1. Hépatite virale
chronique C
Chez la population
générale ,
les dialysés
et le gref fé rénale
Pr Arbaoui
Hépato-gastroentérologue
CHU Tlemcen
11 Avril 2013
FMC HEPATITE VIRALE C

3. 3

4. VIRUS HEPATITE C
Découverte du virus en 1989
ARN monocaténaire
Dans les années 70 Harvey J. Alter, Famille des flaviviridae ;
grâce a la sérologie HAV et HBV a genre hépacivirus
démontrer que 90% des hépatites post-  6 génotypes et un grand
transfusionnelles étaient nonA / nonB. nombre de sous types
Capside Hélicase Polymérase
Polymé
Enveloppe Protéase
Proté
5’ C E1 E2-NS1
E2- NS2 NS3 NS4 NS5 3’
Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989
Choo, Kuo,

5. EPIDEMIOLOGIE
particule virale

6. - R C
c a p on As E Y
é a ti
:
Synthè se Proté ines se P T
D id
t
mb
en
s de proté ines structurales la g L O
io -
io e m
at é
e Libé ration
n
tr n
Proté ines non I P
a t ch
é
n
structurales
P
f ix t t a
(ARN pol) C L
A
A A
ARN T S
ARN
ARN I M
ARN O I
Ré plication de N Q
Cytoplasme
l'ARN viral U
E
Noyau
Ré cepteur
Menbranaire
CD81, LDL
HEPATOCYTE

7. www.thegicompany.com/graphics/ghepC.gif

8. Prévalence de l’hépatite C dans le monde
1–2.5%
>10% 2.5–10% 1–2.5%
WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41

9. Genotypes :distribution géographique
1a, 1b, 2, 1b
75% 2, 3
1a, 1b
4 1a, 1b,
3 3, 6
4
1a, 1b, 2, 3
5 1a, 1b, 3
1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S21
2. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223
3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556

10. Year Population Units Donated Anti-HCV +
2003 - 300 000 0.44%
2004 - 300 000 0.46%
2005 - 300 000 0.38%
2006 - 300000 0.43%
2007 - 300 000 0.41%
2008 - 384 450 0.48%
2009 34 262 963 409 067 0.21%
2010 36 368 841 414 001 0.21%

11. Histoire Naturelle
une maladie
silencieuse

12. HEPATITE C : Aspects Cliniques
. Incubation : 6 semaines (4 - 12)
. Hépatite aiguë sans caractère spécifique
- asymptomatique : 90% cas
- avec ictère : 5- 10 % cas
- Fulminante : 1/10000 cas ?

13. HEPATITE C : Histoire Naturelle
Variations Individuelles
Lente
≥30 ans après l’infection
Sexe féminin ; jeune age
progression de l’infection
Decompensation (20%)
Contage Hépatite Infection Hepatite Cirrhose CHC
aiguë chronique chronique (20%)
4 a12 S (1–4% / an)
80%
Infection Guérie Hepatite progression lente
spontanément (20%) stable (~75%)
≤20 ans après l’infection
Rapide
Alcool, co-infection HIV ou HVB
Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41

14. Facteurs de risque d’évolution cirrhogène
Age à l’infection Surpoids
Sexe Masculin Alcool
Co-infection VIH Stéatose
Co-infection VHB Tabac - cannabis
Immunosuppression Surcharge en Fer
Activité hépatique Insulino-résistance
Charge
Virale
Génotype

15. Expression Clinique de l’infection virale C
Infection par le virus
Guérison Manifestations
20% extra-hépatiques
Hépatite
active
Asthénie
Asymptomatique
Décès

16. Forte association Association possible
Ulcer cornéen (Mooren ulcers)
Cryoglobulinémie mixte 40-90%
Thyroïdopathie
Syndrome sec 10%
Lichen plan
10%
Désordres Lymphoprolifératifs
Fibrose pulmonaire
Porphyrie cutanée tardive
1-2%
Diabète type 2
Glomérulonéphrite
5-10% Vasculite systémique (PAN, polyangéite
membranoproliferative microscopique)
Arthralgies, myalgies,
Polyarthrite inflammatoire
Neuropathie cryoglobulinémique 5-9% Thrombocytopénie Autoimmune
Vasculite (leucocytoclastique)
Cleveland clinic journal of medecine november 2005

17. Fortuite (bilan de santé, don de
Autre circonstance de
Démarche sang, bilan pré-transfusionnel)
découverte
diagnostique (dont asthénie)
(anomalie des
tests
hépatiques,
complication
16,5% 41,1%
de cirrhose,
bilan d’un
17,6%
carcinome 24,8%
hépato-
cellulaire)
Facteurs de risque
11- BEH 16-17/2003

18. C
MODES DE
CONTAMINATION
‫كيفية انتقال العدوى‬

19. Risque
élevé

20. Risque
élevé
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151
Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.

21. Risque de transmission
 Source de risque : par piqûre d’aiguille :
 Accidents percutanés : HCV ≈ 1-5 %
piqûres, coupures… HBV ≈ 10-30 %
 Projection de sang ou HIV ≈ 0,3 %
liquide contaminé sur les
muqueuses oculaires,
nasales, buccales...
 Exposition au sang d’une
peau présentant une
dermatite chronique

22. TRANSMISSION SEXUELLE
 Contamination possible
 Le risque faible <2% <
Contacts
sexuelles VHB et VIH
 Risque  8%: Partenaires
Xples, HIV ou MST

23. Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ?
Transmission verticale Risque global < 5%
Transmission certaine, mais d’amplitude très
variable selon le statut maternel :
Mère  5% pour les mères virémiques , VIH
négatives
 20-30% pour les mères VIH positives.
 Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)
 L’allaitement ne semble pas exposer au
enfant
risque de transmission.
Yeung. Hepatology 2001;34:223-229
Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67

24. Pourquoi dépister
Qui dépister ?
DEPISTAGE

26. 1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10
2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES.
WWW.anaes.fr

29. Patients ayant un
antécédent d’ictère non
expliqué
Patients ayant une élévation
Symptômes des transaminases
Patients ayant une
asthénie importante
Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé)
.Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001

30. Comment dépister
l’hépatite C ?

31. QUELS BILANS DEMANDER ?
Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une
population à risque
Sérologie de
l’hépatite C
recherche
Ac anti VHC
( test Elisa)
1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses.
Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 12
2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients.
document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16

32. Que faire devant une sérologie C positive ?
Sérologie VHC +
ARN du VHC (PCR )
- +
Patient ayant guéri Infection par le VHC nécessitant
Spontanément une prise en charge spécialisée
Contrôle a distance Orientation hépatologue

33. AC anti VHC
Positif Négatif
Immunodéprimés
PCR temps réel Greffe
Dialyse
(ARN du VHC)
Positive 80% Négative 20% = Guérie

34. AC anti VHC
Positif Négatif
Immunodéprimés
Greffe
PCR
Dialyse
Positive 80% Négative 20% = Guérie
Génotype
1-4-5-6 2-3

35. GÉNOTYPAGE
Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :
 Détermination de la durée du traitement
 La dose de la ribavirine
 Les procédures du suivi virologique
 Prédire la réponse aux traitement
PCR
1a
1b
2a
2b
3a
3b
5
4 6 génotypes

36. Evaluer la fibrose hépatique avant TTT
Génotype viral
Génotype 2 ou 3 Génotype 1,4,5,6)
En l’absence de co-morbidités ++
=
Traitement
PBH ou tests non Invasifs
≥ A2F2 ≤ A1F1
= =
Traitement Suivi sans
traitement
Conférence de consensus, Paris, Février 2002

37. Evaluation de la fibrose hépatique
Evaluation de la fibrose hépatique
Comment mesurer ?
PBH
FIBROTEST®
- α 2 macroglobuline
- Haptoglobine
- Apolipoprotéine A1
- Bilirubine totale
- γ GT
Elastométrie
Fibroscan

39. Sang capillaire
Détection de l’AgHBs et de l’anti VHC
Sensibilité et Spécificité > 95 %
L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %)
patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements
EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualisé
EASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010

40. Quel bilan effectué avant le traitement ? (1)
Bilan biologique
 Hémogramme, TP
 ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine
 Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie, cholestérol,
triglycérides
 TSH, Ac anti-thyroïdiens
 Ferritinémie, CSS
 Ac anti-tissus
 βHCG
 Charge virale C (génotypes 1 et 4)
 AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV

41. Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)
 Bilan cardiologique
 Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète
 Systématique après 50 ans
 Bilan ophtalmologique
 Si diabète ou HTA
 En cas de cirrhose
 Echographie hépatique + AFP
 FOGD : HTP ?
 Autres

42. Contre Indications au Traitement par bithérapie
pegylé (peg + riba )
 Patients âgés
 Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance
rénale, insuffisance hépatique, insuffisance
respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal
contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal
contrôlée
 Toxicomanie active, maladie alcoolique non
sevrée.

43. Hépatite C
et
Maladie rénale
chronique
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013

44. Hépatite C et Dialyse : Introduction
 Problème fréquent (prévalence 5-50%)
 Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste
élevée dans certaines zones géographiques dont le
Maghreb.
 Incidence en France : 0,4%
 Risques de contamination
 Ancienneté dialyse , transfusions ?
 Défaut des règles de sécurité :Transmission
nosocomiale +++

45.  Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue
 Non respect des règles universelles d’hygiène
 Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé sur
les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )
 Partage de matériel médical entre les patients
• Tensiomètre
• Lecteur de glycémie capillaire
• Flacon d’héparine multi dose
• Flacon d’EPO multi dose
 Désinfection insuffisantes des surfaces
 Désinfection insuffisantes des instruments

46. Hémophilie
UDVI
Hémodialysés
Clinique MST
Population générale
Chirurgiens
Femme enceinte
Militaires
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif

47. France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011:
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

48. .Hémophiles: 31%
(B. Bencheikh, Thèse de DEMS 2006)
.Femmes enceintes (Alger) : 0.3%
(IPA,1997, n= 6500)
.Hémodialysés: 23.8%
(Enquête Nationale, 2008, 7503 sérums)

49. (Fissel et al Kidney Int 65:2335; 2004)

50. Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008
Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000

51. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)
VHC + (19%)
30%
p<0,01
20%
10% 9%
6%
Décès CHC Cirrhose
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007

52. Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle
1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)
VHC + (19%)
30%
p<0,01
20%
10% 9%
6%
Décès CHC Cirrhose
Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57
1.Stehman-Breen et al) Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000
2.Pereira et al ; Knoll et al) Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007

53. Guideline 1.1 QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER Niveau de
1 POUR VHC ? preuve
1.1.1 Tout patient atteint de maladie rénale chronique faible
1.1.2 1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade forte
5D)
2- Les Candidats à une transplantation rénale
1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN
HÉMODIALYSE CHRONIQUE
1.2.1 1-Lors d’une Séance inaugurale forte
2-Les patients transférés d’une autre unité
d’hémodialyse
a Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse, modérée
ELISA 3 ème puis l’ARN du VHC
b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée, modérée
ARN DU VHC

54. Guideline A quel rythme? Niveau de
1 preuve
Retester tous les 6 à 12 mois les patients Modérée
1.2.2 hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3 ème
1.2.3 Hémodialysé : forte
en cas Elévation inexpliquée des
transaminases : recherche ARN du VHC
1.2.4 Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale : forte
Tous les patients potentiellement exposés
doivent
effectuer un ARN du VHC
a Si 1 er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC ) Faible
doit être fait à 12 semaines

55. Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique :
Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES

56. Evaluation de la fibrose hépatique
Cirrhose post HVC évidente ?
Bilan hep , morphologique , fogd
Non Oui : F4
Biopsie hépatique Tests non
Invasifs
Temps d’occlusion veineuse Non encore
validés
Normal Anormal
Transpariétale Transjugulaire

57.  Comparaison du Fibrotest ® , de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la
biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou
transplantés rénaux (n = 59) VHC +
Se Sp VPP VPN AUROC p
F2–4 0,50 0,69 0,54 0,65 0,60 0,02
FIB-4 F3–4 0,53 0,65 0,31 0,83 0,60 NS
F4 0,57 0,62 0,11 0,95 0,60 NS
F2–4 0,56 0,63 0,56 0,69 0,67 0,001
FibroTest® F3–4 0,42 0,84 0,42 0,84 0,69 0,004
F4 0,25 0,94 0,15 0,89 0,75 0,01
 Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour
déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire
dans cette population AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé

58. 2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL

59. Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ )
51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose
40% Facteur de risque
d’aggravation :
30%
score Fibrose
initiale
20%
10% Kamar et al, Am J Transplant 2005
Aggravation Stabilité Amélioration

60. Greffe rein
VHC + Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou
Pas ou Hépatite
Hépatite
peu de
peu de peu
peu
fibrose
fibrose sévère
sévère
VHC+ Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/
F2F3/ Surmortalité
Surmortalité
cirrhose
cirrhose hépatique
hépatique

61. Hépatite C et transplantation rénale
- Pertes plus fréquentes de greffons:
- GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo
- Risque de rejet et IFN
- Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie
80%
80% P<0,001
65%
60%
40%
10%
VHC + VHC -
3
Cruzado, AJT 2003 Forman, JASN 2004
5
4
Bruchfeld, Transplantation 2004 Fabrizzi, AJT 2005
6 Mathurin et al, Hepatology 1999

62. Causes de mortalité après transplantation rénale
à la Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999

65. Traitement
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013

66. LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS
Réponse virologique soutenue
Antiviraux d’action
directes (DAAs) 70%
55%
41%
16%
6%
IFN 6 m. IFN 12 m. IFN + Riba PEG IFN + Riba AP + PEG IFN + Riba
1989 1994 1998 2001 2012
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

67. Hépatite chronique C
Fibrose F0-F1 F2-F3-F4
Motivation
Si critères Critères
d’évolutivité
Symptômes
* Proposition AFEF: traitement HCV Genotype 1 http://www.afef.asso.fr

68. F0-F1-F2 IL28B F3-F4
CC Non - CC
Bithérapie Tri Tri
4 semaines thérapie thérapie
RVR Non RVR
Bi Tri
thérapie thérapie
http://www.afef.asso.fr/

69. Mesures générales
 Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission
 Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie
hépatotoxiques
 Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer
diabète)
 Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité
dans les maladies hépatiques chroniques!!! )
 Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien
psychologique (expliquer, rassurer)

70. Peginter feron alfa-2a (40KD) Ribavirine
PEGASYS
OU +
Voie Oral
1 injection sous cutanée /semaine 2 fois/jour

71.  Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype
Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 1000 mg if ≤ 75 kg 800 mg if ≤ 65 kg
1200 mg if > 75 kg 1000 mg if > 65 to 85 kg
1200 mg if > 85 to 105 kg
1400 mg if >105 kg
Planned duration 48 wks 48 wks
Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV dose (daily) 800 mg 800 mg
Planned duration 24 wks 24 wks
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

72. 15-20%
RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %
Vs 17-28% (48 Sem)
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

73. STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3
Treatment start
HCV-RNA-level No shortened duration for F3/F4
Metabolic Syndrom
No data for normal transaminases
Week 4
HCV-RNA-determination
*extended therapy in case of slow response is
currently studied
HCV-RNA
HCV-RNA
< 12-15 IU/ml
< 12-15 IU/ml
RVR+ Week 12
DELTA HCV RNA*
HCV-RNA-determination < 2 log
+
 HCV-RNA
Initial
HCV-RNA > 12-15 IU/ml
5
< 8x 10 IU/ml
Basse
Treatment
discontinuation
16 weeks of 24 weeks of 48 weeks of
 HCV-RNA
> 12-15 IU/ml
therapy therapy therapy
73
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

74. Facteurs liés au
traitement
Compliance au traitement
Effets secondaires
RVR
Facteurs liés à l’hôte
Age ,Sexe
Origine ethnique
BMI GUERISON
Maladie hépatique sous-
GUERISON
jacente (Fibrose, Stéatose)
Insulino-résistance (homa )
Génotype IL 28B
Proteine IP 10
Carence vit D
74

75.  Identification en 2009 (études du
100
RVS T/T
génome humain)
90 T/C
 2 polymorphismes (rs12979860 et 80 C/C
rs8099917) situés en amont du
70
gène de l’IL-28B sur le
60
chromosome 19
50
 Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ;
40
rs12979860 correspond à 3
30
phénotypes: CC, CT ou TT
20
• IL28B : facteur prédictif de 10
réponse en bi et tri-thérapie 0
Européens Africains Hispanique Ensemble
Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-

76. 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois
par bithérapie
70
60,5
60
50
40
% RVS
40
30 20
20
10
0
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C
Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.

77. Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la
vraie vie : étude HEPATYS
• Etude longitudinale multicentrique
et prospective 80
80 %
74 % RVS chez le patient naïf
• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus 56 % 59 %
60 52 %
(naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4
• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 % 40
20
0
RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf Génotype 2 3 1 4 5
n 144 262 432 75 17
100 81 %
80 71 %
59 % 100 92 %
RVS en fonction , âge , génotype 3
56 %
60 80 %
45 % 80
65 %
63 %
40 60
46 %
40
20
20
0 0
< 30 ans 30-40 ans 40-50 ans 50-60 ans > 60 ans
F0 F1 F2 F3 F4 (n = 24) (n = 127) (n = 153) (n = 34) (n = 11)
(n = 83) (n = 201) (n = 261) (n = 131) (n = 118)
AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285

78. QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ?
Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1
Etude IDEAL*
(Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing to
Assess optimaL Pegylated Interferon Therapy )
*New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93

79. MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL
Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective
randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de
génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques :
ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à
1 400 mg/jour*
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à
1 400 mg/jour*
Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à
1 200 mg/jour
* A la demande de la FDA et réalisée sous son égide,
pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs
ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j
79
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1 réduction de dose recommandée
ère
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®) McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81 .

80. RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE
RVS* : Pas de différence significative entre les groupes
p=0,57 (NS)
ère
rit ipal
C c
in
Pr
60%
% de patients obtenant une RVS*
p=0,20 (NS)
39,8% 40,9%
38,0%
40%
20%
406/1019 386/1016 423/1035
IC95% [36,8-42,8] IC95% [35,0-41,0] IC95% [37,9-43,9]
0%
(a)
Viraferonpeg 1,5 + RBV Viraferonpeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180 + RBV
* RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement.
80
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée
McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)

81. CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE
Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV
ère
(a)
p<0,001 Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV rit ipal
C c
80% in
Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV Pr
% Patients
p=0, 04
70% 64,4% p=0,57 (NS)
60% p=0,20 (NS)
53,2% 8,0 IC95=-13,2%;-2,8%
49,2%
50%
3,5 IC95=-1,6%;+8,6%
39,8% 38,0% 40,9%
40%
31,5%
30%
23,5% Les taux de RVS sont
20,0%
20% similaires entre les
trois bras de traitement
IC95= IC95= IC95=
13,9-27,2% 16,4-23,6% 27,9-37,2%
10% 123/523 95/475 193/612 406/1019 386/1016 423/1035
542/1019 500/1016 667/1035
0%
Réponse Virologique Rechute* RVS
en fin de traitement (S48)
Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients
ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes
(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandée 81
en cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)
est significativement plus faible.

82. Paramètres J0 S2 S4 S12 S16 S24 S28 S36 S40 puis/ S48 puis/
recherchés 4Sem 12 sem
S8 S20 S32 Jusqu’à Jusqu’à
S72 S72
Observance X X X X X X X X X X
Examen clinique X X X X X X X X X X
NFS,Plaquettes X X X X X X X X X X
ALAT, ASAT X X X X X X X X X
TSH X X X X X
Bilan d’auto-
immunité
créatinémie X X X X X
ARN VHC x x x x x
uricémie, βHCG
Glycémie
Échographie abd et x x x
AFP

83. Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINE
Incidence de l’échec thérapeutique
PEG-IFN-α 2a 58%
+ ribavirin 54%
(Fried et al., 2002) 48%
PEG-IFN-α 2a
+ ribavirin
(Hadziyannis et al., 2004)
PEG-IFN-α 2b 24%
+ ribavirin
16% 18%
(Manns et al., 2001)
Genotype 1 Genotypes 2/3
Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
Manns et al., Lancet 2001;
83
Fried et al., N Engl J Med 2002;
Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.

84. PROFILS DES RÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4
RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de
CV J0 l’ARN
-2Log
Réponse intermédiaire (RVPc)
Réponse lente (RVPp)
Indétectable Réponse rapide (RVR)
<10-15UI/mL
S4 S12 S24 Fin Traitement
84

85. PROFILS DES NON RÉPONDEURS
Charge virale
Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12
CV J0 <2 log10
Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cour
de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par
-2Log rapport au nadir
Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC
S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕ en fin de
traitement
Rechute : ARN-VHC Ѳ en fin de traitemen
+ ARN-VHC ⊕ 24è semaine après fin de tra
Indétectable
<10-15UI/mL
S4 S12 S24 Fin Traitement Semaines
S48
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
85

88. UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE
ENTRE LES GROUPES : etude IDEAL
Evénements Indésirables
Troubles psychiatriques

89. Les principaux effets indésirables
liés à la bithérapie pégylée
100%
FATIGUE
DEPRESSION
TR HEMATOLOGIQUES
SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
|
12 Sem 48 à 72 Sem
N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11

90. Syndrome pseudo-grippal
PRÉPARATION au
TRAITEMENT
Médication adaptée
Paracétamol*+/- Codéine
Ibuprofène
Dextropropoxyphène
EDUCATION
THÉRAPEUTIQUE
Tramadol
Phytothérapie,Homéopathie
ORGANISATION
SOCIO-
PROFESSIONNELLE
I
12 Sem 48 Sem
* avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)

91. Troubles hématopoïétiques
Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine
Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron
Thrombopénie due à l’interféron
|
12 Sem 48 Sem
Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques

93. Anémie
Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)
Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)

94. Troubles de l’humeur , du sommeil
et syndrome anxio-dépressif
Préparation
Adaptation
au traitement thérapeutique
Evaluation régulière
Bénéfice d’un accompagnant
neuro-psychiatrique thérapeute
Expertise
psychologique Recours aux
psychiatre/psychologue
motivation
Dépression 22-31%
Traitement Irritabilité 24-35%
Insomnie 37-40%
antidépresseur
préventif ? 12 Sem 48 Sem

95. Conseils pratiques
Asthénie Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou
une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de
la majorer
Syndrome pseudo grippal Prévenir ce syndrome par la prescription systématique
d’antipyrétique (paracetamol )
Céphalées Antalgiques
Troubles digestifs
• Diarrhées • Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques
• Nausées • Antiémétiques
• Inappétence avec • Compléments alimentaires
amaigrissement
Troubles cutanés
• Sécheresse de la peau • Crème hydratante, huile d’amande douce
• Sécheresse buccale • Bains de douche au sucralfate
• Lésions eczématiformes • Dermocorticoides
• Prurit • Antihistaminiques
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263

96. Conseils pratiques
Toux sèche Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de
corticoïdes locaux
Alopécie • Traitement spécifique
• Proposer de couper les cheveux courts
Anxiété Anxiolytique
Dépression • Antidépresseurs
• Proposer une consultation psychiatrique si
nécessaire
Insomnie Inducteur du sommeil
Troubles hématologiques
• Hémoglobine < 10 g/dl Avis spécialisé (hépatologue)
• Neutropénie et /ou
thrombopénie
Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263

97. Traitement de l’Hépatite C
Au cours des
Maladies rénales chroniques
Pr B. ARBAOUI
Pr B. ARBAOUI
Hépato-Gastroentérologue
Hépato-Gastroentérologue
CHU Tlemcen 11-04-2013
CHU Tlemcen 11-04-2013

98. Guideline 2

99. Décision de traitement
Fibrose > 1 Fibrose 0-1
Génotype 2,3 Age et comorbidités
Transplantation rénale Tolérance
POUR CONTRE

100. CAT Hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale
Séroconversion récente Infection chronique
CV ARN (+) génotype PBF
Traitement Test non invasifs ?
EVR ARN à 3 mois : S12
Non OUI METAVIR ≤ 3 METAVIR > 3
Continuer TTT
Arrêt 48 sem génotype 1 3 5 6
24 sem génotype 2 4
TTT
Attendre
28 jours
Transplantation
combinée F+R
(+) (-)
Transplantation rénale

102. AASLD HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 GHANY ET AL. 1371

103. INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉ
SVR : 40% ( 21% à 68%)
Effets secondaires: 34% (23-46%)
Arrêt de traitement : 26%
Facteurs de SVR
•IFN:3MUI or higher 3X/w
•Treatment for at least 6 mo
Treatment completion
•Lower baseline HCV RNA
•Female gender
•Early virological negativity..
RVS meilleure que chez
les non IRC
Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277

104. Concentrations plasmatiques d’ αIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des
sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )

105. Molécules Posologie médiane
PEG-IFNα-2a 150 µg/sem. (IC95 : 135-180)
PEG-IFNα-2b 50 µg/sem. (IC95 : 35-50)
Ribavirine 112 mg/jour (IC95 : 86-142)
Stratégie 1 : augmentation de l’EPO si HB < 10 g/dl (6 000 u/semaine )
Stratégie 2 : doublement doses EPO au début du ttt avec gestion en fct taux d’Hb (20 000 u/sem )
Ensemble
Réponse virologique Génotypes 1/4 Génotypes 2/3
des patients
RVR 17 % 62 % 31 %
RVP 74 % 89 % 79 %
Fin de traitement 83 % 100 % 85 %
RVS 40 % 60 % 48 %
AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé

106. Dosages sériques de ribavirine
2e semaine 6,00 3e mois
Contrôles avec fonction
5,00 rénale normale
4,50
3,75 NS
p = 0,01 Hémodialysés
mg/l
mg/l
2,50 3,00
1,25 1,50
0,00 0,00
 Conclusion
 50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5
gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS.
 La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une
meilleure tolérance.
 Des concentrations sériques de RBV sont obtenues Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé
AASLD 2008 – avec cette posologie de

107. 18
 Etude multicentrique, randomisée, ouverte
 2 bras :
 PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103)
 PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102)
Réponse virologique
p = 0,75
p = 1,00
p < 0,001
Patients (%)
p = 0,04
RVR RVP Fin RVS
de traitement
Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé

108.  81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48
semaines (75 % infectés par un génotype 1)
135 µg 90 µg
(n = 38) (n = 43)
Efficacité
% EVR (< 50 UI/ml) à S12 61 37
% VPP/VPN à S12 61/92 88/96
% RVS 39 35
% RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml 61 57
Tolérance
% avec > 1 AE 36,8 32,6
% mortalité* 10,5 0
* La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement
 Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet
de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)
EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé

109.  Nausée, anorexie
 Perte de poids
Dose recommandée
Peg-interféron alpha :
 Myalgie
2b :1µg/kg/sem
 Anomalies hématologiques
(dosage amp 80 µg)
 Hb -->  rEPO ou
 Leucocytes: GMCSF 2a :135 µg/sem
 Plaquettes (dosage amp 135 µg)
 Neurotoxicité
 Epilepsie de novo +/-
 Leuco encéphalopathie
Ribavirine : 200 mg/j 5j/7
 Coma
Hors AMM
! si association HTA et EPO

110. Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC +
Semaines
0 4 8 12 16 20 36 60
PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem) Suivi
24 sem ( n=25) 24 sem
screening
62 pts ARN VHC + J0 et S12
49 pts
PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem) Suivi
24 sem (n=24) 24 sem
p = 0,09
Réponse virologique prolongée
80
Patients avec RVP (%)
72%
60 68%
60% 62%
13/18
Tous
13/19
15/25 15/24 Génotype 1
40
Génotype 4
33% 33%
20 2/6 2/6
Arrêt Trt 4 % Arrêt Trt 20 %
0
PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg PEG-IFN α2b 1 µg/kg
EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7

111.  Quand transplanter ?
 Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé
 Quand traitement terminé : attendre 3 mois
 Quel type d’immunosuppression?
 Si patient guéri : patient standard
 Si patient VHC répliquant
 Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )
 Préférer ciclosporine , Tacrolimus
 En cas de cirrhose histologique
 Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine
 Proposer une greffe combinée foie/rein

112.  Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)
 Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2)
même en l’absence d’éradication virale
 En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de
rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une
immunosuppression conséquente (3)
 1Cruzado, AJT 2003
 2 Huraib, Am J Nephrol 2001
 3Kamar, JASN 2003

113. Interferon après transplantation rénale
Rejet +++
Retour en dialyse
6% SVR

114. « The NIH Consensus Statement on management
of hepatitis C currently lists : renal transplant
as a contraindication to treatment with
interferon »
UpToDate 2008
Traiter AVANT la transplantation +++

116. 100
Δ ≈ 30 %
63-75
Réponse virologique
soutenue (%) 80
60
38-44
40
20
0
PegIFN/RBV BOC ou TVR
+ PegIFN/RBV
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416

117. PegIFN + RBV
100
69-83 BOC ou TVR
80 + PegIFN + RBV
40-59
RVS (%)
60
40 29-38
24-29
20 7-15 14
5
F4
0
Réponse Réponse
Rechute
partielle nulle
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217
Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931

118. LE FUTUR
NOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT
X
X
Albuferon
(Novartis)
118

121. Traitement à l’ère des trithérapies
 Aucune donnée chez les dialysés
 Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans
adaptation posologique plutôt que le Télaprévir
 Majorer les doses d’EPO
 Expérience Pitié: 3 patients, tolérance correcte

122. • Il n'existe aucun vaccin
à l'heure actuelle contre
l'hépatite C.
• Le moyen le plus efficace
de lutter contre l'hépatite
C est donc probablement
de réduire le risque de
PRÉVENTION transmission
nosocomiale du VHC et
les comportements à
risque
Institut Pasteur

123.  Importance de la sérologie?
 PCR systématique?
 Quelle intervalle?
 Mesures préventives:
 Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des
rappels programmés
 Matériel a usage unique.
 Désinfection des générateurs (guide de bonnes pratiques)
 Prévention de risque de contamination du capteur de pression
par reflux (AFSSAPS 1999)
 Secteur isolé?
 Machine captive?

124.  Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation de
l’usage unique).
 Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des désinfectants ,javel..).
 Lavage fréquent des mains.
 Utilisation des solutions hydro – alcooliques.
 Utilisation systématiques des gants jetables.
 Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces
environnementales après chaque séance d’hémodialyse.
 Bio - nettoyage des sols.
 Désinfection des machines.
 Restreindre l’utilisation des chariots de soins.
 Utilisation des lunettes de protection et des masques

127. L’HÉPATITE C :
LA PREMIÈRE MALADIE
CHRONIQUE
DONT ON PEUT GUÉRIR….

128. 3

129. Protocole GHPS-Lille