1. 三星統計_臨床醫學統計
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2. 臨床醫學統計方法攻略
重複測量統計方法
Repeat
measurement
ANOVA (RM ANOVA)
Mixed model
Random intercept and
trend model
Pattern mixture model
Mixed model for
longitudinal binary data
GEE model
存活分析
Kaplain-Meier
method and Cox
model
Time-dependent cox
model
Parametric survival
analysis
Exponential/Weibull
regression model
Interval censor data
analysis

3. " There are three kinds of lies: lies,
damned lies, and statistics"
Benjamin Disraeli (1804-1881)
3

4. 臨床上的決策 (Clinical Decision)
過去您可能聽過類似的講法
教科書說的,但…哪本教科書?
老師說的?.....這個時代….麻煩請您告知我是哪個老師說的
老師的老師說的…….日據時代?清末時代?
三十的醫療經驗!!!!!三十年不堪的經驗還是三十年成功的經驗?
同儕經驗………菲律賓的?荷蘭的?高醫的?台大的?
實證醫學
※ EBM: evidence based medicine

5. Evidence Pyramid
5

6. Longitudinal Data對臨床研究的優點
相同條件小,樣本數低
病人本身可以當對照組
排除不同病人之間的變異
可觀察同一個病人在不同時間的變化⇒ cross-sectional design
相同條件小,可以獲得較精確的統計估計值
個體變異
Double blind Randomized Controlled Trials
控制偏差
控制干擾
因果關係的建立

7. Longitudinal Data的挑戰(困難)
需考慮病人多筆觀察值間非獨立的問題
time-varying covariate
遺漏值
Carry-over effects
相關統計方法仍處於發展階段
 商業統計軟體不一定具備該功能
 需仰賴電腦運算

8. Longitudinal data的統計分析方法
常見的方法
各組以各時間點的平均值來比較
各組以前後改變量多寡來比較
隨時間變化有無線性關係
以觀察最後一筆來比較
重複測量方法
ANOVA for repeated measures
MANOVA for repeated measures
Mixed models
Generalized Estimating Equations (GEE) models

9. RM-ANOVA 使用時機 (應用)
RM-ANOVA目前仍是臨床研究中最主要的統計方法
New drug療效佳或standard drug療效佳?
治療幾周後,療效為何? (Change from baseline at Week 12)
隨著時間變化,療效的變化為何?
療效是否隨著研究時間有線性關係或特定時間點的比較?
Contrast
一般而言,RCT的研究多為事先宣稱,所以特定的檢定都會使用
contrast
如果是所謂探索性研究,仍建議以Post-hoc較適當

10. 開始RM-ANOVA之前
RM-ANOVA仍屬ANOVA的一種
ANOVA的假設?
Y要連續型且符吅常態>> transformation
各組間要符吅同質性假設>> transformation

11. Trend analysis

12. RM-ANOVA 假設
• Box's M test
• Mauchly„s test and adjustment value (epsilon)

13. Mauchly„s test
Sphericity Test - Mauchly, 1940
小樣本數則power低/大樣本則敏感
易受極端值或非常態影響
參考但非唯一準則
如果rejected,且真的很明顯
Adjusted univariate F-tests
Greenhouse-Geisser (1959)
Huynh-Feldt (1976)
考慮使用Multivariate repeated measures analysis
(MANOVA)
allows for general V (yi)
but doesn‟t allow any missing data across time

14. ANOVA and MANOVA
• 方法已完整建立且發展完備
• 易理解且統計軟體幾乎都可執行
• ANOVA 有sphericity假設
• MANOVA不能有遺漏值
• 時間變數只能以類別變數處理

15. MIXED-EFFECTS
REGRESSION MODELS

16. Mixed-effects Regression Models
• 描述個體差異
• 重複測量的資料限制上比anova可更彈性
• (a) 每個病人觀察筆數可不一樣
• (b) 時間變數可當成類別,也可以當成連續
• covariance structure among repeated measures易較彈性
• 可處理同一患者內重複觀察的量測外,亦可探索更高階層的
關係(例如擁有相同屬性的患者視為一個群組)
• 結果變項可為非連續變數
• 對遺漏值的處理較彈性

17. Random factor
17
臨床上面臨違反ANOVA假設的困境
同質性假設的限制
有許多因子並不是真的Fixed factor
有些因子的出現確實會影響一個族群(cluster)
Example :
資深主治醫師以及年輕醫師 /醫學中心與區域醫院:
random factor
癌症分期/心肺功能/憂鬱症嚴重程度:cluster

18. Simple Linear regression
18

19. Different intercept 2
19

20. Different slope 2
20

21. Missing data的問題
不可避免的實務挑戰
21

22. Little's test for missing value
completely at random
Test of Missing Completely at Random for Multivariate Data with Missing
Values
Roderick J. A. Little
Journal of the American Statistical Association
Vol. 83, No. 404 (Dec., 1988), pp. 1198-1202
22

23. 23
Missing pattern (1)
Figure 1.1 Figure 1.2
From: Ming-Yu Fan

24. 24
Missing pattern (2)
Figure 2.1 Figure 2.2
From: Ming-Yu Fan

25. 25
Missing pattern (3)
Figure 3.1 Figure 3.2
From: Ming-Yu Fan

26. Missing value
26
好消息:如果資料屬於
MCAR
壞消息:如何分辨MAR
或是MNAR
MISSING VALUE的處
理分析方法
Complete case
analysis
LOCF
Mixed model
插補
模擬
其它……

27. 敏感度分析
27
實際上我們並無法真正解決遺漏值對資料造成的傷
害
敏感度分析的精神:一篇研究,需要提供完整且各種
可能情境的分析,而結果若具備一致性，才有說服
力。
敏感度分析的應用
從不同分析族群
從不同統計方法
從missing value

28. 從不同分析族群
 ITT與EP的定義,您知道兩者差異嗎?
 您知道ITT跟EP在統計上的意涵嗎

29. Peto Finding
 Richard Peto的發現
 臨床上的研究並不能完全按照費雪的”隨機”要求
 過去只要退出或者出現遺漏值，就是刪除不予以分析
 若癌症病人因安慰劑沒反應退出，照傳統做法就是不
列入分析，我們將會得到?
 對安慰劑持續有反應的病人留下來
 對新療法有反應的人也留下來
 結論會是??
 新療法跟安慰劑一樣有用
 ITT population分析的限制
 只能用來找出不同
 若找不出差異，並不代表兩種療法的效果一樣
29

30. Mixed model的總結
30
 Mixed model
 Random covariance model
 Random intercept model
 Random coefficient model
 Pattern Mixture model to solve missing at
random
 GLMM model (Generalized linear mixed model)

31. Pattern-mixture models for
missing data
31
根據遺漏值的pattern,創造一個變數來描述這個
pattern
注意事項:這個變數是用來描述個體間的遺漏狀態
例如一個觀察值測量三次,則最簡單的分法做一個D
變項,D=0表示至少有一次遺漏,D=1表示
completer

32. 要了解GLMM與GEE之前
32

33. 33
認識連結函數 (Link Function)
 Y link function g,
 Y distribution and
Link function
Ex:Binomial
distribution and
logit link function
0
1
( ( ))
p
h h
h
g E Y x 

  
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0

34. 34
GEE的工作矩陣 (Working matric)
• 如果一個人有三筆重複測量資料
且非獨立,亦即有3個相關係數要
估計
• 如果有100名個案,則會出現300
個相關係數要估計
• 如果是測量4次呢?
6*100=600
• parameter>n
• 因此需要一個工作矩陣去假設這
些重複測量的關係
1
12 13
21 23
31 32
1
1
1
0
0 n
B
B
a a
a a
a a
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Cluster is a unit, to solve
within unit correlation in
a cluster

35. 35
工作矩陣的種類
1. Independent
2. Exchangeable
3. AR(1)
4. Unstructured
5. M-dependent
1 0 0
0 1 0
0 0 1
 
 
 
 
 
1
1
1
 
 
 
 
 
 
 
 
2
2
1
1
1
 
 
 
 
 
 
 
 
12 13
21 23
31 32
1
1
1
 
 
 
 
 
 
 
 
1 2
1 1 2
2 1 1 2
2 1 1 2
2 1 1
2 1
1 0 0 0
1 0 0
1 0
0 1
0 0 1
0 0 0 1
 
  
   
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

36. Mixed model的使用時機
RM ANOVA與GEE在遺失資料的限制
Mixed model除了對遺失資料 (missing data)較為
彈性,同時針對”時間變數”與”觀察結果”之間的關係,
有更好的分析模型 (random coefficient model)

37. GEE V.S. GLMM
Generalized Linear
Mixed Models
(GLMM)
g(E(Y|b)) = X β + Z b
Responses Correlated
Generalized Estimating
Equations Approach
(GEE)
g(E(Y)) = X β
Responses Correlated
Population Average Inference Subject Specific Inference
• 分析整體族群的平均結果
• 較常應用於宏觀性的研究,如公共
衛生政策
• 分析控制不同次族群下,整體平均
結果
• 更強調個體差異存在的事情
• 因病人個體變異大,因此常見於臨
床藥物試驗研究

38. 存活分析
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39. 存活分析使用時機
何謂存活分析?
分析time-to-event data的方法
資料特色包含時間長短,事件有無以及missing(censor,設限資料)
存活分析整吅了2種資訊
frequency of event occurrence
time to event
Logistical regression
羅吆斯回歸並沒有將”時間長短”列入考量
羅吆斯回歸的outcome一定是”yes” or “no”,無法處理missing

40. 存活分析的關鍵
定義!定義!!定義!!!
時間的”起點”與”終點”
例如研究患者接受治療後到疾病惡化的時間
問題一:開始接受治療的定義?看診那一天?住
院那一天?服藥那一天?簽同意書哪一天?
問題二:惡化的定義?
問題三:censor的定義?
時間測量的間隔 (days, months, years)
40

41. Time-to-event examples
 Oncology
 Overall survival (OS)
 Time to progression (TTP)
 CV disease
 Time to hospitalization
 Time to nonfatal stroke
 Time to MI
 Time to death
 Time to abnormal 1mm ST segment depression
 COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease )
 Time to exacerbation
 Time to the Adverse event
41

42. 存活分析研究常見的描述
乳癌初期病人術前是否接受化療後,再接受乳房切除，其一年,二年及
五年存活率各為何?是否有異同?
晚期肝癌病人使用標靶藥物與使用化學治療患者,存活中位數分別為
何?是否有差異?
上述例子你知道有什麼不同?
關鍵字:

43. 報表呈現及討論
A B
Overall survival
Patients evaluable 350 349
Number of events 75 43
Hazard ratio (95% CI) 0.37 (0.26,0.55)
p-value (log-rank test, two-sided) <0.0001
6-month event-free rate 59% 89%
95% CI (52%, 74%) (75%, 83%)
Kaplan-Meier estimate of median (months) 7.8 9.1
95% CI (6.3,10.1) (8.0, not reached)
你如何看這張表?

44. 期刊中的存活分析圖型
你如何看這張圖?

45. Kaplain-Meier method與 Log-rank test
存活曲線容易忽略的錯誤
上述二例在統計結果分析上,有何不同?如何呈現?
觀念一:那些年我們算的存活率
存活曲線與設限(censor)資料的關係
觀念二:無母數的存活分析,有沒有假設或限制?
存活中位數、Median Follow up 與 censored rate的意義
觀念三:存活分析是一種動態的結果

46. Cox proportional hazard model
何時要考慮Cox proportional hazard model?
Kaplain-Meier method限制
只能處理一個categorical factor
無法處理連續變數

47. Hazard ratio (HR)
47

48. 不同的檢定方向
讓研究設計更豐富
新藥療效比standard好 (會不會太難?沒顯著就沒有研究價值?)
療效差不多的條件下,如果有其他好處,是否可證明新藥不比standard
差?
 口服比打針方便
一周吃一次比一天吃一次方便
副作用比較少?
成本比較低?
如何證明療效沒比較差

49. 不务性試驗
HR=
1
HR=1+δHR=1-δ
equivalence
superiority
Non-inferiority

50. K-M method or Cox-model
一般而言,兩者不能偏廢
K-M可估計存活中位數>>>直觀且具備臨床意義
Cox-model可校正其它因子後估計HR
兩者可互相驗證,增加研究可信度

51. 報表呈現
Treatment group
(N=xxx)
Placebo
(N=xxx)
Subjects randomized xxx xxx
Death xxx (xx%) xxx (xx%)
Censored xxx (xx%) xxx (xx%)
Overall survival (days)
25th percentile (95% CI) xxx (xxx, xxx) xxx (xxx, xxx)
Median (95% CI) xxx(xxx,xxx) xxx (xxx, xxx)
75th percentile (95% CI) xxx (xxx, xxx) xxx(xxx, xxx)
Range (xxx, xxx) (xxx+, xxx)
6-month survival rate (95%
CI)
xxx (xxx, xxx) xxx (xxx, xxx)
12-month survival rate
(95% CI)
xxx (xxx, xxx) xxx(xxx, xxx)
18-month survival rate
(95% CI)
xxx (xxx, xxx) xxx(xxx, xxx)
p value < 0.0001
Hazard ratio (95% CI) 0.7 (0.xxx, 0.xxx)

52. Extension Cox model
違反PH假設,有何替代方案?
Stratified Cox Model
Time-dependent Cox proportional hazard model

53. 檢查Proportional Hazards Assumptions
Graphical approach
1. –ln(-ln) survival curves
2. observed with predicted survival curves
Goodness-of-fit tests
• Residuals
Time-dependent variable
53

54. 母數存活分析
(Parametric survival analysis)
何謂母數存活分析
Linear regression, logistic regression, and Poisson
regression are examples of parametric models that
are commonly used in the health sciences.
Distributions commonly used for parametric
survival models:
 Weibull
 Exponential
 Log-logistic
 Lognormal
 Generalized gamma

55. 母數存活分析 與cox-model有何不同?
The Cox proportional hazards model is not a fully
parametric model.
if the regression parameters (the betas) are known,
the distribution of the outcome remains unknown.
The baseline survival (or hazard) function is not
specified in a Cox model.
Cox model widely popular:
No reliance on assumed distribution
Baseline not necessary for estimation of hazard
ratio

56. 為何要使用Parametric Survival
如果研究者已經觀察到存活曲線有特定的分布
較直覺簡單(例如使用一般線性回歸)
較有完整性—h(t) and S(t) specified

57. 母數存活分析
(Parametric survival analysis)
母數存活分析中的
accelerated failure time
(AFT)
與HR解釋上的差異
accelerated failure
time的應用

58. Accelerated Failure Time (AFT)
AFP是測量因子與存活時間的關係
HR是測量因子與Hazard的關係
AFP舉例
T1:survival time for smoker
T2:survival time for non-smoker
T2/T1=γ
AFP(γ)是強調時間的關係
如果γ =2
SMOKER存活率0.5時是5個月
則NON-SMOKER存活率0.5時____個月

59. Interval censor data
Right-censored
Left-censored
Interval-censored
X
X
X

60. Interval censor data in SPSS
何謂Interval censor data
SPSS亦可分析此類資料

61. 謝謝~