Nocicepção, II: Analgésicos opióides e não-opióides Aula 5
Programa <ul><li>Receptores associados à dor e à analgesia: Opióides endógenos, vias vanilóides, canabinóides endógenos, o...
Dor vs. nocicepção <ul><li>Dor:  Resposta subjetiva à entrada nociceptiva ao cérebro. </li></ul><ul><li>Nocicepção:  Consc...
Entrada nociceptiva e dor Dor primária Dor secundária <ul><li>Fibras A δ </li></ul><ul><li>Tálamo somatossensorial </li></...
Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal <ul><li>Aminoácidos excitatórios:  Aspartato, glutamato [EPSP, plasticidade, ...
Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968) Sistema motivacional-afetivo (monitor central de intensidade) Sistema sensorial-d...
 
Sistemas de neurotransmissores associados à dor e à analgesia <ul><li>Opióides </li></ul><ul><li>Sistemas peptidérgicos ce...
 
Opióides endógenos
Opióides endógenos <ul><li>Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met </li></ul><ul><li>Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu </l...
Receptores  μ -opióides <ul><li>A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfin...
 
Receptores  δ -opióides <ul><li>Seletivos para encefalinas; </li></ul><ul><li>7TM; mecanismo de ação controverso; </li></u...
Receptores  κ -opióides <ul><li>Ligante endógeno é a dinorfina A. </li></ul><ul><li>7TM; KOR-1 apresenta alta homologia co...
Receptor ORL-1 <ul><li>Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais. </li></ul><ul><li>Ligante en...
Dimerização de receptores opióides <ul><li>Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (h...
Farmacocinética
Farmacocinética
Farmacodinâmica dos opióides
Farmacodinâmica dos opióides
Farmacodinâmica dos opióides
Efeitos dos opióides
O conceito de inflamação <ul><li>Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e ...
Componentes da inflamação <ul><li>Inato  – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação...
 
Prostaglandinas Prostaglandinas PGI 2 PGE 1 PGE 2 TXA 2 PGF 2 α
Prostaglandinas estáveis <ul><li>“ A  PGE 1  é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a...
 
Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX
Vias vanilóides e o receptor TRPV1
TRPV1 <ul><li>A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns...
Fatores que ativam o TRPV1 <ul><li>Capsaicina </li></ul><ul><li>Prótons </li></ul><ul><li>Calor </li></ul><ul><li>Essa ati...
Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1
A capsazepina em contexto clínico <ul><li>Antagonista competitivo no receptor TRPV1 </li></ul><ul><li>Bloqueia a ativação ...
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  1. 1. Nocicepção, II: Analgésicos opióides e não-opióides Aula 5
  2. 2. Programa <ul><li>Receptores associados à dor e à analgesia: Opióides endógenos, vias vanilóides, canabinóides endógenos, outros peptídeos; </li></ul><ul><li>Interações medicamentosas do ponto de vista anatômico; </li></ul><ul><li>Analgésicos opióides; </li></ul><ul><li>Analgésicos antipiréticos; </li></ul><ul><li>Opióides e canabinóides como drogas de abuso. </li></ul>
  3. 3. Dor vs. nocicepção <ul><li>Dor: Resposta subjetiva à entrada nociceptiva ao cérebro. </li></ul><ul><li>Nocicepção: Consciência da estimulação de nociceptores por um estímulo nocivo. </li></ul>
  4. 4. Entrada nociceptiva e dor Dor primária Dor secundária <ul><li>Fibras A δ </li></ul><ul><li>Tálamo somatossensorial </li></ul><ul><li>Córtex somatossensorial </li></ul><ul><li>Fibras C </li></ul><ul><li>Tálamo central </li></ul><ul><li>Formação reticular </li></ul><ul><li>Hipotálamo </li></ul><ul><li>Grísea periaqueductal </li></ul>Consciência de ambas intensificada pela emoção Componente motivacional-afetivo Componente sensorial-discriminativo
  5. 5. Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal <ul><li>Aminoácidos excitatórios: Aspartato, glutamato [EPSP, plasticidade, atividade sustentada]. </li></ul><ul><li>Neuropeptídeos: Substância P, neurocinina A (NKA), peptídeo relacionado ao gene da calcitocina (CGRP) [EPSP lento]; neuropeptídeo Y, galanina, peptídeo vasointestinal vasoativo (VIP), colecistoquinina (CCK) [concentrações internas de cálcio]; endomorfina [modulação pré-sináptica e IPSP] </li></ul><ul><li>Purinas: ATP [aumento na transmissão Glu e EPSP], adenosina [inibição de correntes pós de cálcio e aumento de correntes pós de potássio]. </li></ul><ul><li>Neurotrofinas: NGF, BDNF, NT-4, NT-5, NT-3, GDNF [sensibilização, sinaptogênese] </li></ul>
  6. 6. Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968) Sistema motivacional-afetivo (monitor central de intensidade) Sistema sensorial-discriminativo (análise espaço-temporal) L S Medial Lateral Sistema motor Processos de controle central Sistema inibitório descendente
  7. 8. Sistemas de neurotransmissores associados à dor e à analgesia <ul><li>Opióides </li></ul><ul><li>Sistemas peptidérgicos centrais </li></ul><ul><li>Vanilóides e receptores TRPV1 </li></ul><ul><li>Canabinóides </li></ul>
  8. 10. Opióides endógenos
  9. 11. Opióides endógenos <ul><li>Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met </li></ul><ul><li>Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu </li></ul><ul><ul><li>Gerados a partir da clivagem da proencefalina. </li></ul></ul><ul><li>α -dinorfinas </li></ul><ul><li>Dinorfina A </li></ul><ul><li>Dinorfina B </li></ul><ul><ul><li>Gerados a partir da clivagem da prodinorfina </li></ul></ul><ul><li>β -endorfina </li></ul><ul><ul><li>Gerado a partir da clivagem da pro-opiomelanocortina </li></ul></ul>δ κ
  10. 12. Receptores μ -opióides <ul><li>A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ . </li></ul><ul><li>7TM; ligam-se a proteínas G i e G o (G i : INH AC, EXC canal K + , INH canal Ca 2+ ; G o : EXC PLC, INH canal Ca 2+ ). </li></ul><ul><li>“ Alternative splicing ” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal). </li></ul>
  11. 14. Receptores δ -opióides <ul><li>Seletivos para encefalinas; </li></ul><ul><li>7TM; mecanismo de ação controverso; </li></ul><ul><li>Não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto. </li></ul>
  12. 15. Receptores κ -opióides <ul><li>Ligante endógeno é a dinorfina A. </li></ul><ul><li>7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas G o e G i ) semelhantes. </li></ul><ul><li>Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ )  efeito psicotomimético acentuado. </li></ul>
  13. 16. Receptor ORL-1 <ul><li>Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais. </li></ul><ul><li>Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ. </li></ul><ul><li>A nociceptina tem como primeiro aminoácido é a fenilalanina, ao invés da tirosina; não apresenta afinidade para os receptores opióides tradicionais. </li></ul><ul><li>Em concentrações baixas, a OFQ/N é hiperalgésica, enquanto em concentrações altas apresenta efeito analgésico. </li></ul><ul><li>As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores). </li></ul><ul><li>Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros. </li></ul>
  14. 17. Dimerização de receptores opióides <ul><li>Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros). </li></ul><ul><li>Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”. </li></ul><ul><li>Também podem se associar a receptores adrenérgicos. </li></ul>
  15. 18. Farmacocinética
  16. 19. Farmacocinética
  17. 20. Farmacodinâmica dos opióides
  18. 21. Farmacodinâmica dos opióides
  19. 22. Farmacodinâmica dos opióides
  20. 23. Efeitos dos opióides
  21. 24. O conceito de inflamação <ul><li>Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos . </li></ul>
  22. 25. Componentes da inflamação <ul><li>Inato – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos. </li></ul><ul><li>Resposta imunológica específica – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação </li></ul>
  23. 27. Prostaglandinas Prostaglandinas PGI 2 PGE 1 PGE 2 TXA 2 PGF 2 α
  24. 28. Prostaglandinas estáveis <ul><li>“ A PGE 1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular. </li></ul><ul><li>A PGE 2 e a PGF 2 α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE 2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F 2 α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005) </li></ul>
  25. 30. Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX
  26. 31. Vias vanilóides e o receptor TRPV1
  27. 32. TRPV1 <ul><li>A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns nociceptivos. </li></ul><ul><li>O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno chamado de inflamação neurogênica . </li></ul><ul><li>Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas superficiais da medula e do trato solitário. </li></ul>
  28. 33. Fatores que ativam o TRPV1 <ul><li>Capsaicina </li></ul><ul><li>Prótons </li></ul><ul><li>Calor </li></ul><ul><li>Essa ativação produz correntes de cátions retificadoras, direcionadas para fora, com alta permeabilidade ao cálcio. </li></ul>
  29. 34. Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1
  30. 35. A capsazepina em contexto clínico <ul><li>Antagonista competitivo no receptor TRPV1 </li></ul><ul><li>Bloqueia a ativação desse receptor por agonistas, anandamida, prótons ou calor. </li></ul><ul><li>Testada em modelos animais; ainda não foi testada em humanos. </li></ul>
  31. 36. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-5-cf1 </li></ul><ul><li>[email_address] </li></ul>

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