Résistance de Plasmodium falciparum aux aminoalcools (quinine et méfloquine) - Présentation de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Ousmane BA - Parasitologue/Chercheur - Institut Natinal de Recherches en Santé Publique - Laboratoire de Parasitologie et Mycologie Médicale - Mauritanie.ba4@caramail.com

1. RRéésistance desistance de PlasmodiumPlasmodium
falciparumfalciparum
aux aminoalcoolsaux aminoalcools
Docteur BA OusmaneDocteur BA Ousmane
LLaboratoire deaboratoire de PParasitologie et dearasitologie et de MMycologie mycologie méédicaledicale
IInstitutnstitut NNational deational de RRecherches enecherches en SSantantéé PPublique(ublique( INRSPINRSP ))
Atelier Paludisme 2006Atelier Paludisme 2006
QuinineQuinine
MMééfloquinefloquine
EVALUATION
par les FACILITATEURS

2. PlanPlan
GGéénnééralitralitéé
Historique et rHistorique et réépartition de lapartition de la
rréésistancesistance
RRéésistance aux aminoalcoolssistance aux aminoalcools
RRéésistance croissistance croisééee
Cas de la MauritanieCas de la Mauritanie
ConclusionConclusion

3. GGéénnééralitralitééss
ClassificationClassification : Schizonticides,: Schizonticides,
Lysosomotropes.Lysosomotropes.
Quinine , MQuinine , Mééfloquine , Halofantrinefloquine , Halofantrine
IntIntéérêtrêt : Quinine( forme graves et: Quinine( forme graves et RR faiblefaible
en Afrique); Men Afrique); Mééfloquine( chimioprophylaxiefloquine( chimioprophylaxie
zone3 et association aux dzone3 et association aux déérivrivéés des de
ll’’artartéémisinine )misinine )
InconvInconvéénientsnients : Quinine( Toxicit: Quinine( Toxicitéé ),),
MMééfloquine( Toxicitfloquine( Toxicitéé et de + en + deet de + en + de RR ))

4. Historique et rHistorique et réépartition( 1 )partition( 1 )

5. Historique et rHistorique et réépartition( 2 )partition( 2 )

6. RRéésistance : msistance : méécanisme( 1 )canisme( 1 )
- Quinine : Pfcrt, Pmrp+/Quinine : Pfcrt, Pmrp+/--, Pfmdr1+/, Pfmdr1+/--?, Pfnhe??, Pfnhe?
-- Mutation+++Mutation+++

7. RRéésistance : msistance : méécanisme ( 2 )canisme ( 2 )
- MMééfloquine : Pfmdr1=Pgh1, Pfcrt (non), Pfmrp?floquine : Pfmdr1=Pgh1, Pfcrt (non), Pfmrp?
-- Nombre de copie pfmdr1Nombre de copie pfmdr1

8. RRéésistance : Evaluation ( 1 )sistance : Evaluation ( 1 )
13.6%13.6%86Y86Y ==
72%72%
76T76T ==
99%99%
FrFréé--
quencequence
191 et191 et
437S437S
8686, 184,, 184,
1034,1034,
1042 et1042 et
12461246
7676, 152,, 152,
163 et163 et
220220
CodonCodon
PfmrpPfmrpPfmdr1Pfmdr1PfcrtPfcrtGGèènene
Les changements dLes changements d’’ac. aminac. aminéés rs réésultant de la rsultant de la réésistance dusistance du
mméédicament ont associdicament ont associéé SNP( Polymorphisme NuclSNP( Polymorphisme Nuclééotides Simples )otides Simples )
dans Pfcrt, Pfmdr1 et Pfmrp :dans Pfcrt, Pfmdr1 et Pfmrp :
QuinineQuinine
J. Ursing et al 2006J. Ursing et al 2006

9. RRéésistance : Evaluation ( 2 )sistance : Evaluation ( 2 )
PfcrtPfcrt okok
Pfmdr1Pfmdr1 okok
PfmrpPfmrp ?? autresautres éétudes ntudes néécessairescessaires
PfnhePfnhe--1 4760 : r1 4760 : rééppéétition alltition allèèle associle associéé àà lala
rrééponse de quinine in vitro aponse de quinine in vitro a ééttéé ddéétecttectéé
autresautres éétudes ntudes néécessairescessaires
Les frLes frééquences de rquences de réésistancessistances àà la quinine ontla quinine ont
associassociéé de polymorphisme de gde polymorphisme de gèène.ne.
Dans cette rDans cette réégion la longue utilisation degion la longue utilisation de
chloroquinechloroquine sséélection de mutant rlection de mutant réésistantsistant àà lala
quininequinine
QuinineQuinine

10. RRéésistance : Evaluation( 3 )sistance : Evaluation( 3 ) in vitroin vitro
Ric N Price et al. 2004Ric N Price et al. 2004
MMééfloquinefloquine

11. RRéésistance : Evaluation( 4 )sistance : Evaluation( 4 ) in vivoin vivo
Ric N Price et al. 2004Ric N Price et al. 2004
MMééfloquinefloquine

12. RRéésistance croissistance croiséée ( 1 )e ( 1 )
H.Tinto et al 2001H.Tinto et al 2001

13. RRéésistance croissistance croiséée ( 2 )e ( 2 )
Dans la rDans la réégion du nord Camgion du nord Camééroun, uneroun, une
corrcorréélation proche ( r = 0.67 ) entre lalation proche ( r = 0.67 ) entre la
quinine et la mquinine et la mééfloquine afloquine a ééttéé mise enmise en
éévidence ( Brasseur P et al. 1992 ).vidence ( Brasseur P et al. 1992 ).
LesLes éétudes de corrtudes de corréélation entre la quinine etlation entre la quinine et
la mla mééfloquine ont donnfloquine ont donnéé des rdes réésultatssultats
diffdifféérents.rents.

14. Cas de la MauritanieCas de la Mauritanie
ClassClasséé en zone II chimioRen zone II chimioR
( BEH, 2000; 25: P. 107( BEH, 2000; 25: P. 107
Protocole national:Protocole national:
Chloroquine( 1er )Chloroquine( 1er )
SP ( 2eme )SP ( 2eme )
Quinine ( formes graves )Quinine ( formes graves )
Quinine ( Souches sensible )Quinine ( Souches sensible )
MMééfloquine non utilisfloquine non utilisééee
Utilisation anarchique des antiUtilisation anarchique des anti--
Palu et protocole national nonPalu et protocole national non
RespectRespectéé par les prescripteurspar les prescripteurs
( Etude INRSP, en cour )( Etude INRSP, en cour )
DDéérivrivéés ds d’’ArtArtéém. et ACT trm. et ACT trèès prescrit, souvent dans des cas prs prescrit, souvent dans des cas préésumsumééss
( Etude INRSP, en cour )( Etude INRSP, en cour )

15. Conclusion( 1 )Conclusion( 1 )
Forte rForte réésistancesistance àà la mla mééfloquine et quinine enfloquine et quinine en
Asie :Asie :
Quinine (+) CyclinesQuinine (+) Cyclines
MMééfloquine (+) Dfloquine (+) Déérivrivéés arts artéém.m.
En Afrique : foyers de rEn Afrique : foyers de réésistancessistances
MMééfloquine : prophylaxie( tox. )floquine : prophylaxie( tox. )
Quinine : ttt. formes gravesQuinine : ttt. formes graves
Mais une surveillance( test in vivo/in vitro)Mais une surveillance( test in vivo/in vitro)
ss’’impose pour ces deux aminoalcoolsimpose pour ces deux aminoalcools
CombinCombinéé au respect des protocolesau respect des protocoles
ththéérapeutiques de nos pays.rapeutiques de nos pays.

16. Conclusion ( 2 )Conclusion ( 2 )
Tout comme la chloroquinoTout comme la chloroquino--rréésistance, lasistance, la
rréésistance aux aminoalcools a dsistance aux aminoalcools a déébutbutéé aussiaussi
en Asie du Suden Asie du Sud--Est puis regagneEst puis regagne
progressivement lprogressivement l’’AfriqueAfrique
Donc le continent noire devra sDonc le continent noire devra s’’attendreattendre àà lala
situation qui ssituation qui séévit actuellement en Asievit actuellement en Asie
Quand?Quand? SSéélection des mutants et lalection des mutants et la
pression mpression méédicamenteusedicamenteuse Avenir procheAvenir proche
Pour lPour l’’instant, rinstant, rééflflééchissons aux alternativeschissons aux alternatives
ththéérapeutiques.rapeutiques.

17. BibliographieBibliographie
J. Ursing, S. Zakeri, J.P. Gil and A. BjJ. Ursing, S. Zakeri, J.P. Gil and A. Bjöörkmanrkman
Quinoline resistance associated polymorphisms in theQuinoline resistance associated polymorphisms in the pfcrt, pfmdr1pfcrt, pfmdr1 andand pfmrppfmrp genesgenes
ofof Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum in Iranin Iran
Acta Tropica 97 (2006)Acta Tropica 97 (2006) Pages 352Pages 352--356356
Ric N Price, AnneRic N Price, Anne--Catrin Uhlemann, Alan Brockman, Rose McGready, ElizabethCatrin Uhlemann, Alan Brockman, Rose McGready, Elizabeth
Ashley, Lucy Phaipun, Rina Patel, Kenneth Laing, Sornchai LooareAshley, Lucy Phaipun, Rina Patel, Kenneth Laing, Sornchai Looareesuwan,esuwan,
Nicholas J WhiteNicholas J White et alet al..
Mefloquine resistance inMefloquine resistance in Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum and increasedand increased pfmdr1pfmdr1 gene copygene copy
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Lancet 2004;Lancet 2004; Pages 438Pages 438--447447
H. Tinto (1), J. B. Ouedraogo (1, 2), B. TraorH. Tinto (1), J. B. Ouedraogo (1, 2), B. Traoréé (1), S. O. Coulibaly (1) & T. R.(1), S. O. Coulibaly (1) & T. R.
Guiguemde (1)Guiguemde (1)
ÉÉtude de la sensibilittude de la sensibilitéé in vitro de 232 isolats dein vitro de 232 isolats de Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum auxaux
antipaludantipaludééens au Burkina Faso (Afrique de lens au Burkina Faso (Afrique de l’’Ouest).Ouest).
Bull Soc Pathol Exot,Bull Soc Pathol Exot, 20012001,, 94, 2 bis, 18894, 2 bis, 188--191191
Brasseur P et al.Brasseur P et al.MultiMulti--drug resistant falciparum malaria in Cameroon in 1987drug resistant falciparum malaria in Cameroon in 1987--1988.1988.
II. Mefloquine resistance confirmed in vivo and in vitro and itsII. Mefloquine resistance confirmed in vivo and in vitro and its correlation with quininecorrelation with quinine
resistance.resistance.
Am J Trop Med Hyg. 1992 Jan;46(1):8Am J Trop Med Hyg. 1992 Jan;46(1):8--1414..
PMID: 1536387 [PubMedPMID: 1536387 [PubMed -- indexed for MEDLINEindexed for MEDLINE

18. RRéésistance desistance de PlasmodiumPlasmodium
falciparumfalciparum
aux aminoalcoolsaux aminoalcools
Docteur BA OusmaneDocteur BA Ousmane
LLaboratoire deaboratoire de PParasitologie et dearasitologie et de MMycologie mycologie méédicaledicale
IInstitutnstitut NNational deational de RRecherches enecherches en SSantantéé PPublique(ublique( INRSPINRSP ))
Atelier Paludisme 2006Atelier Paludisme 2006
QuinineQuinine
MMééfloquinefloquine