale), iperlipidemia, mortalità per problemi
cardiovascolare aumentata di 3 volte
• è rara test a pz. con chirurgia ipofisi, radiazione,
lesione, terapia con GH in età pediatrica
• valuto secrezione GH con ipoglicemia indotta da
insulina

30. Acromegalia
• ipersecrezione di GH
• spesso per adenoma delle cellule somatotrope
~60%
• possibile anche adenoma GH-PRL secernente con
quadro dominate di iperprolattinemia ~35%
• anche altre combinazione di ormoni possibili
• raramente GHRH può essere prodotto ectopico in
caricinomi addominali o toracici

31. Acromegalia
• spesso diagnosi dopo 10 anni da esordio
• crescita ossea che risulta in bozze frontali, crescita
mani, piedi, mandibola (prognatismo), aumentato
spazio interdentale

32. Acromegalia
• se ipersecrezione GH avviene prima della chiusura delle epifisi delle
ossa lunga, si ha gigantismo ipofisario
• comune è aumento del numero di scarpe, anelli che diventano stretti,
naso ingrandito, faccia ingrossata, macroglossia, visceromegalia, k.
colon,
• altri segni sono iperidrosi, voce profonda, pelle grassa, sindrome tunnel
carpale, artropatia,
• le complicazioni cliniche più importanti riguardano l’apparato
cardiovascolare con malattia coronarica e cardiomiopatia con aritmie
• apnea durante il sonno
• diabete mellito o intolleranza al glucosio

33. Acromegalia - terapia
• chirurgica sia per micro- che macro-adenomi
rispettivamente nel ~70% e <50% dei casi
• analoghi della somatostatina
• antagonisti GH-R
• agonisti dopamina (cabergolina) in certi adenomi
anche PRL secernenti
• radiazione

34. Adrenocorticotropina (ACTH)
• cellule ACTH-secernenti ~20% ipofisi, deriva da
POMC
• secrezione POMC controllato principalmente da
glucocorticoidi
• stimolata da CRH, AVP, citochine pro-infiammatorie
come IL-6 (infiammazione acuta e sepsi)
• secrezione segue ritmo circadiano con picco alle 6 e
minimo a mezzanotte

35. Adrenocorticotropina (ACTH)
• insufficienza surrenalica secondaria avviene in
insufficienza pituitaria delle cellule corticotrope
ACTH-secernenti
• fatica, anoressia, vomito, senza cute bronzina
• si presenta se sospensione rapida terapia con
glucocorticoidi
• o in combinazione con altri deficit di ormoni ipofisari
come risultato di trattamenti su adenomi acth-
secernenti

36. Adrenocorticotropina (ACTH)
• eccesso di ACTH risulta in sindrome di Cushing
(vedi slides sulla corticale del surrene)

37. Gonadotropine (LH,FSH)
• ~10% dell’ipofisi anteriore
• sintesi regolata in modo molto dinamico, specialmente
in donne
• GnRH ipotalamico regola secrezione dia di LH che
FSH
• GnRH se secreto in modo pulsatorio stimola la
secrezione, se secreto in modo continuo ha un’azione
inibitoria. Questa azione è sfruttata per curare cancro
alla prostata, al seno o per ritardare pubertà precoci.

38. Gonadotropine (LH,FSH)
• secrezione FSH controllata anche da inibine (e
activine) come inibina B (es. prodotta da cellule
del Sertoli o dalle cellule della granulosa per far
maturare un solo follicolo alla volta)
• gli estrogeni, se la concentrazione aumenta
velocemente, facilitano secrezione, come avviene
nel picco preovulatorio

39. Gonadotropine (LH,FSH)
• deficit gonadotropine che risulta in ipogonadismo è la
condizione più comune con cui si presenta l’ipopituitarismo
• spesso è dovuto a danno ipotalamico o del peduncolo
ipofisario con compromessa diffusione del GnRH all’ipofisi
• ereditario in sindrome di Kallman, mutazione i fattori di
trascrizione (DAX-1) per differenziazione cellule
gonadotrope
• anoressia nervosa, estremo sforzo fisico, digiuno prolungato
possono essere cause di deficit acquisito

40. Gonadotropine (LH,FSH)
• in donne premenoupasali oligomenorrea o
amenorrea, infertilità, secchezza vaginale, ridotto
libido, atrofia mammelle
• in uomini, deficit testicolare secondario, infertilità,
ridotto libido, riduzione massa muscolare
• laboratorio: ormoni, test con GnRH; MRI

41. Gonadotropine (LH,FSH)
• molti adenomi pituitari non secernenti derivano
da cellule gonadotrope, a volte secernono piccole
quantità di catene α o β
• spesso sono «incidentalomi» o vengono scoperti
per gli effetti di compressione es. su chiasma ottico
• spesso la compressione del peduncolo ipofisario è
la causa di iperprolattinemia (terapia con agonista
dopamina)

42. Thyroid-Stimulating Hormone
• cellule tireotrope ~5%
• ipersecrezione TRH quando manca il controllo
inibitorio degli ormoni tiroidei, TRH lega recettore
associato a sistema proteina G
• un ipotiroidismo di lunga durata può portare a
un’iperplasia dell’ipofisi
• vedi slides su tiroide