AMADIM Fases I, II y III Dr. Alfonso López Fiesco

La Investigación Clínica
Fases de la Investigación

“Buenas Prácticas Clínicas”

Dr. Alfonso López
1 Octubre 2011 New York Academy of Sciences
Western Pharmacollogy Society 1


Desarrollo Farmacología Farmacología
Fase I
Nueva Droga Preclínica Clínica

Farmacodinamia
Fase II
Farmacocinética

Toxicología

Estudios Aguda
Físico-químicos Fase III
Subaguda
Estabilidad
Métodos analíticos Crónica
Mutagénesis
Carcinogénesis Fase IV
Teratogénesis
Dr. Alfonso López Fiesco 2


Actividades Preclínicas
 La síntesis química, desarrollo químico
 Estudios hechos con cultivo de células, tejidos
aislados y en animales determinan:
 Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
 Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis,
teratogénesis y carcinogénesis
 LD50

 Absorción, distribución, metabolismo y excreción


Farmacología Pre-clínica

 Toxicología aguda
 Toxicología sub-aguda
 Toxicología crónica
 Teratogénesis
 Carcinogénesis

Antes de iniciar un ensayo de toxicidad
Reunir toda la información de las drogas análogas, para orientar en:
la elección de la dosis, los efectos tóxicos esperados, los órganos
blanco, los animales a emplear, la vía de administración, etc.

Para determinar la dosis y la vía de administración, se tendrá en cuenta

Factores dependientes del animal

Variación interespecie: Los animales en general son de 6 a 10 veces
menos sensibles que el hombre.
Variación intraespecie: edad, sexo, salud, nutrición,
stress, etc

Factores dependientes de la droga
Estado físico, solubilidad, solventes, concentración,
presencia de otras substancias, etc.Alfonso López Fiesco
Dr. 5


Toxicidad Aguda
Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO debe
pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras.
Se administra la dosis total en una sola aplicación o en varias en un máximo
de 24 hs.
Se emplea una dosis siempre mayor a la terapéutica para humanos
multiplicada por 10.
Se usa la vía de administración que se empleará en el humano y la vía
endovenosa. Esta última puede reemplazar a las demás en los ensayos de
toxicidad aguda. La vía intraperitoneal podría reemplazar a la endovenosa en
animales pequeños salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que
la droga ensayada se degrade durante la absorción peritoneal.
Se observan los animales por un período de 15 días. Si algún animal presentara
signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas más, luego de las cuales se
los sacrifica y se estudian anatómica e histologicamente sus órganos.


Ensayo de Toxicidad Subaguda
Se trata de establecer la dosis tóxica mínima y la máxima
tolerada. Se buscan fenómenos de acumulación y tolerancia.
(NO DL50)

Se emplean como mínimo 2 especies, una de ellas
no perteneciente al orden Rodentiae

Numero mínimo de animal 10 de cada
sexo por cada nivel de dosis. (25 + 10 de cada sexo si se continua con el
ensayo de toxicidad crónica).

Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no tóxico) que se administran
durante un período y con una frecuencia que se determina para cada
ensayo.

Siempre se usa un grupo control que no recibe medicación.

Dosis Letal 50 (DL50)

Estrategia actual: Ensayo LímiteAlfonso López Fiesco
Dr. 8


Carcinogénesis
• Es muy difícil determinar que un medicamento es potencialmente
cancerígeno.

• Se realiza luego del ensayo de toxicidad crónica con los animales
que no fueron sacrificados. Observándolos durante un período
no menor al 25 % de la vida del animal.

• Un resultado negativo del ensayo de mutagénesis bacteriana (Test de
Ames) apoya la baja probabilidad de efecto carcinogénico.

• La verificación de efecto carcinogénico en la fase preclínica excluirá su uso
en terapéutica humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej
antineoplásicos y anti- HIV

Farmacocinética
 Absorción que incluye las rutas de administración,
dosis, efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de
absorción
 Distribución, incluye la distribución en los tejidos, la
comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo,
orina y bilis.
 Biotransformación se refiere a los órganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los
metabolitos.
 Eliminación se refiere a las cantidades y renal
enterohepática.


La investigación de drogas nuevas (IND)
 Requerimientos:
 Plan general de la investigación
 El folleto del investigador (IB)

 Los protocolos

 Datos químicos, de manufactura y de control

 Datos farmacológicos y toxicológicos

 Previas experiencias en humanos



La investigación de drogas nuevas (IND)
 Patrocinador
 Se refiere a la corporación, compañías farmacéuticas,
agencias gubernamental o individuales que toman la
responsabilidad de iniciar un proyecto de
investigación clínica.
 Patrocinador investigador
 Se refiere a un individuo que inicia y conduce y
supervisa la investigación clínica.


La investigación de drogas nuevas (IND):

 Investigación Clínica
 Se refiere a cualquier experimento en el cual uno o
mas sujetos humanos reciben un medicamento con
el propósito de determinar la seguridad y la eficacia
de un diagnóstico, la terapéutica o uso preventivo en
sujetos humanos.



La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas
 Investigador:
 Se refiere al individuo que conduce la investigación
clínica o quien dirige la administración de las
medicinas.
 Sub-investigador:
 Se refiere a cualquier miembro del equipo de
investigación (ejemplo: El coordinador, el residente
o cualquier otro médico) Fiesco
Dr. Alfonso López 15


La investigación de drogas nuevas (IND
Definiciones básicas
 Voluntario:
 Se refiere al individuo sano/enfermo que participa en
una investigación clínica, activo o como control.
 La solicitud para aprobar una droga nueva:
 Es el documento que el patrocinador envía a la FDA
para registrar un nuevo medicamento.
 Una vez que la FDA recibe la solicitud, los
patrocinadores debe actualizarle anualmente.


Desarrollo clínico
El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la
eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos.

Desarrollo Clínico

Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

Dossier
Presentación a las
agencias reguladoras
Aprobación


Ejemplo de un programa de
desarrollo clínico
28 clinical trials

• 20 Phase I
- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II
- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials
- Patients: 4,097 Dr. Alfonso López Fiesco 18

Método científico y normativas
ICH
ICH Topic E 8
General Considerations for Clinical Trials

2.2 Scientific approach in design and analysis
Clinical trials should be designed, conducted and analysed
according to sound scientific principles to achieve their
objectives; and should be reported appropriately.
The essence of rational drug development is to ask important
questions and answer them with appropriate studies.
The primary objectives of any study should be clear and
explicitly stated. Dr. Alfonso López Fiesco 19


Las Fases Experimentales de la Investigación
Clínica

 Fase I: Evalúa la seguridad y la eficacia por 1ª vez
 Fase II: Se define la dosis y la efectividad
 Fase III : Se evalúa la seguridad y la eficacia
 Fase IV: Se evalúa la seguridad en grupos mayores


Fase Objetivos Características de los ensayos
I Determinar para dosis únicas y - Población total: 20-80 voluntarios
múltiples:: sanos
- Seguridad / tolerabilidad - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
- Farmacocinética /farmacodinamía países
- Máxima dosis tolerada (MTD)
IIa Prueba de Principio (PoP) - PoC - Población total: 100 (máx) pacientes
- Determinar la eficacia / actividad y voluntarios
seguridad / tolerabilidad del fármaco - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2
en dosis únicas o múltiples países
- Farmacocinética y farmacodinamia
(PK / PD)
- Diseño de la Fase IIb
IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / - Población toral: en función de las
tolerabilidad dosis probadas: 1000 pacientes
- Búsqueda de dosis para la Fase III: voluntarios
Dosis respuesta - Ensayos multi-céntricos y multi-
- Diseño de los ensayos Fase III países
IIIa - Confirmar la eficacia y seguridad / - Población total: entorno a los 3000
tolerabilidad a largo pacientes
- Evaluar la eficiencia del fármaco - Ensayos multicéntricos y multi- países
IIIb - Evaluar nuevas indicaciones - Ensayos post-dossier / aprobación
- Nuevas pautas de tratamiento - Población total: entorno a los 3000
Dr. Alfonso López Fiesco
- Eficacia y seguridad / tolerabilidad en pacientes 21

Fases de un ensayo clínico
- Resultados
Preparación Cierre preliminares Informe
Protocolo Fase Reclutamiento Tratamiento Base
- Resultados Final
Experimental Datos
definitivos

• Protocolo (Diseño) Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo
:
• Preparación Fase ExperimentalAprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente
:
seleccionado
• Reclutamiento:1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente
randomizado
• Tratamiento Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último
:
sujeto / paciente
• Cierre Base de Datos Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos
:
• Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados
estadísticos preliminares / definitivos
• Informe Final Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado
:
(Clínica + Estadística)

Fase experimental= Reclutamiento + Tratamiento


Estadística en los ensayos clínicos.
Protocolo

- Resultados
Preparación Cierre preliminares Informe
Protocolo Fase Reclutamiento Tratamiento Base
- Resultados Final
Experimental Datos
definitivos

Apartados con
Implicaciones
estadísticas
PROTOCOLO
Apartados
puramente
estadísticos


Protocolo

APARTADOS CON APARTADOS PURAMENTE

IMPLICACIONES ESTADÍSTICOS

ESTADÍSTICAS  Determinación del tamaño de la muestra

 Objetivos  Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis
 Características
 Métodos / modelos estadísticos
 Diseño
 Esquema de administración del fármaco

 Tipo de comparación principal (diseño
estadístico

 Esquema de las visitas y evaluaciones
que se van a realizar Dr. Alfonso López Fiesco 24

Programación en los ensayos clínicos.
Preparación de la fase experimental. Randomización
¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?
 evitar sesgos  definición purista

 enmascarar a los pacientes  definición
práctica

¿Cómo randomizar?
 Protocolo aprobado (diseño del estudio)
 Número de pacientes
 Tratamientos

 Ratio de la randomización

 Número de pacientes asignados a cada
tratamiento
 Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se
repite el ratio de randomización
 ¿Reemplazos? Dr. Alfonso López Fiesco 26

¿Cómo randomizar? ejemplo Paciente

1
Tratamiento

Activo
Bloque

1

 Estudio paralelo, doble ciego 2

3
Activo

Placebo
1

1

 18 pacientes 4

5
Placebo

Activo
1

1

 2 tratamientos (Activo / Placebo) 6 Activo 1

7 Placebo 2

 2:1 8 Activo 2

9 Activo 2
 12 activos / 6 placebos 10 Activo 2

 Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)
11 Activo 2

12 Placebo 2

 Sin reemplazamiento 13 Activo 3

14 Activo 3

15 Placebo 3

16 Activo 3
Dr. Alfonso López Fiesco 17 Activo
27
3



¿Cómo randomizar?
 Generación de la asignación aleatoria.
 Mediante algún sistema informático (SAS) o
manualmente (tablas). En estudios ‘doble ciego’,
ningún miembro del equipo que realiza el ensayo
clínico debe conocer la asignación aleatoria.
 Fabricación, etiquetación y envío de la
medicación a los investigadores por alguien
externo al equipo. López Fiesco
Dr. Alfonso 28

Protocolo. Objetivos

 Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en
pacientes con una indicación concreta
 Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis
múltiples de un tratamiento activo en la misma
población
 Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

 Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo
 H1: Eficacia / Seguridad de activo  Placebo


Características de la Fase I
 Duración
Corto plazo, 1 mes aproximadamente
 Población:
 20-80 sujetos sanos (población especial).
 En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
voluntarios enfermos
 Metas
 Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco


¿Qué se define en la Fase I?

 Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.
 La farmacocinética (con una o varias dosis).
 La bio-disponibilidad
 La bio-equivalencia (genéricos)
 Las dosis proporcionales.
 El metabolismo del fármaco.


Diseños de estudio en la Fase I

 Estudios de dosis única o ascendente.

 Estudios de dosis máxima para predecir
concentraciones plasmáticas o el acaecimiento
de reacciones adversas



Información que se obtiene en la Fase I

 Seguridad

 Parámetros fisiológicos

 Pruebas cognoscitivas.

 Concentraciones plasmáticas y séricas.


Fase I
 Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de
una droga “X” en sujetos normales.

 Para lograrlo el voluntario debe ser confinado en
unidad clínica y vigilado de acuerdo al protocolo
 PNO´s


Características de la Fase II
 Duración De corto plazo, varios meses
 Población
 200-300 sujetos
 Se usan voluntarios enfermos

 Metas
 Definir las dosis en pacientes.
 Establecer la efectividad de un fármaco en una
población o en enfermedades específicas.


Características de la Fase II

Estos estudios son los primeros en evalúar
voluntarios/pacientes que sufren las
enfermedades o condiciones hacia las cuales está
dirigido el nuevo fármaco.



¿Qué se define en los estudios de la Fase II?

 La seguridad a los pacientes.
 La eficacia y los efectos farmacológicos.
 La farmacocinética (dosis única o múltiple).
 Las interacciones fármaco-enfermedad.
 Las interacciones entre los diferentes fármacos.
 La eficacia en diferentes dosis.


Ejemplo de los estudios de la Fase II?

Evaluar la seguridad y la eficacia del fármaco
“A” 1 MG/Kg. de peso versus 2 MG/Kg. de
peso de un fármaco “X” en un estudio a “doble
ciego” para disminuir los ataques agudos de
asma


Información que se busca en los estudios de la
Fase II

 Respuesta a la dosis del fármaco.
 Tolerancia.
 Reacciones adversas inesperadas.
 Eficacia vs placebo vs otros fármacos o terapias


Características de los estudios de la Fase III

 Duración
 Es paralelo a un tratamiento anticipado
 Población
 Diseñado para enfermedades crónicas, nuevas
indicaciones
 Metas
 Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población abierta.

Información que se obtiene en los estudios de
la Fase III
 Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales.

 Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

 Las interacciones entre los diferentes fármacos.

 Interacciones fármaco-enfermedad.

 Riesgo versus beneficios. Alfonso López Fiesco
Dr. 41


Modelos de estudios de la Fase III
 Mayor número de pacientes que la Fase II.

 Los estudios pueden incorporar dos o tres
grupos de tratamiento



Información que se obtiene de los estudios de
Fase III
 Los parámetros de la eficacia
 Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con
estatinas para la hiperlipidemia.
 Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones
adversas inesperadas y los resultados de
laboratorio.
 Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad
relativa y la eficacia Alfonso López Fiescomedicamentos.
Dr. entre dos 43

Áreas problema
 Compensación por daños relacionados al
medicamento
 Leves y severos
 Derechos de los pacientes
 Confidencialidad de los datos
 Derecho a retirarse del estudio
 Procedimientos de colección y cantidad de material
biológico obtenido
 Demandas y compensación de aseguradoras
 Envío de bio-material al exterior
 Selección de pacientes López Fiesco
Dr. Alfonso 44


Características de los estudios de la Fase IV

 Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta
que la Administración de Alimentos y Medicinas
(FDA) haya aprobado el fármaco.
 En forma limimitante puede hacerse una
revisión rápida y aprobarlas en el menor tiempo
posible y se puede hacer la fase IV.
 La fase IV es contínua.


Información que se obtiene en estudios de la
Fase IV
 Reacciones adversas inesperados.
 Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos
 Datos epidemiológicos
 Ejemplo:
 Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento corto
con dos medicinas aprobadas para la misma enfermedad o
situación.


Terminología de los diseños de los estudios:
Enmascaramiento

 Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label):
 Tanto el sujeto como el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
 Ensayo clínico a ciego simple (single blind):
 Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.

Enmascaramiento
 Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded):
 Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
investigador o el que hace la evaluación, no conocen
el tratamiento
 Ensayo clínico a doble enmascaramiento
(double dummy):
 Se usa para cegar a fármacos con apariencia distinta.
El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento.
Las etiquetas están selladas.


Secuencial
 Ensayo clínico paralelo (parallel groups):
 Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo
definido.
 Ensayo clínico cruzado (crossover):
 Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada
uno es por un periodo de tiempo definido.
Generalmente tienen un periodo en el cual el
paciente no tima ninguna medicina (washout)


Secuencial
 Ensayo clínico factorial:
 El sujeto recibe tratamientos múltiples por un
periodo definido de tiempo y generalmente el sujeto
es el mismo control.
 Ensayo clínico de supervivencia (survival):
 El sujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que un
evento ocurre.

Control
 Sin control (uncontrolled).
 No contiene ningún grupo control.
 Placebo:
 Compara uno o varios tratamientos con una forma
de dosificación que no contiene medicina activa.
 Activo
 Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
diferentes ingredientes activos.


Control
 Histórico:
 Compara los resultados observados en un estudio en
marcha con otro previamente realizado; ambos son
similares.
 Sin tratamiento (no – treatment):
 Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
tratamiento activo.


Asignación de los sujetos

 Asignación – (randomización)
 Es el proceso usado para asignar equitativamente a
los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.




 Asignación aleatoria:
 Consiste en distribuir a cada participante a uno de
los grupos de tratamiento por un método
disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga
exactamente las mismas probabilidades de formar
parte de uno u otro grupo de tratamiento.


 Asignación aleatoria estratificada.
 Método por el que, antes de la asignación aleatoria,
los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos)
de características y pronósticos similares y
 Después son asignados de manera aleatoria, por
separado para cada estrato, a cada una de las
modalidades de tratamiento.
 De este se forman los grupos y subgrupos finales de
tratamiento que son desde Fiesco comparables.
Dr. Alfonso López luego 55



 Asignación aleatoria por bloques.

 Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de
pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de
diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre
grupos en caso de análisis intermedio o de
interrupción del ensayoLópez Fiesco
Dr. Alfonso clínico. 56

 Asignación aleatoria por minimización .

 Método de asignación aleatoria que consiste en:
 Identificar las variables relevantes que se desea distribuir
equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por
ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del
infarto agudo de miocardio, se toman cuenta la edad,
hábito de fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y
diabetes) Dr. Alfonso López Fiesco 57




 Método de asignación aleatoria que consiste en:
 Formar estratos según las variables de interés (en el
ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más,
fumadores o no fumadores, con antecedente de
cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no
diabéticos); Dr. Alfonso López Fiesco 58



 Asignación alterna.
 En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de
asignación de tratamientos en el que el primer paciente
recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A,
el cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.


 Asignación no oculta.
 Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar
la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento
a los investigadores responsables de evaluar a los
pacientes para decidir su inclusión en un ensayo
 (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de ocultación,
sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que
contienen elementos que no Fiesco
Dr. Alfonso López
convencen de la ocultación). 60


Tipos de estudios: Estudio de casos
 Pueden ser exclusivamente revisiones literarias
para respaldar una solicitud para aplicar por la
aprobación de una droga nueva.
 Generalmente son resultados de investigaciones
previas.
 Se hacen cuando hay casos de emergencia o por
compasión. Dr. Alfonso López Fiesco 61

Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación

 Son permitidos por la FDA si la información
que se tiene demuestra que es una droga en
estado experimental.
 Puede ser efectiva
 No presenta riesgos extremos

 Le da al paciente acceso a un tratamiento de
enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro
tratamiento comparable


Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación

 Se requiere
 protocolo,
 folleto del investigador

 Aprobado por el Comité ético científico (IRB)

 Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA
 Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en
pacientes terminales con metástasis.


Tipos de estudios: Emergencias

 Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina
nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de que
esta sea sometida para su aprobación
 La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad
posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la
autorización del envío de la droga.
 Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.
 El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5 días
después de la administración de la droga.

Tipos de estudios: Compasión por el sujeto

 Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no
tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles para
una Investigación Clínica conducida en la forma clásica.
 Los protocolos no tienen muchos detalles.
 Hay que obtener el consentimiento informado
 El Comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

 Ejemplo:
 Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes que
padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un
estudio a doble ciego en una Fase III Fiesco
Dr. Alfonso López 65


Tipos de estudios:
Rutas Paralelos

 Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas
controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los
cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo.
 Los protocolos son limitados en detalles.
 Hay que obtener el consentimiento informado.
 El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

 Ejemplo:
 Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al SIDA

Conclusiones
 El advenimiento de la Investigación Clínica
controlada nos ha dado una herramienta con la
cual, podemos, con seguridar, confianza,
precisión proporcionar a los pacientes
tratamientos que han probado ser seguros y
efectivos.
 Los métodos que se usan para hacer estos
estudios seguros y confiables deben su validez a
los análisis bioestadísticos

Bibliography
 Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice
www.researchprctice.com)
 Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G.
Chawick, PharmD, MPH
 The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg,
CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
 A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc.
www.centerwatch.com
 Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research
Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
 Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
 Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC
 Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research –
(www.primr.org)


Gracias


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