Antiinflamatórios Aula 6
Programa <ul><li>Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos); adrenoc...
O conceito de inflamação <ul><li>Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e ...
Componentes da inflamação aguda <ul><li>Resposta imunológica inata  – liberação de autacóides, contração de arteríolas; fo...
Resposta imune inata <ul><li>Iniciada pelo reconhecimento de  padrões moleculares associados a patógenos  (PAMPs) por rece...
Eventos locais que disparam a resposta inflamatória aguda
Resposta imunológica adaptativa <ul><li>Mediada por linfócitos. </li></ul><ul><ul><li>Céls. B: responsáveis pela produção ...
Resposta imunológica adaptativa
Mediadores da inflamação: Histamina <ul><li>Age sobre rcpts H1, H2 ou H3 nas céls.-alvo. </li></ul><ul><li>Estimula secreç...
Mediadores da inflamação: Eicosanóides <ul><li>Mediadores derivados dos fosfolípídeos de membrana. </li></ul><ul><li>Sinte...
(Lüllman et al., 2004)
 
Prostaglandinas Prostaglandinas PGI 2 PGE 1 PGE 2 TXA 2 PGF 2 α
Prostaglandinas estáveis <ul><li>“ A  PGE 1  é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a...
Prostaciclinas <ul><li>Ativam a  adenilato ciclase , produzindo um efeito vasodilatador. </li></ul><ul><li>Impedem a agreg...
Tromboxana A 2 <ul><li>“ Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também...
Isoformas da ciclooxigenase <ul><li>COX-1:  presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanó...
Isoformas da ciclooxigenase
Leucotrienos Leucotrienos LTC 4 LTD 4 LTE 4 Outros
Leucotrienos, asma e rinite Gatilhos alergênicos Liberação LTC 4 , LTD 4  e LTE 4 LTs ligam-se a rcpts CysLT 1 Broncoconst...
Mediadores da inflamação: PAF <ul><li>PAF =  platelet-activating factor , fator ativador de plaquetas. </li></ul><ul><li>L...
PAF
Glicocorticóides: Mecanismos de ação <ul><li>Mecanismo de trans-ativação básica:  Maquinaria de transcrição opera em nível...
Glicocorticóides: Mecanismos de ação
 
Glicocorticóides exógenos (Lüllman et al., 2004)
Ações antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticóides <ul><li>Inibição da transcrição de genes para a COX-2, ci...
Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóides (Rang et al., 2007, tab. 28-2) Longa 0 25 Dexametasona Long...
Efeitos dos glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)
Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)
(Lüllman et al., 2004)
Antiinflamatórios não-esteróides <ul><li>Principais efeitos: analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios  </li></ul><ul>...
Aspirina e outros salicilatos e analgésicos antipiréticos <ul><li>Aspirina e salicilatos, ibuprofeno e similares </li></ul...
Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX (Lüllman et al., 2004)
Efeitos adversos dos AINEs <ul><li>Inibidores não-seletivos: </li></ul><ul><ul><li>Danos na mucosa gástrica </li></ul></ul...
<ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-6-cf1 </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul>
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  1. 1. Antiinflamatórios Aula 6
  2. 2. Programa <ul><li>Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos); adrenocorticoesteróides. </li></ul><ul><li>Corticoesteróides endógenos: Síntese e funções; mineralocorticóides e glicocorticóides; papel na mediação da alostasia. </li></ul><ul><li>Corticoesteróides sintéticos: Interação com receptores intracelulares, efeito sobre as vias de ácido araquidônico, efeitos colaterais. </li></ul><ul><li>Antiinflamatórios não-esteroidais: Efeitos sobre as prostaglandinas, inibição da ciclooxigenase, aplicações clínicas </li></ul>
  3. 3. O conceito de inflamação <ul><li>Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos . </li></ul>
  4. 4. Componentes da inflamação aguda <ul><li>Resposta imunológica inata – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos. </li></ul><ul><li>Resposta imunológica adaptativa – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação </li></ul>
  5. 5. Resposta imune inata <ul><li>Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrão ( Toll ) nos macrófagos. </li></ul><ul><li>A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com que a célula dendrítica ou o macrófago respondam imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam a produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina. </li></ul>
  6. 6. Eventos locais que disparam a resposta inflamatória aguda
  7. 7. Resposta imunológica adaptativa <ul><li>Mediada por linfócitos. </li></ul><ul><ul><li>Céls. B: responsáveis pela produção de anticorpos. </li></ul></ul><ul><ul><li>Céls. T: importantes na fase de indução da resposta imune e em reações imunes mediadas pela cél. </li></ul></ul><ul><ul><li>Céls. NK: céls. linfóides especializadas que estão ativas na resposta inata. </li></ul></ul>
  8. 8. Resposta imunológica adaptativa
  9. 9. Mediadores da inflamação: Histamina <ul><li>Age sobre rcpts H1, H2 ou H3 nas céls.-alvo. </li></ul><ul><li>Estimula secreção gástrica (H2) </li></ul><ul><li>Contrai musculatura lisa, com exceção de musculatura vascular (H1) </li></ul><ul><li>Estimulação cardíaca (H2) </li></ul><ul><li>Vasodilatação (H1) </li></ul><ul><li>Aumento da permeabilidade vascular (H1). </li></ul>
  10. 10. Mediadores da inflamação: Eicosanóides <ul><li>Mediadores derivados dos fosfolípídeos de membrana. </li></ul><ul><li>Sintetizados a partir do ácido araquidônico diretamente (a partir da fosfolipase A2) ou indiretamente (em um processo q envolve a fosfolipase C e a DAG-lipase). </li></ul><ul><li>Prostanóides (prostaglandinas e tromboxanas): produtos da oxidação do araquidonato a partir das ciclooxigenases. </li></ul>
  11. 11. (Lüllman et al., 2004)
  12. 13. Prostaglandinas Prostaglandinas PGI 2 PGE 1 PGE 2 TXA 2 PGF 2 α
  13. 14. Prostaglandinas estáveis <ul><li>“ A PGE 1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular. </li></ul><ul><li>A PGE 2 e a PGF 2 α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE 2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F 2 α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005) </li></ul>
  14. 15. Prostaciclinas <ul><li>Ativam a adenilato ciclase , produzindo um efeito vasodilatador. </li></ul><ul><li>Impedem a agregação de plaquetas em circunstâncias normais. </li></ul><ul><li>“ Importantes para a manutenção da permeabilidade do canal arterial até o momento em que o seu fechamento é necessário ou desejável” (Shellack, 2005) </li></ul>
  15. 16. Tromboxana A 2 <ul><li>“ Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também causa vasoconstrição e, portanto, produz efeitos opostos aos da PGI 2 ” (Shellack, 2005) </li></ul>
  16. 17. Isoformas da ciclooxigenase <ul><li>COX-1: presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanóides que estão envolvidos na manutenção. </li></ul><ul><li>COX-2: responsável pela inflamação ; induzida por gatilhos inflamatórios como hipóxia celular e dano tecidual. </li></ul><ul><li>COX-3: provável isoforma encontrada no SNC (inferida por modus tollens : como o paracetamol não inibe nenhuma das outras isoformas, postulou-se a existência da COX-3). </li></ul>
  17. 18. Isoformas da ciclooxigenase
  18. 19. Leucotrienos Leucotrienos LTC 4 LTD 4 LTE 4 Outros
  19. 20. Leucotrienos, asma e rinite Gatilhos alergênicos Liberação LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 LTs ligam-se a rcpts CysLT 1 Broncoconstrição Inflamação das vias aéreas Edema Aumento na viscosidade da mucosa bronquial
  20. 21. Mediadores da inflamação: PAF <ul><li>PAF = platelet-activating factor , fator ativador de plaquetas. </li></ul><ul><li>Liberada e ativada, a partir de células inflamatórias, pela fosfolipase A2. </li></ul><ul><li>Age sobre rctps específicos nas céls.-alvo. </li></ul><ul><li>Produzem vasodilatação, aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativação de leucócitos, ativação e agregação de plaquetas, e contração da musculatura lista. </li></ul><ul><li>Têm sido implicadas na hiper-responsividade brônquica e na fase tardia da asma. </li></ul>
  21. 22. PAF
  22. 23. Glicocorticóides: Mecanismos de ação <ul><li>Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência promotora, sobre-regulando a transcrição. </li></ul><ul><li>Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a expressão gênica. </li></ul><ul><li>Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos , ligados ao sítio regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR. </li></ul><ul><li>Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e bloqueia suas ações. </li></ul>
  23. 24. Glicocorticóides: Mecanismos de ação
  24. 26. Glicocorticóides exógenos (Lüllman et al., 2004)
  25. 27. Ações antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticóides <ul><li>Inibição da transcrição de genes para a COX-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular, e forma indutível da óxido nítrico sintase. </li></ul><ul><li>Bloqueio da indução do gene de osteocalcina em osteoblastos, modificação da transcrição de genes da colagenase (efeitos mediados pela vitamina D 3 ). </li></ul><ul><li>Aumento da síntese e liberação de anexina-1 (que apresenta efeitos antiinflamatórios na liberação de mediadores, e podem mediar o feedback negativo no hipotálamo e glândula pituitária anterior). </li></ul>
  26. 28. Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóides (Rang et al., 2007, tab. 28-2) Longa 0 25 Dexametasona Longa 0 25 Betametasona Intermediária 0.8 4 Prednisolona Intermediária 0.8 4 Prednisona Curta 0.8 0.8 Cortisona Curta 1 1 Cortisol Duração da ação Potência na retenção de Na + Potência antiinflamatória Composto
  27. 29. Efeitos dos glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)
  28. 30. Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides (Lüllman et al., 2004)
  29. 31. (Lüllman et al., 2004)
  30. 32. Antiinflamatórios não-esteróides <ul><li>Principais efeitos: analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios </li></ul><ul><ul><li>que inibem mais a COX-1, que a COX-2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aspirina e outros salicilatos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ibuprofeno e similares </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mais efeitos colaterais sobre a mucosa gástrica e agregação placentária </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>que inibem mais a COX-2 que a COX-1 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Meloxicam e afins </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Menos efeitos colaterais </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inibidores seletivos da COX-2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Parecoxib </li></ul></ul></ul>
  31. 33. Aspirina e outros salicilatos e analgésicos antipiréticos <ul><li>Aspirina e salicilatos, ibuprofeno e similares </li></ul><ul><ul><li>Antitérmicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Analgésicos </li></ul></ul><ul><ul><li>antiinflamatório </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento da ventilação </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento do tempo de sangramento </li></ul></ul><ul><li>Paracetamol </li></ul><ul><ul><li>Antitérmicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Analgésicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Potencialmente nefrotóxico </li></ul></ul>
  32. 34. Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX (Lüllman et al., 2004)
  33. 35. Efeitos adversos dos AINEs <ul><li>Inibidores não-seletivos: </li></ul><ul><ul><li>Danos na mucosa gástrica </li></ul></ul><ul><ul><li>Nefropatia </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminuição na excreção de NaCl e H 2 O </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento na PA </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminuição na cicatrização/coagulação </li></ul></ul><ul><ul><li>Diarréias </li></ul></ul><ul><ul><li>Motilidade uterina afetada </li></ul></ul><ul><li>Inibidores da COX-2 </li></ul><ul><ul><li>Todos esses efeitos, com menor dano gástrico </li></ul></ul>
  34. 36. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-6-cf1 </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul>

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