2. Etiologie du diabète de type 2
Génétique
INSULINORESISTANCE Hyperinsulinémie
Acquis
Compensation de l’insulinorésistance
Tolérance normale au glucose
Acquis
Génétique Glucotoxicité
Lipotoxicité
Déficience des cellules β
Diabète de type 2
Insulinorésistance
Hyperproduction hépatique de glucose
Diminution de l’insulinosécrétion
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
3. Nécessité de traiter un diabète de type 2:
Etude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabete
Study)
Pour la Traitement Traitement
Environ 4000 patients glycémie convention- intensif
Diabète type 2 diagnostiqué nel
Suivi 12 ans (moyenne 10,7 Objectifs GAJ<15mmol/l GAJ<6mmol/l
(2,7g/l) (1,1g/l)
ans)
Moyens Régime Sulfamides
HbA1c moyen à l’inclusion: seul±metfor- et/ou insuline
mine
9,1%
Pour la P.A.
1 patients sur 2 avait déjà une
complication diabétique à Objectifs <154/87 <144/82 mmHg
mmHg
l’inclusion
Moyens Autre IEC et/ou β-
traitement
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
4. UKPDS: résultats
Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2:
Dans le groupe « traitement intensif », une baisse de 0,9% de l’HbA1c est associée à
une réduction à 10 ans de :
• 12% complications toutes confondues (p=0,029)
• 25% du retentissement microvasculaire (p=0,0099)
• 33% de la microalbuminurie (p=0,000054)
• 16% des infarctus du myocarde (p=0,052).
Rôle de la pression artérielle dans la survenue des complications du diabète de
type 2 : la diminution de 10 mmHg de la pression artérielle systolique induit une
baisse de:
• 24% des complications toutes confondues (p=0,046)
• 34% des complications microangiopatiques (p=0,092)
• 56% des maladies cardiaques.
• D'après : Données actualisées de l'UKPDS, implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 - P. CHANSON, J. TIMSIT,
B. CHARBONNEL, Médecine thérapeutique, Endocrinologie. Mai-Juin 2000 - Vol 2, 3, 207-16
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
5. Objectifs du traitement
Assurer le contrôle glycémique : contrôle de
l’HbA1c en l’absence d’hypoglycémie sévère, à adapter en
fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des situations
particulières et du risque d’hypoglycémie.
Contrôler les facteurs de risque
associés.
ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
7. Les différentes classes d’ADO
Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides
Diminution de la production hépatique de glucose : metformine
Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones
Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires :
inhibiteurs des α glucosidases
Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones,
metformine
Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire :
metformine
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
9. Les sulfamides hypoglycémiants
Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min
avant les repas
Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions
médicamenteuses)
Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β
dépolarisation de la membrane entrée de calcium
sécrétion d’insuline
Métabolisme hépatique important (interactions
médicamenteuses)
Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride)
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
14. La metformine
GLUCOPHAGE® : cp 500, 850, 1000 mg
STAGID® : cp 700 mg
GLUCOVANCE® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg
Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50%
Pas de liaison aux protéines plasmatiques
Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse,
augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA
SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie)
Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose,
effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG)
Absence de métabolisme
Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants
rénaux); demi-vie=6,5 heures
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
15. La metformine
EFFETS SECONDAIRES
Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en
début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Introduction
progressive avec augmentation des posologies.
Acidose lactique : 1cas pour 40 000 années/malades. Signes
précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales,
asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique,
cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. Retrait du marché de la phenformine
et buformine fin des années 1970 pour acidose lactique.
CONTRE INDICATIONS
Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie
Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre
thérapeutique de 48 heures (↓ clairance rénale en cas de néphropathie
induite par les PCI).
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
17. Les récepteurs PPAR (Peroxysome Profilerator
Activated Receptors ou Récepteurs Activateurs de la Prolifération des
Peroxysomes Gamma)
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
18. Les thiazolidinediones (glitazones)
Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et
médicament à prescription restreinte
2003 : prescription élargie à tout médecin
Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament
d’exception
2002 : uniquement en association (metformine si surpoids,
sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine)
Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication
à la metformine
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
19. Les thiazolidinediones (glitazones)
Pioglitazone : ACTOS® : cp 15, 30 mg
Rosiglitazone : AVANDIA® : cp 2, 4, 8 mg
Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET ® cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000
mg
Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise
d’aliments
Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%)
Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique)
Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les
métabolites totaux); pas de contre indication en cas l’insuffisance
rénale.
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
20. Les thiazolidinediones (glitazones)
EFFETS SECONDAIRES
Rétention hydrique : contre indiqué dans les IC classe I à IV, en
association avec l’insuline et les AINS
Troubles hépatiques : retrait troglitazone du marché : surveillance des
transaminases avant et pendant traitement
Prise de poids (2 à 4 kg en 1 an)
Anémie (diminution de 4% du taux d’Hb moyen)
Risque de grossesse chez les patientes anovulatoires par
insulinorésistance
Hypercholestérolémie sous rosiglitazone (5,3%) : augmentation des
fractions LDL et HDL cholestérol.
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
21. Les thiazolidinediones (glitazones)
Avant instauration du traitement :
Dosage des transaminases
Dosage Hb ALAT>2,5 fois la normale
Dosage HbA1c Pas de traitement
Lors du suivi du traitement :
Efficacité : HbA1c tous les 3 mois
Tolérance :
enzymes hépatiques tous les 2 mois pendant 12 mois puis
périodiquement ALAT>3 fois la normale
Arrêt du traitement
NFS
Clinique
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
23. Les glinides
Répaglinide : NOVONORM® : cp. 0,5; 1 et 2 mg
Natéglinide : STARLIX ® (non commercialisé en France, AMM
Européenne)
Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié
interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence
de la prise ou non pendant un repas
Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%)
Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication :
insuffisance hépatique sévère
Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque
repas)
Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
24. Les glinides
Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site
différent de celui des sulfamides)
Courte durée d’action :
augmentation rapide de l’insulinémie; retour aux concentrations basales en 4
heures
réduction significative des hypoglycémies
Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet
supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale
Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas
de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises
multiples.
Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
25. Les glinides
EFFETS SECONDAIRES :
Hypoglycémies : rares
Troubles digestifs : comparables avec ceux des insulinosécréteurs :
nausées, douleurs abdominales, diarrhées
Hypersensibilité : rash, urticaire
Troubles visuels : en début de traitement, transitoires
CONTRE INDICATIONS :
Hypersensibilité
Type I, acidocétose
Grossesse, allaitement
Age < 12 ans
Insuffisance hépatique sévère
Gemfibrozil : majoration de l’hypoglycémie
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
26. Les glinides : interactions
Augmentation de l’effet hypoglycémiant :
IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide,
alcool, stéroïdes anabolisants
Diminution de l’effet hypoglycémiant :
Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones
thyroïdiennes, sympathomimétiques
Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
28. Les inhibiteurs des α-glucosidases
Acarbose : GLUCOR® : cp 50, 100 mg
Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg
Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin
responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides
absorbables réduction des glycémies post prandiales
Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α-
glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les
amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale.
Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et
fécale.
Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses
(biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8
heures. Elimination : urinaire et fécale.
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
29. Les inhibiteurs des α-glucosidases
EFFETS SECONDAIRES:
Troubles digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales par
augmentation de la quantité d’hydrates de carbone non digérés dans le
côlon;
Conseil : éviter le sucre et les aliments sucrés. Réduire la posologie si ces
troubles sont mal tolérés.
Occlusions, subocclusions (rares)
Conseil : alimentation riche en fibres (améliore aussi le bilan lipidique)
Elévation des transaminases (rare)
Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire
Pas d’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle
30. Les inhibiteurs des α-glucosidases
CONTRE INDICATIONS
Hypersensibilité
Age < 15 ans
Grossesse et allaitement
Maladie inflammatoire du côlon, ulcération colique, occlusion intestinale
Troubles intestinaux chroniques
Patients dont l’état peut être aggravé par la formation de gaz
intestinaux (hernie intestinale)
Clairance de la créatinine < 25 ml/min
C. Treillard APRHOC 2006 Tulle