1. FARFAR--412412
Prof. Patricia AcuProf. Patricia Acuñña Johnsona Johnson
Facultad de FarmaciaFacultad de Farmacia
Universidad de ValparaUniversidad de Valparaíísoso
FFÁÁRMACOS ANTIANGINOSOSRMACOS ANTIANGINOSOS
2. La cardiopatLa cardiopatíía isqua isquéémicamica
La cardiopatía isquémica es el resultado del desequilibrio
entre la oferta y el consumo de oxígeno en el miocardio.
El consumo miocárdico de oxígeno depende directamente
de 3 factores:
• frecuencia cardiaca
• contractilidad del miocardio
• tensión de la pared ventricular
3. La cardiopatLa cardiopatíía isqua isquéémicamica
En la cardiopatía isquémica se incluyen 2 síndromes:
1. Angina de pecho (según forma de presentación
clínica):
• de esfuerzo
• de reposo
• mixta
2. Infarto agudo del miocardio
5. ANGINA DE PECHOANGINA DE PECHO
• Como signos, produce sensación de ahogamiento y
presión en la región torácica.
• Es un signo que puede producir dolor torácico
irradiado que puede asociarse con isquemia
miocárdica aguda.
• Suele empeorar con ejercicio y alivianarse con el
reposo, lo que puede considerarse como expresión
de un desajuste entre el aporte sanguíneo coronario
y la demanda.
6. Enfermedades que causan anginaEnfermedades que causan angina
inestableinestable
• Ateroesclerosis coronaria
• Agregación transitoria de plaquetas y
trombosis coronaria
• Espasmo coronario arterial
• Vasoconstricción coronaria posterior a
estimulación adrenérgica
• Acumulación de vasoconstrictores potentes
en lugares de lesión endotelial
7. Rasgos clRasgos clíínicos de la angina denicos de la angina de
pecho variantepecho variante
• Dolor torácico en reposo
• Dolor a la misma hora del día (por la mañana
temprano)
• Elevación del segmento ST durante el dolor
torácico
• Dolor torácico acompañado por arritmias
ventriculares
• El dolor torácico y la elevación del segmento
ST es suprimido por Nitroglicerina
8. Tabla 1. Tipos de angina de pechoTabla 1. Tipos de angina de pecho
TIPO CAUSA
De esfuerzo Generalmente por obstrucción coronaria
El cuadro se presenta asociado a
situaciones que aumentan la demanda
de oxígeno
De reposo Por espasmo de una arteria coronaria. Se
presenta de forma espontánea
Mixta Se presenta espontáneamente y está
relacionada con aumento de la demanda
9. Objetivo del tratamientoObjetivo del tratamiento
El objetivo del tratamiento:
1. Detener la crisis cuando se presenta
2. Reducir la frecuencia de los episodios de crisis.
Existen 2 posibilidades dentro de la terapéutica
farmacológica:
• Aumentar el flujo coronario
• Reducir la demanda miocárdica de oxígeno
10. Posibilidades dentro de la terapPosibilidades dentro de la terapééuticautica
farmacolfarmacolóógicagica
• Aumento del flujo coronario: de poca utilidad
práctica, puede aumentar el flujo coronario y
conllevar a la estimulación de la contractilidad
miocárdica aumento perjudicial del consumo de
oxígeno
• Reducción de la demanda de oxígeno: centro de
los esfuerzos farmacológicos ANTIANGINOSOS
11. Figura 1. ClasificaciFigura 1. Clasificacióón de los fn de los fáármacosrmacos
antianginososantianginosos
ANTAGONISTASANTAGONISTAS
DE CALCIODE CALCIO
NifedipinoNifedipino
NicardipinoNicardipino
NisoldipinoNisoldipino
DiltiazemDiltiazem
Verapamilo
NITRATOSNITRATOS
NitroglicerinaNitroglicerina
Mononitrato de IsosorbideMononitrato de Isosorbide
Dinitrato de IsosorbideDinitrato de Isosorbide
Tetranitrato de PentaeritritolTetranitrato de Pentaeritritol
BLOQUEADORESBLOQUEADORES --
ADRENADRENÉÉRGICOSRGICOS
PropranololPropranolol
ANTIANGINOSOSANTIANGINOSOS
Verapamilo
NITRITOSNITRITOS
Nitrito de AmiloNitrito de Amilo
OTROSOTROS
AmiodaronaAmiodarona
MolsidominaMolsidomina
12. Figura 2. Estructura quFigura 2. Estructura quíímica de fmica de fáármacosrmacos
antianginosos representativosantianginosos representativos
13. Nitratos y nitritos: Mecanismo de acciNitratos y nitritos: Mecanismo de accióónn
Los nitratos y nitritos orgánicos liberan óxido nítrico
(NO), que se combina con diversos intermediarios.
• El NO inhibe la producción y acción de endotelina,
(péptido de 21 aminoácidos formado en las células endoteliales)
• El NO e intermediarios son capaces de estimular
directamente guanilciclasa que cataliza la
transformación de GTP en GMPc (involucrado en la
fosforilación de proteínas del MLV; especialmente, cadenas ligeras
de miosina que regulan la contractilidad de MLV) Ca2+
intracelular RelajaciRelajacióónn.
14. ÓÓxido nxido níítrico (NO)trico (NO)
•• ElEl óóxido nxido níítricotrico es el primer gas descrito como
neurotransmisor, es una de las diez moléculas más
pequeñas de la naturaleza, componente del smog y
la lluvia ácida.
((ScienceScience 1992:1992: ““NO la molNO la moléécula del acula del aññoo””))
FUNCIONESFUNCIONES::
•• AcciAccióón moduladora del tono vascularn moduladora del tono vascular
•• NeurotransmisiNeurotransmisióónn central y perifcentral y perifééricarica
•• AcciAccióón inmunoln inmunolóógica (NOS i)gica (NOS i)
16. SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)
• NO se forma a partir de L-Arginina en presencia de
óxido nítrico sintetasa (NOS).
• Existen 2 isoformas de Nos:
1. Endotelio vascular y neuronas: constitutiva,
actúa por períodos breves, enviando señales a
las células adyacentes, produciendo
vasodilatación o neurotrasmisión.
2. Macrófagos: inducible, sintetiza NO en grandes
cantidades y por períodos prolongados,
destruyendo bacterias y parásitos.
17. SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)
• La isoforma constitutiva de la NOS, tanto en el
endotelio como en las neuronas, se halla presente en
forma inactiva, hasta que se produzca un aumento
del calcio intracelular.
• En las células endoteliales, los agonistas como
acetilcolina, ADP, bradicinina o el estrés de
cizallamiento actúan como estímulos, aumentando el
calcio intracelular.
• Calmodulina (proteína fijadora de calcio) se une Ca+2 y
el complejo formado: calmodulina-calcio, activa la
NOS estimulando la producción de pequeñas
cantidades de NO, hasta que el nivel del calcio
disminuye.
18. SSííntesis y liberacintesis y liberacióón de Oxido Nn de Oxido Níítrico (NO)trico (NO)
• A nivel de las células del músculo vascular liso, de las
plaquetas y de las neuronas, el óxido nítrico estimula
la enzima guanilato ciclasa para que se convierta el
guanocin trifosfato cíclico (GTPc) en guanocin
monofosfato cíclico (GMPc).
• La producción de GMPc, condiciona la entrada de
sodio y potasio a través de los canales de calcio,
originando la relajación del músculo vascular liso de
las arteriolas y arterias (Fig. 2)
19. Fig.2. LiberaciFig.2. Liberacióón constitutiva de NOn constitutiva de NO
CalmodulinaCalmodulina ++ CaCa+2+2
LL––CitrulinaCitrulina
CalmodulinaCalmodulina--CaCa+2+2
LL––ArgininaArginina NONO
NOSNOS
••AcetilcolinaAcetilcolina
••ADPADP
••BradicininaBradicinina
••EstrEstréés des de
cizallamientocizallamiento
••GlutamatoGlutamato
ESTESTÍÍMULOSMULOS
GMPcGMPc GTPGTP
GCGC
Ingreso NaIngreso Na++, K, K++ a canalesa canales
de Cade Ca+2+2
RelajaciRelajacióónn
MLVMLV
21. NOSNOS inducibleinducible
• La isoforma inducible de la NOS está ausente en
macrófagos y hepatocitos.
• Cuando estas células son activadas por las
citoquinas, se producen grandes cantidades de NOS
que inhibe o destruye los microorganismos
patógenos (proceso inflamatorio).
22. Rol del NO enRol del NO en
situacionessituaciones
fisiolfisiolóógicasgicas
1.1. RelajaciRelajacióón del MLVn del MLV
2.2. InhibiciInhibicióón de la adhesin de la adhesióónn leucocitarialeucocitaria
3.3. InhibiciInhibicióón de la adhesin de la adhesióónn plaquetariaplaquetaria
4.4. InhibiciInhibicióón de la proliferacin de la proliferacióón celularn celular
23. Nitratos y nitritos: Mecanismo de acciNitratos y nitritos: Mecanismo de accióónn
Los nitritos y nitratos deben su acciLos nitritos y nitratos deben su accióón vasodilatadora a lan vasodilatadora a la
liberaciliberacióón den de NONO
El NO al inducir:El NO al inducir:
•• vasodilatacivasodilatacióónn
•• inhibiciinhibicióón de la agregacin de la agregacióón plaquetarian plaquetaria
•• reduccireduccióón de la adhesin de la adhesióón de plaquetas al endotelion de plaquetas al endotelio
•• producciproduccióón de efectos anticoagulantes yn de efectos anticoagulantes y
antifibrinolantifibrinolííticosticos
Por lo tanto: ademPor lo tanto: ademáás del efecto vasodilatador, reducens del efecto vasodilatador, reducen
la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.la isquemia y enlentecen el proceso de arteriosclerosis.
24. Acciones farmacolAcciones farmacolóógicasgicas
Provocan relajación de musculatura lisa de arterias y
venas.
1. A concentraciones bajas producen dilatación del
territorio venoso que predomina sobre la dilatación
arteriolar disminución del retorno venoso, de la
presión y volumen diastólico de ambos ventrículos
disminución de la precarga
2. La vasodilatación de las arteriolas produce reducción
de la postcarga y de la tensión de la pared del
ventrículo durante el sístole
1 + 2 = reducción de la demanda de oxígeno del
músculo cardíaco.
25. Acciones farmacolAcciones farmacolóógicasgicas Cont.Cont.
La administración rápida de dosis elevada de nitratos
orgánicos :
• presión arterial sistólica y diastólica
• gasto cardíaco
activación compensadora del SNS con:
- taquicardia
- vasoconstricción arterial periférica Aumento
de resistencia vascular sistémica
- flujo sanguíneo coronario de forma transitoria
(secundario a vasodilatación)
26. Indicaciones de los nitratosIndicaciones de los nitratos
• NITROGLICERINA sublingual: tratamiento de elección
en crisis aguda de angina.
• Eficaz (mucho) para prevenir la aparición de crisis
desencadenada por factor desconocido (esfuerzo,
estrés).
• En profilaxis se utilizan nitratos por vía oral o tópica.
• También pueden utilizarse en tratamiento de ICC en
infarto agudo de miocardio (parece limitar el tamaño del
área infartada, mejorar la congestión pulmonar y reducir
los signos ECG de isquemia).
27. FarmacocinFarmacocinéética de nitratostica de nitratos
• Se absorben con facilidad en el TGI, piel y tejido
sublingual.
• Biodisponibilidad oral reducida por marcado efecto
hepático de primer paso, donde son metabolizados, al
igual que en el tejido vascular, por la glutatión-reductasa.
• Concentraciones plasmáticas y vida media de
eliminación presentan variabilidad individual el
tratamiento debe indicarse para cada paciente particular.
• La vía de administración se elige según duración y
velocidad de aparición del efecto farmacológico.
28. RelaciRelacióón vn víía de administracia de administracióón y efecton y efecto
• Vía sublingual = efecto inmediato
• Vía cutánea, i.v. continua = efecto prolongado
• Vía oral = formas de liberación sostenida
55--mononitratomononitrato dede isosorbideisosorbide:: a diferencia de sus
congéneres, tiene una biodisponibilidad oral completabiodisponibilidad oral completa, con
poca variabilidad interindividual.
• Se metaboliza en el hígado (igual que los otros nitratos),
pero por la ruta de denitrizacidenitrizacióónn y glucuronaciglucuronacióónn.
• Su vida media es que los otros nitratos.
29. Nitratos: Efectos adversosNitratos: Efectos adversos
El más frecuente: cefaleacefalea. Se presenta con especial
intensidad al inicio del tratamiento y desaparece o
disminuye en intensidad al continuar éste.
Casi todos son secundarios a la vasodilatacisecundarios a la vasodilatacióónn:
• hipotensihipotensióón ortostn ortostááticatica (( reaccireaccióón sincopal)n sincopal)
•• rubor facialrubor facial
•• bradicardiabradicardia
•• vvéértigortigo
•• nnááuseas y vuseas y vóómitosmitos
Se acentSe acentúúanan
cuando se dancuando se dan
nitratos juntonitratos junto
con alcoholcon alcohol
30. Nitratos: ToleranciaNitratos: Tolerancia
• La administración continuada de nitratos determina
aparición de tolerancia.
• Se relaciona con mecanismo de reducción de grupos
sulfidrilo en la fibra muscular y menor estimulación de la
guanilatociclasa.
• La tolerancia es evidente en el caso de las cefaleas y la
dilatación venosa. Es cruzada para todos los nitratos y se
puede revertir después de un período sin tratamiento.
• Los parches transdérmicos de liberación sostenida la
producen con mayor frecuencia.
31. Nitratos: ToleranciaNitratos: Tolerancia Cont.Cont.
• El cese brusco del tratamiento produce espasmo
vascular generalizado y puede llegar a provocar
infarto agudo del miocardio (como expresión de
síndrome de abstinencia).
• Este cuadro es especialmente frecuente cuando el
paciente se ha expuesto a concentraciones elevadas y
mantenidas durante períodos prolongados.
32. Antagonistas del Calcio (CaAntagonistas del Calcio (Ca2+2+))
Constituyen el grupo de dihidropiridinas,dihidropiridinas,
fenilalquilaminas y benzotiazepinas.fenilalquilaminas y benzotiazepinas.
• Los canales de calcio voltaje dependientes desempeñan
un papel importante en la regulación del potencial de
acción de las células excitables.
• De los distintos tipos de canales de calcio designados
como L, T y N los de tipo L (lentos) son los que se
inactivan más lentamente y presentan aperturas de larga
duración.
33. Canales de Calcio tipo LCanales de Calcio tipo L
Regulan el acoplamiento electromecRegulan el acoplamiento electromecáánico vascular ynico vascular y
cardcardííaco, la duraciaco, la duracióón del potencial de accin del potencial de accióón celular y lan celular y la
despolarizacidespolarizacióón de los nodos aurn de los nodos auríículoculo--ventricular y sinusalventricular y sinusal
del corazdel corazóón.n.
Los canales Lcanales L a diferencia de los otros 2 tipos:
• se activan mediante isoprenalina (isoproterenol),
histamina y angiotensina II.
• se inactivan por los antagonistas de calcio
• se bloquean por toxinas como la taicatoxina
34. Canales de Calcio tipo L y fCanales de Calcio tipo L y fáármacosrmacos
antagonistasantagonistas
• La selectividad de acción de este grupo de fármacos
parece estar relacionada con la abundancia de canales
lentos en el músculo cardíaco y en el músculo liso
vascular.
También influyen otros factores como:
• la farmacocinética particular de cada fármaco
• la afinidad de los ligandos por el sitio de unión al
canal cuando la membrana está despolarizada
• Las dihidropiridinas pueden inhibir la FDE, por lo que
además de disminuir el Ca2+
i incrementa la concentración
de nucleótidos cíclicos = relajacirelajacióón vascularn vascular
35. Tabla 2. Efectos cardiovasculares relativosTabla 2. Efectos cardiovasculares relativos
de algunos antagonistas de calciode algunos antagonistas de calcio
CRONOTROPISMO
NEGATIVO
FÁRMACO INOTROPISMO
NEGATIVO
NODO NODO
SINO-AURIC AV
VASODILATACIÓN
CORONARIA
Nifedipino + + +++++
Diltiazem ++ +++++ ++++ +++
Verapamilo ++++ +++++ +++++ ++++
36. Aplicaciones terapAplicaciones terapééuticas en lauticas en la
anginaangina
• Los antagonistas de calcio se indican en el
tratamiento de la angina de reposoangina de reposo y en la de
esfuerzoesfuerzo.
• En la esfuerzo se utiliza especialmente en el
tratamiento a largo plazo y en pacientes que NO
toleran o en los que no son efectivos los nitratos ni los
-bloqueadores.
• Son los ffáármacos de eleccirmacos de eleccióón en la profilaxis an en la profilaxis a
largo plazo de la angina de reposolargo plazo de la angina de reposo,
particularmente en la angina debido a espasmoangina debido a espasmo
coronario.coronario.
37. FarmacocinFarmacocinééticatica
•Su absorción es casi completa por v.o. aunque presentan
biodisponibilidad reducida por efecto hepático de primer
paso.
•Todos se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas.
•Con dosis repetidas: biodisponibilidadbiodisponibilidad y vida mediavida media
debido a saturacisaturacióónn del metabolismo hepático.
•Los metabolitos son biológicamente activos, aunque de
menor potencia que el fármaco original.
38. RAM, contraindicaciones eRAM, contraindicaciones e
interaccionesinteracciones
Los efectos 2ºS producidos con mayor frecuencia se
relacionan con vasodilatacivasodilatacióón excesivan excesiva y pueden
manifestarse como:
• Cefaleas
• Náuseas
• Vértigo
• Hipotensión
• Rubor facial
• Parestesias digitales
• Disnea
• Tos
39. RAM, contraindicaciones eRAM, contraindicaciones e
interaccionesinteracciones
Otros efectos 2º importantes:
••Edema perifEdema perifééricorico (muy frecuente) particularmente con
dihidropiridinasdihidropiridinas (DHP). Es más intenso en la noche y
está habitualmente limitado a los tobillos, pudiéndose
extender a manos y dedos (ocasionalmente).
••Taquicardia reflejaTaquicardia refleja con DHP, reacción adversa muy
frecuente y fácilmente controlable con la administración
concomitante de un -bloqueador.
•Verapamilo = estreñimiento (muy frecuente)
40. RAM y contraindicacionesRAM y contraindicaciones
•Los antagonistas de calcio pueden exacerbar el daño
isquémico e intensificar la IC.
•Se estima que 1/3 de los pacientes con cardiopatía
isquémica sufren intensificación de los síntomas de
angina durante el tratamiento con fármacos de este
grupo.
•Verapamilo y Diltiazem están contraindicados en
pacientes con hipotensión, bradicardia sinusal, IC severa
o infarto agudo de miocardio reciente.
41. RAM, contraindicaciones eRAM, contraindicaciones e
interaccionesinteracciones
Verapamilo yVerapamilo y DiltiazemDiltiazem NO se deben utilizarNO se deben utilizar
asociados conasociados con --bloqueadores:bloqueadores:
•Potencian la depresión de la conducción por el nódulo
AV producida por los --bloqueadoresbloqueadores y digitdigitáálicoslicos por
lo que en un principio, la asociación con estos fármacos
está contraindicada.
•También potencian el efecto inótropo negativo de los -
bloqueadores, disopiramida y quinidina.
43. BloqueadoresBloqueadores adrenadrenéérgicosrgicos
Disminuyen estimulaciDisminuyen estimulacióón simpn simpáática ttica tíípica en situacionespica en situaciones
que desencadenan el episodio anginosoque desencadenan el episodio anginoso (disminuyen la(disminuyen la
demanda de oxdemanda de oxíígeno por el miocardio).geno por el miocardio).
La reducción del consumo de oxígeno es el resultado
de:
• Su efecto inotrinotróópico negativopico negativo
• Capacidad para reducir la tensireducir la tensióón arterialn arterial
• Capacidad para bloquear el incremento de labloquear el incremento de la
frecuencia cardiaca inducida por catecolaminasfrecuencia cardiaca inducida por catecolaminas
45. BloqueadoresBloqueadores adrenadrenéérgicos:rgicos:
IndicacionesIndicaciones
Están indicados en:
• Tratamiento profilprofiláácticoctico a largo plazolargo plazo de la angina
de esfuerzoesfuerzo. Estos pacientes:
• aumentan la tolerancia al ejercicio
• reducen la frecuencia de las crisis
• reducen frecuencia de arritmias
• En angina mixtamixta se deben asociarasociar con otros
antianginosos (nitratos, antagonistas de calcio)
