Iniciar ART temprano beneficios inmunológica mortalidad

TERAPIA
ANTIRETROVIRAL
ANA LUCIA VANEGAS
RESIDENTE MEDICINA INTERNA
2013

Cuando iniciar ART

• OBJETIVOS DE LA TERAPIA

• Los objetivos principales de la terapia antirretroviral son aumentar la
supervivencia libre de enfermedad a través de la supresión de la replicación
del VIH y mejorar la función inmunológica.

• La supresión viral también disminuye el riesgo de transmisión del VIH a una
pareja sexual no infectada.

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• INDICADORES DE LA FUNCIÓN INMUNE

• El recuento de células CD4 es el principal indicador de la función inmune en
pacientes infectados por el VIH y es el más fuerte predictor de la progresión
de la enfermedad y la supervivencia.

• También es uno de los factores clave para decidir si iniciar la quimioprofilaxis
de las infecciones oportunistas y para evaluar las complicaciones clínicas.

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• JUSTIFICACIÓN DE TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES INFECTADOS
POR VIH

• Los beneficios de la terapia antirretroviral (ART) en la disminución de la
morbilidad y la mortalidad en pacientes con recuentos de células CD4 <200
células/mm3 han sido bien conocidas desde hace mucho tiempo.

• Recomendaciones previas para retener la terapia en pacientes con un
recuento de células CD4> 200 células/mm3 estaban muy influenciados por
toxicidades, la farmacorresistencia, y opciones limitadas de tratamiento.

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• Los argumentos que apoyan el inicio de tratamiento de todos los pacientes
infectados por el VIH son:

• Mas opciones terapéuticas.

• Los medicamentos son más potentes que los agentes anteriores.

• Toxicidad de las drogas ha disminuido y su tolerabilidad ha mejorado.

• Regímenes simplificados han conducido a una mayor adhesión.

• Si no se trata la infección del VIH tiene consecuencias negativas en otras
comorbilidades, como la enfermedad coronaria, enfermedad hepática y renal,
enfermedad neurológica, y los tumores malignos.

• ART ofrece un importante beneficio potencial para la salud pública al reducir el
riesgo de transmisión sexual.

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• Los argumentos para el inicio de terapia retardada:

• Las preocupaciones sobre la toxicidad a largo plazo y la resistencia a los
medicamentos a la luz de la posibilidad de décadas de exposición ART

• El alto costo de la atención del VIH.

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• CONSECUENCIAS DEL TRATAMIENTO DIFERIDO

• Retraso en el tratamiento puede dar lugar a respuestas subterapéuticas al
tratamiento y disminución inmunológica.

• El riesgo de fracaso virológico

• Un estudio observacional de cohortes en 7916 pacientes infectados con VIH
que iniciaron la terapia ART, ha demostrado que el riesgo de fracaso
virológico a tres clases de fármacos durante un período de 10 años se
incrementó en aquellos pacientes que tuvieron CD4 al inicio <200
células/mm3 en comparación con los pacientes con recuentos CD4> 200
células/mm3.

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• Recuperación inmunológica incompleta

• Algunos investigadores han defendido anteriormente la intervención
terapéutica debido a la preocupación de que la recuperación inmunológica
no puede ser completa si el tratamiento se inicia a finales de la infección.

• En un estudio de 366 pacientes con supresión viral que fueron seguidos
durante más de 7 años, el alcance de la recuperación inmune está
fuertemente asociada con el tratamiento previo recuento de CD4 del
paciente. Por ejemplo, mientras que el 95% de los pacientes con un recuento
de CD4> 300 células/mm3 fueron capaces de lograr un recuento de CD4>
500 células/mm3 durante el período de estudio, sólo el 44% de los que
tenían un recuento de CD4 <100 células/mm3 alcanzado este umbral.

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• La progresión de la declinación inmunológica

• Un estudio de cohorte de 3631 pacientes con un recuento basal de CD4>
500 células/mm3 encontró que la mediana de tiempo para pasar a un
recuento de CD4 <350 células/mm3 fue de 2,5 años.

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• IMPACTO DE ART EN OTRAS CORMOBILIDADES

• Datos recientes sugieren que tratar la infección por el VIH es un factor de
riesgo para desarrollar enfermedad coronaria, enfermedad renal, déficits
neurocognitivos, enfermedad hepática y cáncer no relacionado con el VIH.

• Estas observaciones pueden estar relacionados con el VIH inducidas por
citoquinas proinflamatorias, inflamación crónica, y la activación de células T,
que conduce a daño de órganos diana.

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• Estudio SMART, controlado aleatorio de las interrupciones de tratamiento
ART se ha señalado, el aumento de las tasas de mortalidad relacionadas con
el cáncer, IAM, insuficiencia renal y hepática, las muertes ocurrieron en
pacientes que dejaron ART en comparación con los que continuaron ART.

• Estudio observacional de 2824 pacientes que recibieron desde 1997 a 2005,
terapia ART se asoció con una incidencia significativamente menor de
comorbilidades en los pacientes con un recuento basal de células CD4
<350/mm3.

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• Nefropatía asociada al VIH es la causa más común de enfermedad renal en
pacientes infectados por VIH y puede ocurrir en cualquier recuento de
células CD4. Desde la introducción de la terapia ART, la incidencia ha
disminuido.

• Déficits neurocognitivos, La incidencia de la demencia asociada al VIH ha
disminuido desde la introducción de la terapia ART. En una cohorte, los
pacientes con supresión viral tenían un menor riesgo de demencia asociada
al VIH que los pacientes con niveles detectables de ARN del VIH en plasma.

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• Malignidad, Estudios de cohortes han reportado una relación entre el
recuento de CD4 350 a 500 células/mm3 y viremia con el riesgo de SIDA y
tumores malignos.

•
Varios análisisen la población sugieren que la incidencia del SIDA y no SIDA
asociados a tumores malignos se ha reducido con la era de la terapia
antirretroviral potente.

• La enfermedad cardiovascular - marcadores de la inflamación (por ejemplo,
interleucina 6) y de la coagulación (por ejemplo, D-dímero) parece que se
correlacionan fuertemente con la replicación del VIH y un mayor riesgo de
enfermedad coronaria. En el estudio SMART, el riesgo de eventos
cardiovasculares fue mayor en aquellos asignados al azar a la interrupción
del tratamiento en lugar de la terapia continua.

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• Puesto que algunos agentes ART también se asocian con resistencia a la
insulina y los eventos cardiovasculares, Se debe hacer selección cuidadosa de
los agentes iniciales que se necesita.

• La infección por hepatitis B - Diversas directrices de tratamiento sugieren el
uso de agentes antivirales con actividad dual contra el VIH y la hepatitis B
(VHB), independientemente del recuento de células CD4.

• La infección por hepatitis C - tasas de progresión de la fibrosis hepática
puede ser más lenta en los pacientes que toman tratamiento antirretroviral.

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• IMPACTO DE ART EN LA TRANSMISIÓN DEL VIH

• Otra justificación para iniciacion de la terapia (ART)es para prevenir la
transmisión del VIH de una persona VIH-seropositivos a una pareja VIH
seronegativos sexual.

• Un meta-análisis en 5021 parejas heterosexuales discordantes con 461 casos
de transmisión del VIH para determinar el papel del ART en la prevención de
la transmisión. No hubo eventos de transmisión a una pareja seronegativa
entre las personas seropositivas que habían logrado la supresión viral en
tratamiento.

• Un ensayo clínico posterior entre 1763 parejas serodiscordantes al VIH (VIH
Prevención Trials Network, HPTN demostró que el inicio del ART inmediato
se asoció con una reducción del 96% en la transmisión del VIH, en
comparación con el tratamiento diferido.

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• IMPACTO DE ART EN LA TRANSMISIÓN DEL VIH

• Embarazo - ART se recomienda a mujeres embarazadas por varios paneles
orientativos, independientemente del recuento de células CD4, para reducir
las tasas de transmisión perinatal del VIH, así como para el tratamiento de la
madre.

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• IMPACTO DE ART EN EL RIESGO DE MORTALIDAD POR INFECCIONES
OPORTUNISTAS

• La terapia antirretroviral (ART) también es eficaz en la reducción de la
mortalidad entre los pacientes con inmunosupresión avanzada que
presentan graves infecciones oportunistas (IO).

• En un ensayo aleatorizado de 282 pacientes con IO, "ART temprana"
(iniciado dentro de los 14 días siguientes a la presentación) dio lugar a una
reducción del 50% en la mortalidad relacionada con el SIDA en comparación
con "ART tardia" (iniciada cuando el tratamiento se completó para IO).

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OPORTUNISTAS

• Los pacientes con recuentos de CD4 ≤ 200 células/mm3 - Ensayos clínicos,
análisis de cohorte y metaanálisis han demostrado definitivamente que la
terapia antirretroviral potente mejora la supervivencia y reduce las
complicaciones relacionadas.

• Un ensayo aleatorio en 1156 pacientes con recuentos de células CD4 <200
células/mm3 fue detenido (a las 38 sem de seguimiento) cuando la junta de
vigilancia de datos de seguridad encontró que el riesgo de progresar hasta el
punto final de evento que define el SIDA o muerte fue significativamente
menor en el grupo de terapia.

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OPORTUNISTAS

• Los pacientes con recuentos de CD4 ≥ 200-350 células/mm3 - Varios
grandes estudios observacionales y un ensayo controlado aleatorio sugieren
que los pacientes con recuentos de células CD4 entre 200 y 350
células/mm3 también se benefician de ART.

• Datos observacionales y un ensayo controlado sugieren que la iniciación de
la terapia antirretroviral en pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y
500 células/mm3 disminuye los eventos relacionados con el SIDA y mejora
la supervivencia.

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• Los pacientes con recuentos de CD4> 500 células/mm3

• Hay pocos datos observacionales sobre el uso de la terapia antirretroviral
en pacientes con recuentos de células CD4> 500 células/mm3 en
comparación con los pacientes con bajos recuentos de células CD4 y no hay
ensayos controlados aleatorios que han examinado la eficacia de este.

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• RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

• las directrices de tratamiento del VIH del Departamento de Salud y
Servicios Humanos (DHHS) y 2012 International Society-Antiviral Panel

EE.UU. fueron revisados para recomendar que la terapia antirretroviral
(ART) se ofrecerá a todos los pacientes infectados por el VIH , incluyendo
pacientes asintomáticos, independientemente del estado inmune.

• La iniciación de la terapia antirretroviral en pacientes con antecedentes de
una enfermedad definitoria de SIDA o un recuento de CD4 <350
células/mm3.

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• En pacientes con recuentos de células CD4 entre 350 y 500 células/mm3:

• La iniciación de la terapia antirretroviral basada en grandes estudios
observacionales que apoyan un beneficio clínico en la reducción de SIDA y
complicaciones relacionadas. Los pacientes deben ser advertidos de los
riesgos y beneficios potenciales de la intervención temprana.

• Los debates deberían incluir la exploración de la disposición del paciente
para tratamiento de por vida.

• Un ensayo clínico controlado demostró también se benefician de la terapia
antirretroviral para reducir la transmisión del VIH.

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• En pacientes con recuentos de CD4 superiores a 500 células/mm3, se aconseja
iniciar el tratamiento antirretroviral basado en los siguientes fundamentos:

• Viremia no controlada, está asociado con un mayor riesgo de enfermedad
coronaria, enfermedad renal, complicaciones neurológicas, enfermedad del
hígado, y cáncer no asociado con el SIDA).

• ART, disminuye el riesgo de transmisión sexual del VIH.

• Algunos de los datos observacionales sugieren un beneficio en la supervivencia
con un inicio más temprano del tratamiento con recuentos de células CD4>
500 células/mm3 en comparación con el tratamiento diferido. Sin embargo, el
beneficio potencial de la terapia antirretroviral debe equilibrarse con los
posibles toxicidades relacionadas con el tratamiento prolongado.

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• Las mujeres embarazadas - ART es recomendado para todas las mujeres
embarazadas para prevenir la transmisión perinatal del VIH.

• Los pacientes con infecciones oportunistas - directrices de tratamiento
recomiendan TAR precoz en pacientes con IO, como la tuberculosis (TB). La
atención debe prestarse a las interacciones entre medicamentos y la
posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome inflamatorio de
reconstitución inmune (IRIS) en el tratamiento de la tuberculosis y otras
infecciones oportunista.

• Un ensayo aleatorizado mostró que el inicio de la terapia ART dentro de los
12 días de tratamiento IO (Pneumocystis) tuvieron mejores tasas de
supervivencia en comparación con los que retrasaron ART.

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• PREPARACIÓN PARA TRATAMIENTO

• Cualquier paciente que inicia la terapia (ART) debe estar dispuesto y ser
capaz de comprometerse con tratamiento de por vida y deben entender los
beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia.

• Cada paciente debe ser evaluado por su "buena disposición" para iniciar la
terapia antirretroviral diaria. El proveedor debe dedicar tiempo para educar
al paciente sobre el impacto negativo de la baja adherencia en el riesgo de
resistencia a los medicamentos.

Como seleccionar el regimen TAR

• Selección de medicamentos es cada vez más compleja, con más de 20
medicamentos antirretrovirales disponibles en seis clases principales.

• OBJETIVOS DE LA TERAPIA

• Supresión de la carga viral a menos de 50 copias / mL

• Restauración de la función inmune.

• Prevención de la transmisión del VIH.

• Prevención de la resistencia a los medicamentos.

• Mejora de la calidad de vida.


• ANTIRRETROVIRALES

• Los regímenes se describen teniendo una "columna vertebral" y una "base".

• Columna vertebral: 2 análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa
inversa, (NRTI).

• Base: 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI), o un
inhibidor de la proteasa (PI).

• En diciembre de 2009, raltegravir, de los inhibidores de la integrasa, también
fue agregado a la lista de los potentes medicamentos antirretrovirales
recomendados por las directrices del DHHS para el tratamiento inicial de
los pacientes infectados por el VIH en combinación con una columna
vertebral de 2 NRTI. La International AIDS Society-Panel EE.UU. también
hizo una recomendación similar en julio de 2010.


• ANTIRRETROVIRALES

• Tratamiento antirretroviral deben tener por lo menos 3 medicamentos
antirretrovirales activos.

• Los regímenes de 4 fármacos activos no son recomendables ya que no son
más eficaces que los regímenes de 3 medicamentos en pacientes sin
tratamiento previo y se asocian con más eventos adversos.

• Además, los regímenes compuestos de 3 clases de fármacos no son más
potentes que los regímenes 2 clases

• Los regímenes de 3 medicamentos que incluyen tres fármacos de la misma
clase (es decir, los análogos de nucleósidos) no son tan efectivos como los
regímenes que combinan fármacos de diferentes clases.


• Clasificaciones antirretrovirales

• inhibidores nucleósidos (y nucleótidos) de la transcriptasa inversa (INTI)

• Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

• Inhibidores de la proteasa (IP)

• Los inhibidores de la integrasa (INSTIs)

• Los antagonistas del CCR5

• Los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) aprobó maraviroc, un
antagonista de CCR5 para pacientes sin tratamiento previo, en noviembre
de 2009 con base en un estudio que mostró que el maraviroc más dos INTR
no fue inferior al efavirenz más dos ITIN.


• Fármacos que no se utilizan en pacientes sin tratamiento previo:

• Los inhibidores de fusión (por ejemplo, la enfuvirtida) no están aprobados
para pacientes sin tratamiento previo.


• RITONAVIR

• Es un inhibidor potente de la enzima microsomal hepática CYP (450) 3A4.
Esta característica se utiliza para "reforzar" la concentración sérica de los
inhibidores de proteasa. El uso de farmacocinético aumentando las
concentraciones séricas mínimas mejora los y las tasas de supresión viral, el
uso de ritonavir también permite una dosis más baja del fármaco original,
disminuyendo el numero de pastillas.

• A dosis de 400 mg/día, no se cuenta como un agente activo individual en
cualquier régimen de ART, (600 mg dos veces al día) casi nunca se utiliza
para tratar el VIH debido a efectos adversos.

• Los principales inconvenientes de la utilización de ritonavir están
relacionados con un aumento del riesgo de intolerancia gastrointestinal, la
hiperlipidemia.


• EFICACIA

• Como regla general, inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa
(NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), o de la integrasa, regímenes basados
en inhibidores se consideran eficaces para la primera terapia contra el VIH, a
pesar de sus ventajas y desventajas.

• NNRTIs han sido el comparador importante en la mayoría de los grandes
ensayos de eficacia de tratamiento durante los últimos años.


• NNRTI versus IP

•
Ensayos comparativos han demostrado que los regímenes basadosen NNRTI o IP
potenciados con ritonavir, con una columna vertebral de 2 inhibidores de la
transcriptasa reversa del nucleósido (NRTI), son casi comparable para el
tratamiento inicial de la infección por VIH.

• La mayoría de estos ensayos han utilizado efavirenz como el agente NNRTI debido
a su perfil de toxicidad potencia global, y dosificación adecuada, en comparación
con otros agentes NNRTI (por ejemplo, nevirapina).

• Un meta-análisis de 12 ensayos comparativos en pacientes sin tratamiento
antirretroviral previo encontró que la terapia basada en NNRTI se asocia con tasas
similares de progresión de la muerte y la enfermedad como con IP.

• Estrategias de IP y NNRTI fueron equivalentes en eficacia clínica y los resultados
inmunológicos, a pesar de la supresión viral a <50 copias / microL se logró más
rápidamente en el brazo NNRTI.


• La resistencia a la mayoría de los IP requiere múltiples mutaciones y rara vez
se desarrolla después de un fracaso terapéutico. En contraste, la resistencia a
efavirenz y nevirapina es conferida por una sola mutación (por ejemplo,
K103N).

• Un estudio de 7891 pacientes demostró que el riesgo acumulado de
resistencia a los medicamentos por 8 años de tratamiento fue del 28%. Sin
embargo, la probabilidad de desarrollar resistencia a los medicamentos fue
menor en los pacientes que iniciaron ART basado en IP en comparación con
los que iniciaron NNRTI.


• Algunos IP están asociados con la intolerancia gastrointestinal y trastornos
metabólicos, mientras que el uso de efavirenz se asocia con más sarpullido y
efectos secundarios del sistema nervioso central.

• Raltegravir es el único medicamento disponible inhibidor de la integrasa
para su uso en combinación dos NRTI. Dos estudios sugieren que raltegravir
es eficaz terapia de primera línea en pacientes sin tratamiento previo, en
comparación con efavirenz, aunque la experiencia con raltegravir como
terapia inicial es menos extenso que el efavirenz.


• El ensayo comparó STARTMRK efavirenz frente a raltegravir, cada uno en
combinación con tenofovir-emtricitabina. A las 48 semanas de seguimiento,
los pacientes en el brazo de raltegravir tuvieron tasas similares de supresión
viral (<50 copias / ml) como los del grupo de efavirenz. Los resultados a las
96 semanas también mostraron tasas comparables de supresión viral, aunque
los receptores de raltegravir tuvo una célula CD4 mayor recuento y menos
reacciones adversas.

• Las desventajas de raltegravir como tratamiento inicial son los datos
limitados sobre la durabilidad, la necesidad de una dosificación dos veces al
día, y su baja barrera genética de resistencia.

• Las ventajas de raltegravir es mejor tolerancia general y el potencial limitado
de interacciones medicamentosas. Algunos expertos prefieren usar
raltegravir en pacientes con virus resistente a múltiples fármacos.


• Maraviroc, un antagonista del CCR5, también ha sido comparado con
efavirenz en pacientes sin tratamiento previo. Un análisis encontró que
maraviroc no fue inferior al efavirenz en la eficacia virológica cuando ambos
se combinaron con zidovudina y lamivudina (Combivir). En este estudio la
tasa de reacciones adversas que requirio interrupción del tratamiento fue
mayor en los receptores de efavirenz, mientras que la tasa de fracaso
virológico fue mayor en los receptores de maraviroc.

• Maraviroc parece ser bien tolerado. Sin embargo, sigue siendo preocupante
el alto costo de la prueba de tropismo, que es necesaria para determinar la
elegibilidad del tratamiento. Maraviroc también requiere el doble de dosis
diaria. Ensayos más grandes con mayor tiempo de seguimiento también serán
necesarios para evaluar la eficacia y seguridad y la potencia en el paciente sin
tratamiento previo. Los médicos también deben tener en cuenta que
maraviroc sólo se ha estudiado en combinación con zidovudina-lamivudina.


• Los médicos pueden considerar un NNRTI, PI, o inhibidor de la integrasa
régimen basado en la combinación con NRTI duales para la terapia inicial.

• Inhibidores de CCR5 no se recomienda en la actualidad para el paciente sin
tratamiento previo hasta que se disponga de nuevos datos publicados.

• La elección particular de los agentes puede depender de perfiles de efectos
secundarios, comorbilidades, las interacciones potenciales de fármacos, los
resultados de las pruebas de resistencia, historial de alergia, estado de
embarazo, o la conveniencia del paciente.


• INHIBIDORES DE LA PROTEASA -

• Son potentes agentes antirretrovirales, que tienen la ventaja de que tiene
una barrera genética relativamente alta en comparación con la resistencia a
los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) e
inhibidores de la integrasa.

• Los agentes preferidos lopinavir-ritonavir fue considerado preferido durante
varios años. Sin embargo, la creciente preocupación acerca de los eventos
adversos asociados con lopinavir-ritonavir incluyendo efectos metabólicos
(por ejemplo, hipertrigliceridemia), eventos cardiovasculares (IAM) y
toxicidad gastrointestinal significativa ha dado lugar a un renovado interés en
agentes alternativos.


• INHIBIDORES DE LA PROTEASA

• Tanto atazanavir potenciado con darunavir han mostrado eficacia antiviral.

• El estudio CASTLE, atazanavir con ritonavir dos veces al día comparado con lopinavir-
ritonavir, cada uno en combinación con tenofovir-emtricitabina. El atazanavir-ritonavir
fue superior a lopinavir-ritonavir con respecto a la supresión viral a las 96 semanas.

• Estudio (ARTEMIS) demostraron que los pacientes tratados con darunavir-ritonavir
alcanzaron tasas significativamente más altas de supresión viral que con lopinavir-
ritonavir a las 96 semanas.

• Los principales efectos adversos asociados con darunavir incluyen náuseas, diarrea,
aumento de las transaminasas, hepatotoxicidad, dolor de cabeza y erupción cutánea,
incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. Algunos pacientes que desarrollaron
erupción también tenía fiebre y / o elevaciones de transaminasas. Darunavir contiene
un grupo sulfonamida y se debe utilizar con precaución en pacientes con alergia
conocida a sulfonamidas.


• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa -

• Son agentes potentes, pero tienen la limitación de una baja barrera genética
a la resistencia, efavirenz, nevirapina, delavirdina y sólo requieren una única
mutación que confiere resistencia a los medicamentos. Además, una
mutación importante (tal como K103N) conduce a una resistencia cruzada a
otros miembros de la clase .

• Efavirenz (Sustiva), es el agente preferido en esta clase debido a su potencia
global.

• Efavirenz ha demostrado eficacia virológica comparable a la nevirapina,
atazanavir y raltegravir, también ha demostrado actividad virológica superior
a lopinavir-ritonavir, indinavir y nelfinavir.



• Los principales problemas con efavirenz incluyen:

• Efectos secundarios: toxicidad del sistema nervioso central, aunque
generalmente se limita a los primeros dos a tres semanas de la iniciación..
Algunos expertos prefieren otras alternativas a efavirenz en pacientes con
antecedentes de depresión y personas.

• Potencial teratogénico: Efavirenz es el agente antirretroviral que debe
evitarse en el primer trimestre del embarazo o en mujeres que puedan
quedar embarazadas.



• Nevirapina (Viramune) - En un gran ensayo controlado aleatorio que
compare los NNRT, no hubo diferencias significativas en los resultados
virológicos o inmunológicos entre pacientes no tratados previamente
asignados a la nevirapina o efavirenz.

• Sin embargo, la nevirapina es más tóxico durante los primeros tres meses de
tratamiento en el paciente, las complicaciones han incluido necrosis hepática
y reacciones cutáneas graves, incluida la muerte por necrosis hepática o
síndrome de Stevens-Johnson.



• La nevirapina es una alternativa al efavirenz para el tratamiento de la
infección por el VIH. Sin embargo, la nevirapina no debe ser iniciado en
mujeres con un recuento basal de CD4> 250 células/mm3 o en varones con
un recuento de CD4> 400 células/mm3, ya que estos umbrales CD4
representan importantes factores de riesgo de hepatotoxicidad.

• La nevirapina es también una opción adecuada cuando el uso de efavirenz
está contraindicado (por ejemplo, embarazo).


• INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

• Raltegravir ha demostrado ser comparable a efavirenz con respecto a la
supresión viral en un estudio doble ciego durante192 semanas de
seguimiento. Raltegravir se destaca por su excelente tolerancia global y su
falta de impacto sobre los lípidos. Una de sus desventajas su dosificación (es
decir, 400 mg dos veces al día). Los médicos deben tener en cuenta que este
agente se ha estudiado sólo en combinación con tenofovir-emtricitabina
como una columna vertebral NRTI.

• Como efavirenz, raltegravir también tiene una baja barrera genética a la
resistencia.

• El uso de raltegravir en el embarazo está actualmente en evaluación.


• Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI)

• Son considerados como la "columna vertebral" de la terapia antirretroviral y
se utilizan generalmente en combinación con un inhibidor no nucleósido de
la transcriptasa (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI) , o inhibidores de la
integrasa. INTI se dan generalmente en pares, tales como tenofovir y
emtricitabina, abacavir y lamivudina y zidovudina y lamivudina [3,4]. Todas
estas combinaciones están disponibles como coformulaciones; Truvada
(tenofovir-emtricitabina), Combivir (zidovudina-lamivudina) y Epzicom
(abacavir-lamivudina), respectivamente. Coformulaciones permite disminuir
numero de píldora y mejorar la adherencia.



• El tenofovir-emtricitabina - Las tasas de supresión viral fue significativamente mayor
entre los pacientes que tomaban tenofovir-emtricitabina en comparación con
zidovudina-lamivudina, con lipoatrofia significativamente menor. La aparición de la
mutación fue menos frecuente en los pacientes asignados a tenofovir-emtricitabina
que a los asignados a la zidovudina-lamivudina.

• El tenofovir-emtricitabina es también el agente preferido para pacientes infectados
por VIH con infección por el virus de la hepatitis B.

• Aumento de la creatinina sérica, glucosuria, hipofosfatemia, y necrosis tubular aguda
ha sido reportado en asociación con tenofovir. Los factores de riesgo incluyen
infección avanzada por el VIH, la diabetes y la hipertensión.

• Tenofovir debe evitarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina de <50 cc /
ml y la función renal deben ser monitoreados durante el uso de este agente.



• El uso de Epzicom (abacavir-lamivudina) ganó el favor en 2007, cuando el riesgo
de la reacción de hipersensibilidad al abacavir (fiebre, erupción cutánea y
transaminasas anormales) fue eliminada; En ese momento, Epzicom se considera
comparable a Truvada en términos de eficacia virológica y perfil de toxicidad.

• Sin embargo, el abacavir-lamivudina se considera un agente alternativo por el
panel de directrices DHHS debido a preocupaciones con respecto a su
potencia virológica, especialmente entre las personas con alto nivel de viremia
(> 100.000 copias / mL) y debido a su posible contribución al riesgo de
enfermedad cardiovascular.

• Entre los 797 pacientes con detección de los niveles plasmáticos de ARN del
VIH de ≥ 100.000 copias / ml, hubo el doble de fracasos virológicos entre los
tratados con abacavir-lamivudina en comparación con los asignados a tenofovir-
emtricitabina.



• Combivir requiere el doble de dosis al día, mientras que Truvada o Epzicom
se administra una vez al día.

• La zidovudina se asoció con intolerancia gastrointestinal, acidosis lactica,
fatiga, anemia y pérdida de grasa en las extremidades.

• Combivir se ha demostrado que tienen una potencia inferior virológica en
comparación con Truvada.


• SELECCIÓN DE UN REGIMEN

• Grupos como la Sociedad Internacional de SIDA-Panel de EE.UU. (IAS-
EE.UU.) y Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) han
publicado directrices para la terapia antirretroviral (TAR inicial), basado en
datos a partir de los ensayos controlados aleatorios que demuestran la
potencia sobre la base de criterios indirectos de valoración, tales como la
supresión viral y mejoras en los recuentos de células CD4.



• Un no-nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (NNRTI), efavirenz
más 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI)

• Un inhibidor de la proteasa potenciado (IP): atazanavir, ritonavir una vez al
día o darunavir con ritonavir una vez al día más dos NRTIs

• Un inhibidor de la integrasa, el raltegravir (400 mg dos veces al día) con dos
NRTI.

• Efavirenz no debe administrarse a mujeres que puedan quedar embarazadas
o durante el primer trimestre del embarazo.



• Combinaciones de INTI - nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa (INTR) que
no se debe:

• Zidovudina y estavudina: Esta combinación antagonismo in vivo.

• Lamivudina y emtricitabina: Esta combinación no debe ser usado ya que estos agentes
individuales son fármacos esencialmente idénticas con la mutación de resistencia
primaria al mismo (es decir, M184V).

• Estavudina y didanosina: Didanosina no se debe utilizar en combinación con estavudina
debido a la superposición de toxicidades mitocondriales tales como la neuropatía
periférica y la lipodistrofia.

• La didanosina y tenofovir: Esta combinación no se recomienda debido a las altas tasas
de fracaso virológico y una rápida selección de mutantes resistentes. El uso de esta
combinación también puede dar lugar a mayores concentraciones de didanosina, que
puede conducir a la acidosis láctica.



• Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

• La combinación de efavirenz y nevirapina produce más efectos secundarios y
es menos eficaz que cada fármaco por separado.

• Inhibidores de la proteasa nelfinavir, indinavir (potenciado o no potenciado)
y saquinavir ya no se recomiendan por ninguna directriz para el tratamiento
inicial.

• Doble inhibidores de la proteasa (IP) combinaciones no se recomienda de
rutina para la primera terapia. Estas combinaciones se asocia a menudo con
anormalidades en los lípidos significativas.



• Los siguientes son ejemplos de regímenes que pueden ser apropiados:

• Efavirenz 600 mg al día más tenofovir-emtricitabina (300 mg/200 mg) al día.

• Darunavir y ritonavir (800 mg/100 mg) una vez al día mas emtricitabina más
tenofovir o abacavir-lamivudina (600 mg/300 mg) al día.

• Atazanavir 300 mg al día más ritonavir 100 mg al día más tenofovir-
emtricitabina (300 mg/200 mg) al día o abacavir-lamivudina (600 mg/300 mg)
al día.

• El raltegravir (400 mg dos veces al día) más tenofovir-emtricitabina diario.

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