El documento describe la diarrea tóxica como un efecto secundario común de la quimioterapia que puede reducir la calidad de vida o causar la muerte. Explica los mecanismos, factores de riesgo, evaluación, clasificación de gravedad y manejo de la diarrea tóxica, distinguiendo entre casos no complicados y complicados. El manejo incluye medidas no farmacológicas y farmacológicas como loperamida y antibióticos.

1. DIARREA TÓXICA POSTQUIMIOTERAPIA Hospital 12 de Octubre. Oncología Médica. 13 de junio de 2011 Asunción Díaz Serrano

3. Agentes QT asociados con diarrea Eficacia terapéutica y frecuencia de diarrea aumentan al asociar ácido folínico, sobre todo con la administración en bolo semanal. Genotipos con mayor predisposición: deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, variaciones genéticas de timidilato sintetasa. Triacetato de uridina (antídoto de 5-FU, sobredosis, no disponible) Fluoropirimidina oral convertida a 5-FU por una reacción enzimática secuencial en 3 pasos. Toxicidades limitantes de dosis: diarrea, eritrodisestesia palmoplantar y neutropenia. Diarrea temprana y tardía. Diarrea tardía y neutropenia toxicidades limitantes de dosis. Media de tiempo de aparición: 6 días con 350 mg/m2 cada 3 semanas, y 11 días con 125 mg/m2 cada semana. Polimorfismos de UGT. Irinotecán y 5-FU: CCR M+ --IFL: bolos de irinotecán y de 5-FU y leucovorin; altas tasas de muerte relacionadas con el tratamiento, st por síntomas GI. --FOLFIRI: Mejor tolerado, administración en infusión de 5-FU/LV. --FOLFOX: la enterotoxicidad de este régimen depende de la administración de 5-FU (+frec bolus semanales, st si diarios) Agentes dianas terapéuticas: anti-EGFR (erlotinib, gefitinib), anti c-kit y PDGFR (Imatinib) y anti-VEGF (sunitinib, sorafenib) y otros. No complicada (manejo Loperamida)

8. Clasificación de severidad Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)- Version 4.02- National Cancer Institute. Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Increase of <4 stools per day over baseline; mild increase in ostomy output compared to baseline Diarrhea Increase of 4 - 6 stools per day over baseline; moderate increase in ostomy output compared to baseline Increase of >=7 stools per day over baseline; incontinence; hospitalization indicated; severe increase in ostomy output compared to baseline; limiting self care ADL Life-threatening consequences; urgent intervention indicated Death

9. Factores contribuyentes

10. Factores contribuyentes

11. Factores de riesgo para el desarrollo de diarrea inducida por QT

14. Anticolinérgicos, antidiarreicos y opioides deben ser evitados Resolución Sospecha de tiflitis: dolor abdominal en paciente neutropénico o ID Rx abdomen; Hemocultivos; Hemograma Pneumoperitoneo, hemorragia incontrolable, peritonitis Laparotomía Paciente estable Engrosamiento cecal, no aire libre, no absceso Apendicitis u otra indicación quirúrgica Fluidos intravenosos Antibióticos intravenosos de amplio espectro Corregir citopenias (G-CSF) y coagulopatía Deterioro clínico No mejora Reconsiderar el Dº. Considerar G-CSF

16. Manejo de la diarrea tóxica En casos seleccionados es posible un manejo intensivo en el hospital de día o con cuidados de enfermería en domicilio El sangrado franco a menudo es un signo de diarrea infecciosa causada por bacterias productoras de citotoxinas como Shigella dysenteriae, C. difficile o E. coli enterohemorrágica , pero también puede indicar daño severo o inflamación de la mucosa intestinal. Contraindicados los agentes anti-peristaltismo, como loperamida. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Ingreso hospitalario Manejo ambulatorio Observación Clasificación de severidad Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Increase of <4 stools per day over baseline; mild increase in ostomy output compared to baseline Diarrhea Increase of 4 - 6 stools per day over baseline; moderate increase in ostomy output compared to baseline Increase of >=7 stools per day over baseline; incontinence; hospitalization indicated; severe increase in ostomy output compared to baseline; limiting self care ADL Life-threatening consequences; urgent intervention indicated Death

17. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Reevaluación 12-24 h después: Diarrea NO RESUELTA Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Persiste diarrea no complicada -Administrar Loperamida 2 mg/2h -Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas ( C. difficile Vancomicina o Metronidazol) Reevaluación 12-24 h después: Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis. Manejo farmacológico : Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d) Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea Persiste diarrea no complicada -Evaluación a nivel ambulatorio: Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas) -Asegurar hidratación/iones-VO -Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

18. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Reevaluación 12-24 h después: Diarrea NO RESUELTA Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Persiste diarrea no complicada -Administrar Loperamida 2 mg/2h -Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas ( C. difficile Vancomicina o Metronidazol) Reevaluación 12-24 h después: Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis. Manejo farmacológico : Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d) Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea Persiste diarrea no complicada -Evaluación a nivel ambulatorio: Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas) -Asegurar hidratación/iones-VO -Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

19. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Reevaluación 12-24 h después: Diarrea NO RESUELTA Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Persiste diarrea no complicada -Administrar Loperamida 2 mg/2h -Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas ( C. difficile Vancomicina o Metronidazol) Reevaluación 12-24 h después: Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis. Manejo farmacológico : Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d) Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea Persiste diarrea no complicada -Evaluación a nivel ambulatorio: Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas) -Asegurar hidratación/iones-VO -Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

20. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Reevaluación 12-24 h después: Diarrea NO RESUELTA Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Persiste diarrea no complicada -Administrar Loperamida 2 mg/2h -Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas ( C. difficile Vancomicina o Metronidazol) Reevaluación 12-24 h después: Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis. Manejo farmacológico : Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d) Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea Persiste diarrea no complicada -Evaluación a nivel ambulatorio: Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas) -Asegurar hidratación/iones-VO -Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

21. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Reevaluación 12-24 h después: Diarrea NO RESUELTA Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Persiste diarrea no complicada -Administrar Loperamida 2 mg/2h -Empezar antibióticos orales: fluorquinolonas ( C. difficile Vancomicina o Metronidazol) Reevaluación 12-24 h después: Progresión a diarrea complicada Diarrea RESUELTA Manejo No farmacológico: dieta, ingesta oral 3 l/d, recogida de síntomas, cesar la QT hasta resolución síntomas-plantear ↓dosis. Manejo farmacológico : Loperamida 4 mg seguido de 2 mg/4h (máx 16 mg/d) Continuar restricciones dietéticas, iniciando progresión a dieta normal progresivamente, dejar Loperamida desp de 12 h sin diarrea Persiste diarrea no complicada -Evaluación a nivel ambulatorio: Coprocultivos, estudio de SOH, leucocitos fecales; EF abdominal; p. laboratorio (alt. hidroelectrolíticas) -Asegurar hidratación/iones-VO -Abandonar Loperamida y usar un 2º agente: Octreótido 100-150 mg SC 3 veces/día con aumento de dosis 500 mcg 3v/d u otro (tintura de opio)

22. No complicada : Diarrea grado 1-2 y sin signos de complicación Complicada: Diarrea grado 3-4 o grados 1-2 con signos de complicación Signos y síntomas de complicación: -Dolor moderado-severo. -N/vómitos≥grado 2. -Descenso en la situación funcional. -Fiebre. -Sepsis. -Neutropenia. -Sangrado franco. -Deshidratación. Progresión a diarrea complicada