1. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-ASPETTI GENERALI-
1) Assioma
Il SISTEMA IMMUNE è il presupposto biologico e funzionale per la difesa dell’organismo da aggressioni
esterne ed opera un certo grado di sorveglianza nei confronti di patologie neoplastiche.
⇓
IL controllo si esercita sulla base della distinzione tra ciò che è “SELF” e ciò che è “NON SELF” o che
appare derivare da strutture proprie, ma è profondamente alterato
2) Conseguenza razionale
HORROR AUTOTOXICUS (Herlich) come presupposto essenziale
3) Evidenze attuali
•Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposte
immunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria
2. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-ASPETTI GENERALI-
Concezioni universalmente accettata
La patogenesi di una malattia autoimmunitaria implica:
1) Riconoscimento di strutture self come non-self
2) Autoreattività verso tali costituenti
3) Malattia autoimmunitaria
Meccanismi alla base dell’autoimmunità:
a) Emergenza di cloni “proibiti” contro Ag self
b) Desegregazione Ag
c) Complessazione di Ag self con prodotti estranei neo-Ag
Osservazioni
- b) e c) non sono autoimmunità
- a) è autoimmunità
- Nessuna delle ipotesi contempla razionalmente che si rompa l’omeostasi che regola la Tolleranza
verso il self stabilita a partire dalla vita fetale.
3. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-
Evidenze attuali
Soggetti normali possiedono auto-Ab a basso titolo e cloni T autoreattivi senza manifestazioni cliniche
Mancata distinzione self/non-selfnon sempre sfocia in patologia
Osservazioni
Fenomeni di autoimmunita’ transitoria sono riscontrabili (spesso senza
manifestazioni cliniche) in corso di:
1) malattie infettive acute e croniche
2) malattie linfoproliferative
3) neoplasie
4) malattie da deficienza immunologica
4. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-
Caratteristiche degli autoAb naturali
1) Comunemente presenti a basso titolo (anche senza patologie concomitanti)
2) Frequenti nel mieloma (ruolo patogenetico?)
3) Nei topi sono prodotti da linfociti B1B CD5+ con l’ausilio di citochine Th2
4) Anche nell’uomo esistono subsets di linfociti B CD5+ con simile funzione
5) Presenti anche in animali germ-free
6) Prevalentemente IgM
7) Idiotipo cross-reattivo
8) Polispecifici verso Ag self e non-self (actina, albumina, DNA, mielina,
mioglobina, miosina, perossidasi, renina, tireoglobulina, …)
Ipotesi
Meccanismo di sicurezza
"Mascheramento" degli epitopi autoantigenici/network idiotipico
Inibizione sintesi autoanticorpi IgG lesivi
Similmente esistono cloni T che riconoscono MHC-II self e
proteine sieriche
5. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-
Conclusioni
Il S.I. si dividerebbe in due compartimenti:
a) Compartimento della risposta immune (65-90% del totale)
b) Compartimento dell’autoreattività (10-15%) con repertorio
sostanzialmente differente ma non sottoposti a stimolazione specifica
determinabile
AUTOIMMUNITA’ PATOLOGICA:
1)Presenza di una reazione autoimmune
2)Evidenza che tale reazione non sia secondaria a danni tissutali
3)Malattia determinata dai meccanismi immunologici in assenza di altri
momenti patogenetici
6. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-
LINFOCITI B CD5+
PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIA LE CUI
DIMENSIONI SONO GENETICAMENTE REGOLATE
- DIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI RESPONSABILI DELLA
SINTESI DEGLI ANTICORPI CONTRO ANTIGENI ESOGENI
- RESPONSABILI DELLA SINTESI DI ANTICORPI NATURALI"
A BASSA AFFINITA' CON REATTIVITA' AUTO-ANTICORPALE:
-POSSONO AGIRE ANCHE DA APC
PRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE CONNETTIVITI
COME:
- ARTRITE REUMATOIDE
- LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
- S. DI SJOGREN
- SCLERODERMIA
7. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-TOLLERANZA IMMUNOLOGICA-
Assioma
Tolleranza: incapacità del S.I. di reagire contro il self
Evidenze attuali
Sperimentalmente inducibile:
- Esposizione pre/perinatale (gemelli dizigoti, topi neonati,…)
- Inoculazione secondo schema a basse dosi ed ad alte dosi:
- Tolleranza a bassa zona (basse dosi tolleranza T)
- Tolleranza ad alta zona (alte dosi tolleranza T e B)
T helper
Agattivazione
T suppressor ( meglio dire T regolatori)
8. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA CENTRALE
-Delezione clonale
TOLLERANZA PERIFERICA
-APC Anergia clonale
Esaurimento clonale
Ignoranza clonale
Modulazione del TCR
-Cooperazione T-B e T-T
-IL-2
-Linfociti T regolatori
Soppressione clonale
-Network idiotipico
9. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA
VIENE MANTENUTA EFFICIENTE DA:
- Modalità di presentazione e riconoscimento antigene
- Controllo vicendevole esercitato dalle popolazioni linfocitarie normo-
funzionanti
Alcuni cloni auto-reattivi non sono eliminati, ma entrano
in fase di anergia reversibile e sono tenuti quiescenti
da meccanismi regolatori T-linfocitari continuativi
10. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA CENTRALE
-Selezione positiva
T -Selezione negativa
-Sopravvivenza e
maturazione
B Nel midollo osseo: se riconoscono Ag ubiquitari come MHC e peptidi self
-Delezione per apoptosi
-Riediting recettoriale (IgD)
11. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA CENTRALE
- LIMITI-
Limitato repertorio peptidi
antigenici self presenti nei
siti di selezione
12. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA PERIFERICA
1) Presentazione dell’antigene
- Teoria del doppio segnale (B7.1 e B7.2 –CD28; CD40-CD40L; CD28-CTLA-4)
2) Vie di somministrazione dell’antigene
- Per os (MBPCD8+TGF-βattivazione)
- Assenza di adiuvanti (presentazione con MHC, citochine
proinfiammatorie)
3) Ignoranza clonale (distretti ignoti al S.I.)
3) Cooperazione T-B e T-T
- Coprocessazione Ag (carrier ed aptene)
- Funzione Th
4) IL-2
- Condiziona l’attivabilità (in senso duplice)
13. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA PERIFERICA
3) Ignoranza clonale
14. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA PERIFERICA
4) Linfociti T regolatori
- TGF-βattivazione
- CD4+CD25+ (IL-2Rα) Linfociti autoreattivi attivazione (GITR,
FOX???)
- Iperespressione di IL-2R [IL-2] disponibile
- Th3 TGF-β MHC e costimolatori + Th1
- Tr1 IL-10 MHC e costimolatori + Th1
- Blocco secondo segnale APC
5) Alterazioni del network idiotipico
- Possibile cross-reattività di Ab-antidiotipo per Ab verso Ag non-self
ed Ab vs. Ag self che condividono un idiotipo stimolazione
- Attività agonistica su recettori
15. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-MECCANISMI DI TOLLERANZA-
TOLLERANZA PERIFERICA
5) Alterazioni del network idiotipico
- Attività agonistica su recettori
17. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Elementi essenziali
-Concomitanza di fattori
genetici ed ambientali
-Malattie mediate da
linfociti T, Ab e miste
-All’inizio la patologia è
specifica per un Ag, poi il
disordine si estende
18. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Fattori genetici
-Geni coinvolti che possono alterare le funzionalità del S.I. (cluster familiari con ≠
patologie autoimmuni)
-Geni polivalenti (Idd3 IDDM e EAE)
a) Geni e riconoscimento/presentazione antigene
19. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Fattori ambientali
-LPS e prodotti di microrganismi citochine proinfiammatorieAPC
-Infezionisbilancio equilibrio Th1 – Th2
-Squilibrio cellule helper/regolatorie
-Citolisi da agenti infettivi rilascio auto-Ag in condizioni infiammatorie
-Mimetismo molecolare
20. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
1) RISPOSTE VERSO Ag SELF
Ruolo centrale delle risposte linfocitarie
a) TH condizionano le risposte (anche produzione Ab verso Ag proteici)
b) associazioni con particolare assetto MHC (presentazione Ag)
-Perdita tolleranza centrale (in teoria i meccanismi periferici sono comunque sufficienti) (ruolo
alterazioni funzionali MHC?)
-Perdita tolleranza periferica
- Rottura anergia T
◊ attivazione infiammatoria, per cause anche disgiunte, di APC che possono presentare l’Ag con
i costimolatori e citochine) (alcune patologie si evocano solo somministrando l’Ag con opportuni
adiuvanti) (Enecefalomielite, tiroidite, IDDM)
◊ Alterazioni a carico dei linfociti T (CTLA- come KO o bloccato con Ab)
- Assenza di morte cellulare indotta dall’attivazione
◊ alterazioni sistema Fas/FasL [topi lpr (Fas) e gld (FasL)]⇒ alterazioni dei
meccanismi di tolleranza periferica⇒mancata delezione cloni TH e B ⇒autoAb
(S. linfoprolif. Autoimm. rara sindrome genetica; anche LES ha simile clinica, ma Fas non
implicato)
◊ Alterazioni recettore IL2 (potenzia anche effetto di Fas e forse attiva cellule T
regolatorie) (α o β; γ impedisce anche l’espressione di IL7R ⇒ depressione)
- Alterazioni T regolatori (trasferimento passivo in animali linfocitopenici⇒ patologia)
21. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
-Fattori genetici (50% gemelli monozigoti IDDM)
-per lo più tali geni aumentano la probabilità,
ma non sono sufficienti
-MHC
- specie classe II per interazione TH
- precisazioni:
1) linkage disequilibrium (allelli che si associano - aplotipi HLA estesi)
2) sottotipi di alleli (anche variazioni puntiformi, specie tasca legame)
3) eredità predisponente ed eredità protettiva
-Modello: protezione da IDDM con HLA-DQ (Asp 57)
a) MHC poco efficiente nel legare specifici peptidi self ⇒ mancata selezione -
( ⇒ come potranno però poi rispondere i cloni sopravvissuti?)
b) interazione preferenziale tra T regolatori (protettivi o patogeni) con ≠ MHC
c) geni interni al complesso MHC, ma che non ne fanno parte (emocromatosi, def. 21-idross.)
d) mimetismo molecolare MHC e Ag di microrganismi
22. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
23. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
-Altri geni (per lo più associazioni epidemiologiche a significato incerto)
- 20 diversi geni sembrano associarsi a IDDM
- Fas e FasL
- proteine del complemento (deficit C2 e C4⇒ridotta clearance IMC)
- Vβ
- citochine (bilancio reciproco)
- CTLA-4 e porzioni vicine al locus (Polimorfismi)
-…
- Ruolo delle infezioni
- attivazione policlonale
- infiammazione e molecole costimolatorie
- neoAg cross-reattivi
- Alterazioni anatomiche (traumi, etc.)
- esposizione di Ag normalmente sequestrati, alterazioni infiammatorie, neoAg
- Altro
- influenze ormonali
-…
24. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
-Attivazione policlonale linfociti B
◊ attivazione ad opera di molecole
che interagiscono con recettori diversi
da quello per l’Ag (LPS per il topo,
superantigene) che attivano cloni
linfocitari anergizzati, ma specifici per
l’Ag ⇒risposta autoimmune (trapianti)
-Cross reattività tra Ag self e non-self
(mimetismo molecolare)
◊ produzione di Ab ed attivazione di
linfociti T specifici per Ag batterici,
ma in grado di cross-reagire con Ag
self (febbre reumatica)
◊ Ag con più determinanti (alcuni
cross-reattivi) possono attivare TH e
determinare risposte auto-Ab
25. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
26. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
27. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici
28. PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-
Meccanismi patogenetici mediti da Ab
29. Il lupus eritematoso sistemico
Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad
eziologia multifattoriale e patogenesi
autoimmune.
Prototipo delle malattie da immunocomplessi.
Caratterizzato dalla produzione di anticorpi
antinucleo rivolti verso diverse specificità
antigeniche.
34. Quadro clinico
Estremamente polimorfo.
Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il
rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.
Tra le alterazioni ematologiche sono di
particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la
piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia,
l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.
Cellule LE: fagociti repleti di residui di nuclei di
cellule aggredite dagli auto-Ab
35. Manifestazioni
muscoloscheletriche
Artrite: tumefazione modesta a carico dei
tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi
deformità (artrite di Jacoud)
Miosite: può essere secondaria alla flogosi
articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad
una infiammazione delle fibre muscolari.
Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress
secondaria a molte malattie reumatiche.
41. Impegno renale nel LES
L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e
l’80% nelle diverse casistiche
Fino al 25% dei pazienti con impegno renale
sviluppa insufficienza renale cronica
E’ caratterizzato dalla presenza di una
infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)
Importante fattore prognostico
La classificazione della OMS distingue 6 diversi
pattern di impegno renale nel LES
42. Classificazione WHO
Quadro clinico associato
Classe I: glomeruli normali Assenza di alterazioni
Classe II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del
sedimento urinario
Classe III: gn proliferativa focale Proteinuria raramente nefrosica,
alterazioni del sedimento urinario
Rara la alterazione della funzione renale
Classe IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria,
ipertensione, insufficienza renale
Classe V: gn membranosa Sindrome nefrosica.
Talvolta insufficienza renale a lenta
evoluzione
Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale
43. Glomerulonefrite proliferativa
diffusa
La evoluzione clinica della
glomerulonefrite proliferativa diffusa
presenta una grande variabilità tra
pazienti, nonostante apparenti
somiglianze relativamente a variabili
epidemiologiche, cliniche,
sierologiche ed istologiche
44. Manifestazioni neuropsichiatriche
Manifestazioni neurologiche (base vascolare e
autoimmunitaria diretta)
1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi
2. Convulsioni
3. Accidenti cerebrovascolari, ictus
4. Mielite trasversa
5. Multinevriti
Manifestazioni psichiatriche
1. Psicosi
2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio,
instabilità emotiva, riduzione della memoria
3. Disturbi neurocognitivi
45. Sierositi
Possono presentarsi come pleurite, pericardite,
peritonite.
La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50%
dei casi.
I versamenti sono generalmente modesti.
La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei
casi circa; talvolta può divenire cronica.
47. Dolore toracico pleuritico
Dolore Spesso muscolare, o a carico delle
muscoloscheletrico articolazioni costo-condrali (sindrome di
Tietze)
Risponde al calore locale, analgesici
topici, anti-infiammatori non steroidei
Pleuritico Difficile da diagnosticare
Possono essere presenti sfregamenti o
versamento pleurico
Il versamento di solito è modesto,
bilaterale nel 50%
48. Polmonite lupica acuta
Rara, incidenza 1-12%
Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel
50% dei casi si associa a versamento pleurico
Infiltrati polmonari generalmente basilari
Non è possibile isolare dei patogeni
La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si
sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%
Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di
tipo restrittivo
Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base
agli esami colturali
49. Polmonite cronica
Si osserva fino al 9% dei pazienti
Spesso preceduta da polmonite cronica
Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata
Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro
Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore
toracico pleuritico
Pattern restrittivo alle prove di funzionalità
respiratoria con ridotti volumi polmonari
Insufficienza respiratoria
50. Shrinking lung
•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento
degli emidiaframmi (miopatia?).
•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare.
51. Manifestazioni cardiache
Miocardite: da vasculite dei piccoli
rami coronarici (?)
Endocardite verrucosa atipica
(Libman Sacks): endocardite
verrucosa non batterica che
raramente produce delle alterazioni
emodinamicamente significative.
Coronaropatie: i pazienti con LES
presentano una aterosclerosi
accelerata in parte correlabile alla
terapia farmacologica e in parte alla
patologia stessa (ruolo di anticorpi
anti-fosfolipidi e anti-endotelio).
52. Pericardite, versamento pericardico
E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e
raggiunge una prevalenza del 48%
Il versamento pericardico è di solito modesto e una
pericardite può precedere i segni clinici del LES nella
storia del paziente
Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un
decorso benigno
La complicanza più grave è una pericardite purulenta che
potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso
Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la
pericardite restrittiva sono rari nel LES
53. Endocardite di Libman-Sacks
Definizione: Presenza di vegetazioni verrucose aderente
all’endocardio
Patogenesi: Deposizione di immunoglobuline e complemento,
con proliferazione e degenerazione cellulare e
deposizione di fibrina;
Correlazione con ACLA?
Prognosi: Tipicamente è asintomatica
Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare
embolizzazioni
Generalmente buona, non valvulopatia
Terapia: Nessuna
55. Manifestazioni ematologiche
Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica
e normocromica), anemia emolitica a patogenesi
autoimmune
Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-
leucociti.
Linfopenia: attribuibili ad anticorpi
linfocitotossici.
Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-
piastrine, ma anche elemento caratteristico della
sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.
56. La Artrite Reumatoide
Cos’e l’ AR ?
E’ una artrite infiammatoria – autoimmune cronica
E’ una artrite potenzialmente evolutiva
57. La Artrite Reumatoide
Se non diagnosticata rapidamente e trattata precocemente: e’
potenzialmente invalidante .
Il 50% a rischio per la sua attivita’ lavorativa dopo 10 anni di
malattia
58. Criteri per la classificazione
dell’artrite reumatoide
1. Rigidità articolare al risveglio (≥1h)
2. Tumefazione di tre o più articolazioni
3. Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi)
4. Tumefazione simmetrica
5. Noduli sottocutanei
6. Fattore reumatoide
7. Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani
o dei polsi
I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i
criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia
richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.
60. Fattori di rischio nell’ AR (non modificabili)
Rischio di sviluppare AR
Sesso femminile
Fattore Reumatoide positivo
(titolo > 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del Puente A et
al. A&R 1988,31:1239-44 )
Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8)
(Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715)
Familiarita’ per AR
(60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R 2000, 43:
30-37)
Minor rischio in portatori di allergie (OR: 0.6) (Reckner Olsson et
al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9
61. ARTRITE REUMATOIDE
artrite infiammatoria cronica autoimmune non
organo-specifica
caratterizzata da:
- un processo autoimmune selettivo per le
articolazioni e
- un processo autoimmune sistemico
(anticorpi vs antigeni non organo-specifici
+ manifestazioni extra-articolari)
63. Polimiosite (PM) / Dermatomiosite
(DM)
DEFINIZIONE
Gruppo eterogeneo di malattie muscolari
acquisite caratterizzate da un processo
infiammatorio a carico della muscolatura
scheletrica
64. CLASSIFICAZIONE
Polimiosite (PM)
Dermatomiosite (DM)
Dermatomiosite dell’infanzia
Miosite nelle neoplasie
Miosite associata ad altre connettiviti
Miosite da corpi inclusi (MCI)
Dermatomiosite amiopatica
65. ASSOCIAZIONE CON ALTRE
MALATTIE
1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR)
2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia,
miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc)
3) Neoplasie:
- PM: polmone, mammella, linfoma, prostata
- DM:ovaio, stomaco, mammella, stomaco
La neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miosite
L’associazione è marcata soprattutto per la DM
Uno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazienti
66. EPIDEMIOLOGIA
Malattia ubiquitaria, più frequente nella razza nera
rapporto F/M variabile
1:1 nella DM giovanile; 2:1 PM dell’adulto; 1:2 nella
malattia da corpi inclusi (MCI); 9:1 forme associate ad
altre connettiviti
età:
PM >18 aa; DM tutte le età; MCI>50 aa
incidenza:1-12 casi/anno/milione
prevalenza:4 casi/100 000
67. EZIOPATOGENESI
Etiopatogenesi multifattoriale:
fattori genetici: HLA B8, DR3, DRw52
fattori ambientali: Cocsackie virus, Echo, influenza A e B, HBV,
HCV, EBV, retrovirus, Toxoplasma Gondii
reazione autoimmune: Nella DM prevale l’immunità umorale, nella
PM quella cellulo-mediata
Immunità cellulo-mediata:
Nella PM linfociti Tcitotossici CD 8+ e macrofagi (infiltrati
endomisiali)
Nella DM linfociti B e linfociti CD4+ (infiltrati perimisiali e
perivascolari)
Autoanticorpi circolanti:
miosite specifici: Jo-1, SRP, Mi2
miosite associati: PM SCl, RNP, SSA
68. EZIOPATOGENESI
Agente sconosciuto Predisposizione genetica
+
(infezione virale?) (HLADR3 e DRw52)
Reazione citotossica cellulo-mediata
Vasculite da immunocomplessi
Ischemia tissutale
Flogosi e lesioni muscolari Flogosi e lesioni cutanee
69. ISTOLOGIA
Alterazioni infiammatorie, degenerative, aree di necrosi, fibrosi e
atrofia del muscolo scheletrico con fibre in via di rigenerazione
Alterazione dei vasi muscolari (prolif. endoteliale, occlusioni
vascolari)
Nella PM: infiltrati CD8 + e macrofagici endomisiali con aree di
necrosi diffuse o a chiazze
Nella DM: infiltrati perivascolari e perimisiali di linfociti B e T
CD4 +, aree di necrosi rare, coinvolgono solo porzioni dei
fascicoli muscolari
Nella MCI: lesioni simili alla PM, inoltre tipiche granulazioni
basofile nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolari
70. APPARATO MUSCOLO-
SCHELETRICO
Ipostenia o Astenia muscolare, simmetrica, a carico dei muscoli dei
cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei
muscoli distali nei casi gravi )
Deficit muscolare:
salire le scale
alzarsi dalla sedia e dalletto
accovacciarsi
incrociare le gambe
deambulare
sollevare il capo dal cuscino
deglutire
voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo)
disfagia (mm faringe 10-15% casi)
Dolore spontaneo o provocato a carico delle masse muscolari
75. Febbre reumatica
Malattia infiammatoria acuta sistemica che si
manifesta
2-4 settimane dopo un'infezione faringea da
streptococco b-emolitico del gruppo A
E' caratterizzata da febbre, poliartrite migrante, cardite
ed interessamento del sistema nervoso centrale
Colpisce in ordine di frequenza:
1. Bambini da 5 a 10 anni
2. Adolescenti e giovani
3. Adulti da 30 a 45 anni
Incidenza attuale nei paesi industrializzati: < 5/100000
76. EZIOLOGIA
La relazione causale tra faringite da streptococco
e febbre reumatica è stata stabilita su base
epidemiologica negli anni 30.
L’infezione è localizzata nel faringe
Infezione cutanea (impetigine) mai seguita da febbre
reumatica
Eccezionale l’associazione tra glomerulonefrite post-
streptococcica e febbre reumatica
Alcuni sierotipi di streptococco sono più
frequentemente causa di malattia: differiscono nella
proteina M
77. ARTRITE
Poliartrite
migrante in genere asimmetrica
Grandi articolazioni: ginocchio, caviglia,
gomito, polso
Ogni articolazione è colpita per 1-5 giorni
Dolore domina su segni obiettivi di flogosi
78. CARDITE
Infiammazione a carico di:
Endocardio valvolare: insufficienza valvolare
Miocardio: disturbi di conduzione
Pericardio: pericardite
Reperti obiettivi: soffi, cardiomegalia, reperti
ECG di disturbi di conduzione (blocchi A-V)
80. NODULI
Localizzati su protuberanze ossee o vicino a
tendini
Sedi più comuni: olecrano, occipite, dorso
Istologia: necrosi fibrinoide circondata da
macrofagi a palizzata e infiltrato
infiammatorio misto all’esterno
81. LABORATORIO
Anticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti-
DNAsi.
Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si
manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.
Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2
settimane.
Tests di flogosi:
VES
PCR
82. LABORATORIO
Anticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti-
DNAsi.
Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si
manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.
Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2
settimane.
Tests di flogosi:
VES
PCR
83. Febbre reumatica: patogenesi
Molecular mimicry
Molti antigeni dello streptococco sono
antigenicamente simili ad antigeni dei
tessuti umani.
Es. Antigeni di parete e membrana
streptococcica con miocardio ed
antigeni delle valvole.
Antigeni della membrana simili a
neuroni del nucleo caudato
86. Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità cellulare
Inizia subito dopo la nascita
Difficoltà nella crescita e sviluppo
Infezioni con opportunisti, virus, funghi,
protozoi, micobatteri
Candidiasi “intrattabile”
Diarrea e malassorbimento
87. Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità umorale
Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Ig
materne)
Infezioni respiratorie ricorrenti
Gravi infezioni (meningiti, sepsi)
batteriche (Haemophilus, Streptococco
pneumoniae, Stafilococchi)
Infezioni da Giardia lamblia (diarrea)
Crescita e sviluppo normali
88. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il
segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per
completare la maturazione
Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi
catene leggereaccumulo catene pesanti)
Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi
Panipogammaglobulinemia
Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa
anticorpi materni circolanti)
89. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
manifestazioni cliniche
Infezioni respiratorie ricorrenti
Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie
Batteri: Streptococco pneumoniae,
Haemophilus, Stafilococc, Pseudomonas
Diarrea da Giardia lamblia
Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti
Patologie autoimmunitarie
91. Severe combined immunodeficiency
(SCID)
Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o
X-linked)
Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici
In comune vi è un basso n° di T linfociti maturi
I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non
funzionanti per mancata cooperazione con i T
Morte entro 1-2 anni per infezioni da
opportunisti, virus (a meno di trapianto di
midollo)
92. Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID
Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked)
nel gene che codifica IL-2 R γ catena (che è
in comune con il recettore di numerose
citochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili
per la maturazione dei T linfociti)
Deficit di ADA (autosomica recessiva)
(accumulo di adenosina tossica per i linfociti
immaturi, specie i T)
93. Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID (mutazioni meno frequenti)
-Mutazioni geni RAG impedito il riarrangiamento somatico recettoriale
-Mutazioni gene Jak3 nessuna trasduzione dalla subunità γ recettoriale
-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4
94. SCID
manifestazioni cliniche
Infezioni precoci respiratorie e intestinali :
polmonite interstiziale da PC, diarrea,
candidiasi orale “intrattabile”
Infezioni da Aspergillo
Infezioni da germi intracellulari: Listeria,
Legionella
Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni
con vaccini vivi
GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)
95. Sindrome di Di George
Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale
con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie
cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia,
ipertelorismo etc)
Difetto genetico autosomico dominante: delezione
interstiziale 22q11
Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia
con moderata immunodeficienza
96. S. di Di George
micrognazia, inserzione bassa delle
orecchie, frenulo nasale corto
97. Iper-IgM
↓↓ IgA IgG
←↑ IgM (l’aumento è legato all’espansione
policlonale della sintesi IgM in risposta
all’infezione)
N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle
switch da IgM alle altre classi)
Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per
CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e
attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata
108. Letture consigliate
www.pubmed.org
Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia
Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana
C. A. Janeway ”IMMUNOBIOLOGIA - Il sistema immunitario in stato di salute e malattia”, III ed. Piccin
Abbas “Immunologia cellulare e molecolare” 2006 Elsevier