Este documento resume los principales conceptos de la genómica cardiovascular. Explica que las enfermedades coronarias e infartos al miocardio están fuertemente asociados a la herencia genética. Describe diferentes métodos para estudiar los riesgos genéticos como análisis de unión genética, estudios de asociación genética y estudios en gemelos. Además, explica los mecanismos subyacentes de las enfermedades genéticas y cómo la genómica puede ayudar a desarrollar terapias personalizadas y
2. Introduccion
• Enfermedades Coronarias e Infartos al Miocardio son
altamente asociados a herencia
• Es uno de los factores de riesgo no modificables mas
dominantes que existen
3. Introduccion
• Normalmente se
identifican los factores
ambientales y los
geneticos como cosas
separadas
• Los factores ambientales
actuan sobre los factores
geneticos para iniciar la
enfermedad
4. Introduccion
• La mejor forma de estudiar los riesgos geneticos para
enfermedades cardiovasculares:
• Analisis genetico de union
• Estudios de asociacion genetica
• Estudios en gemelos
5. Analisis genetico de union
• Este utiliza multiples pedigrees familiares en donde se identifican patrones de herencia
en ciertas caracteristicas.
• Se pueden utilizar marcadores de ADN en ciertas posiciones en el genoma y asi poder
identificar patrones geneticos que estan ligados a ciertas caracteristicas de la persona
• Las ventajas son que se estudian 2 o 3 generaciones de una familia las cuales son
similares geneticamente y por lo tanto se pueden identificar las caracteristicas
facilmente
• Las desventajas son que puede ser dificil obtener DNA e informacion clinica en 3 o mas
generaciones
• Las enfermedades coronarias se presentan en etapas tardias de la vida. Pueden tener
las caracteristicas geneticas sin expresarse en los niños e incluso los adultos de edad
media
6. Estudios de asociacion
genetica
• No requieren de informacion vertical de las familias
• Adquieren informacion horizontal de las personas con o sin la enfermedad
a una edad en la cual la enfermedad es relevante
• La desventaja es que las variaciones entre personas fuera de la familia es
tan grande que se requiere de estudios de cohorte grandes para eliminar
la posibilidad de correlacion al azar
• Las enfermedades cardiovasculares sin duda son hereditarias sin embargo
aun no se conocen los genes que conllevan este riesgo
7. EStudios en gemelos
• Son los estudios mas poderosos porque los gemelos
son geneticamente identicos
• En teoria si se separan los gemelos y son criados en
diferentes ambientes se puede atribuir una enfermedad
a factores geneticos.
• Es dificil descartar presencia de factores que modifican
los factores geneticos
8.
9. Mecanismos de
enfermedades geneticas
• Hereditario contra Adquirido
• Cuando es hereditario se encuentran en el genoma
de todas las celulas del cuerpo
• Cuando es adquirido se encuentran en el genoma de
las celulas que pertenecen al tejido afectado
• Existen variaciones en los genes que ocurren en la
embriogenesis y pueden parecer enfermedades
hereditarias sin embargo los padres se encuentran
sin alteraciones geneticas
10.
11. Mcnm s e n r eae
eais o d ef mdds
e
gnta
ee s
ic
12. Mecanismos de
enfermedades geneticas
• De las alteraciones geneticas las mas prevalentes pero inocuas
son los polimorfismos de un solo nucleotido
• De estos por lo general se requiere de por lo menos que 1% de
la poblacion lo tenga para que se pueda denominar como una
variante normal
• Si menos del 1% lo tienen se interpreta como una mutacion, en
especial cuando se asocia a un fenotipo en particular
• Por lo general dichas mutaciones no tienen alteraciones puesto
a que multiples codones codifican para el mismo aminoacido
13. Mecanismos de
enfermedades geneticas
• Las mutaciones pueden ocurrir en posiciones de una sola base (point mutations) o en
combinacion con otras bases
• Estas pueden ser “dinucleotidos, tri-nucleotido.”
• Pueden cambiar las bases, insertarlas o borrarlas
• Hay regiones grandes que son insertadas y/o borradas en regiones que no codifican y
su efecto no se manifiesta. Aun no se puede identificar por completo que influye que no
se manifiesten las alteraciones
• Hay regiones pequeñas que se pueden cambiar o reacomodar y esto ocasionan
defectos severos. Se observa en el sindrome de DiGeorge en donde donde hay
delecion de cromosoma 22q11 provocan fenotipos cardiacos clasicos
14. Mecanismos de
enfermedades geneticas
• Los cambios epigeneticos son cambios que no ocurren en la
base par primaria pero ocurren en zonas reguladoras que se
encuentran por encima de la secuencia
• Ejemplo clasico de regulación epigenética es la metilacion de
citosinas, en “islas” ricas en citosina y guanina.
15. Abordaje genomico de
enfermedades
• Para poder leer e interpretar el genoma humano se utiliza una
tecnica llamada “Secuencias paralelas masivas” en donde se
“parte” el ADN en multiples regiones pequeñas las cuales se
comparan unas con otras
• Perfilando ARN- este se utiliza transcribiendo ARN a ADN y asi
poder determinar que secuencia provoca las manifestaciones
• Estrategias proteomicas- se pueden analizar proteinas y se
pueden rastrear de forma retrograda para identificar el ADN que
las produje. Sin embargo este metodo es dificil de realizar porque
las proteinas tienen muchas variaciones
16. objetivos de genomica
cardiovascular
• Mj cs aio d gota
e rlif c n ians
o a ic ic
• p r eiod ea inr s o p nn s e da se se p dr
o md e xm al cmoet hr it io s epr o e
o e e r a
idn icr l pc n s e l- ieg. D etmnrs pee eicr
et aao aiet d aors e s ae e ud dd a
if s e t o a a
myr r uss peeir obm r lae e ets aiet
aoe e r a r n m ri- otidds n s pc n s
s c o v a o e
• U e mlqe s e poeod inetaio e pridn icr
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pc n s o ef mdd ooa , r is nia la ira fl
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• A t let s u izn s sen a pridn icr aiet e rs
c a n e t a et t ics a et apc n s n ieg
um e il a c a if e o
d IMaerm ar afr c n uicl y inrme lg
eA , nuis a ot , ibilio aru r sdo d QTa o
ic a a r
17. objetivos de genomica
cardiovascular
• Mejor informacion pronostica para guiar la terapia
• se puede identificar pacientes que requieren cierto tipo de
tratamiento o los que se van a beneficiar mas
• ejemplo seria en pacientes que tuvieron un IAM y que esten en
riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca
• se observa mayor utilizacion de estas tecnicas empleandose
en farmacoterapia. Un ejemplo seria el uso de warfarina y los
efectos que tiene en los pacientes. Tambien en el uso de
antiagregantes plaquetarios por medio de los citocromos
p450s.
18. o jivs e eo ic
b to d gnm a
e
crioa u r
a vs l
d ca
• Se pueden identificar nuevos tratamientos
• analizando de manera adecuada la patofisiologia molecular de
las enfermedades cardiovasculares pueden ayudar a identificar
terapias especificas para los padecimientos
19. Genomica de
enfermedades poligenicas
• Hay evidencia de mayor riesgo de eventas cardiovasculares en
pacientes con familiares que hayan tenido dichos eventos
• Hay mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes que
tienen un familiar de primer grado que haya tenido un IAM antes
de los 55 años de edad, hasta de 7 veces mas
• Se ha tenido exito identificando enfermedades monogenicas
como lo son Sd Wolf-Parkinson-White, Sd QT prolongado o
cardiomiopatia hipertrofica.
• No se ha logrado obtener informacion sobre enfermedades
poligenicas
20. Genomica de
enfermedades poligenicas
• Se utilizan estudios denominados estudios asociados al genoma
en donde se utilizan marcadores de alta densidad en todo el
genoma para identificar zonas que producen enfermedad
• Se utilizan poblaciones de pacientes de mayor cantidad y se
utilizan computadoras para analizar los hallazgos a nivel
genomico
• Actualmente se esta ulizando esta tecnica para analizar grandes
poblaciones y encontrar variantes normales en el genoma
• Se estima que se podran encontrar la mayoria de las variantes
normales en los siguientes 5 a 10 años
21. Genomica cardiovascular
actual
• Los siguientes son
conceptos basicos que
debe de saber un
Cardiologo
22. Genomica cardiovascular
actual
• Enfermedades Monogenicas
• El mas comun es el sindrome de QT largo con sus variantes
geneticas conocidas
• Se observan mutaciones en 5 genes de los canales cardiacos
los cuales son responsables hasta de un 75% de los casos de
QT largo familiar
• Dependiendo de la alteracion genetica es el canal cardiaco que
se afecta (potasio, sodio, etc.)
24. Genomica cardiovascular
•
actual
Cardiomiopatia Hipertrofica
• Desorden comun encontrandose en 0.2% de la poblacion
• Por lo general es hereditario cmo autosomico dominante como
una enfermedad del sarcomero; se han identificado mas de
450 mutaciones diferentes
• Las mutaciones mas comunes son en la cadena pesada de
beta-miosina (44% de los casos)
• Protiena C unida a miosina (35%)
• Troponina T cardiaca tipo 2 (7%) de los casos
• Marcadores de mal pronostico: factores morfologicos, clinicos y
geneticos
25. Genomica cardiovascular
actual
• Cardiomiopatia hipertrofica
• Se ha asociado mayor incidencia de muerte subita en
mutaciones de la cadena pesada de beta-miosina
• Mutaciones en la Troponina T cardiaca se asocia a muerte
subita aun cuando hay poca hipertrofia del ventriculo izquierdo
• Hay pacientes que tienen mas de una mutacion
• Aprox 50% de los pacientes con hipertrofia cardiaca sin causa
identificable no tienen alteraciones geneticas que sugieren
dicho padecimiento
26.
27. Genomica cardiovascular
actual
• Enfermedad Coronaria
• Hay multiples genes que contribuyen al riesgo del paciente
• El 9p21 es un marcador nuevo identificado para que implica
mayor riesgo para desarrollar IAM en poblacion Europea
• Pacientes homocigotos tienen un riesgo atribuible para IAM en
21% a cualquier edad y 31% para IAM prematuro
• Heterocigotos tienen un aumento de riesgo del 15 a 20% de
IAM
28. Genomica cardiovascular
actual
• Farmacogenomica cardiovascular
• Se utiliza principalmente para el tratamiento personalizado
identificando pacientes que no son respondedores o
respondedores toxicos al tratamiento y evitarlo
• Puede variar en el metabolismo de ciertas drogas incluyendo
su eliminacion
• Ejemplo clasico son las variantes del citocromo p450 y el uso
de Warfarina
• Las pruebas farmacologicas se pueden utilizar para establecer
una dosis adecuada y asi disminuir los riesgos y la cantidad de
estudios de laboratorio que se hagan
31. Futuro de la genomica en
enfermedades cardiovasculares
• Los objetivos principales son identificar pacientes de
alto riesgo para enfermedades cardiovasculares y sus
complicaciones
• Desarrollar terapia farmacologica especifica para
personalizar tratamiento con los pacientes
Notas do Editor
Mutacion MyHC se asocia a mayor riesgo de muerte subita.