Etienne Larger, Hôpital Cochin

1. Diabète et déclin
cognitif
Etienne Larger
Hôpital Cochin
Faculté Paris Descartes
INSERM U 1016

2. SM de la Monte Endoc Metab Clin North Am 201

3. Plan de cette présentation
• Données épidémiologiques
• Etudes d’intervention
• Une autre interprétation?

4. Epidémiologie
• Risque de démence 50 % plus élevé chez les diabétiques*
• Déclin cognitif accéléré chez les diabétiques**
• Association glycémie/incidence démence***
* GJ Biessels Lancet Endocrinol 2014
** KV Allen Eur J Pharmacol2004
***PK Crane N Engl J Med 2013

6. Risk of Incident Dementia Associated with the Average Glucose Level
during the Preceding 5 Years, According to the Presence or Absence
of Diabetes.
Glycémie moyenne estimée à partir d’HbA1c mesurées à partir de 1988 suivi médian 7 ans;
N= 2000; 75 ans à l’entrée, 1/3 ATCD coronariens, 1/6 ATCD AVC, 82% HTA

7. La cohorte Whitehall II*
• Etude prospective, 10 ans, incidence du diabète & fonctions cognitives,
chez des sujets âgés de 55 ans au départ.
• Diabète incident/connu: plus de sédentarité, d’obésité, de maladie
cardiovasculaire, d’hypertension.
• Après ajustement pour divers paramètres, les diabétiques ont un moins
bon score de raisonnement, mais autres paramètres cognitifs mesurés
non différents. Le déclin, sur 10 ans, de ces paramètres ainsi que de la
mémoire, est plus rapide chez les diabétiques
R H Tuligenga, Lancet Endocrinol 2014

8. Intervention: ACCORD Memory IN Diabetes* et **
• 3.000 patients de l’étude ACCORD (double plan factoriel,
glycémie/PA/fibrates)
• But: étude effet de la randomisation sur fonction cognitive et volume
cérébral (40 mois)
• Age à l’entrée: 62 ans, 9 ans de diabète
• Diminution score DSST (3%), MMSE (1%), sans différence entre
groupes de traitement
• Diminution volume cérébral (1,5%), moindre dans le groupe de
traitement intensif
• Pas d’effet, voire négatif du contrôle de la PA. Pas d’effet du fibrate**
* LJ Launer, Lancet Neurol 2011
** JD Williamson JAMA Intern Med 2014

9. Intervention: ADDITION Netherland*
• Intervention multifactorielle, hygiène, diabète, HTA, cholestérol, aspirine
(genre STENO). 50.000 contactés, 498 participants..190 en fin d’étude (6
ans)
• Environ 60 ans
• Pas de bénéfice sur aucun des paramètres cognitifs évalués, malgré des
différences significatives HbA1c, consommation d’antihypertenseurs et
statines, PA, choestérol.
• (pas de bénéfice sur les événements vasculaires)
* PS Koekkoek J Neurol Sci 2012

10. MWJ Strachan Nature Rev Endocrinol 2011
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11. Mais de quoi parle t-on?
• Mauvaise réponse aux tests cognitifs
• Troubles de l’humeur, de l’estime de soi
• Séquelles d’hypoglycémie?
• Risque de démence incidente associée aux nombre d’hypoglycémie,
• mais dans quel sens va la relation?**
• Démence
• Maladie d’Alzheimer
• Démence vasculaire
• Neuroimagerie DT2*: essentiellement des anomalies vasculaires
• Lésions de la substance blanche, non corrélées au diabète après ajustement comorbidités
• Lacunes
• Atrophie corticale corrélation
* Voir PT Nelson BBA 2009
** voir I Feinkohl Diabetes Care 2014

12. Diabète
Trouble
cognitif
HTA
TABAC
DYSLIPIDEMIE
Résistance à l’action de l’insuline
Artériosclérose
Sclérose capillaires

13. Le diabète de type 2, une entité hétérogène et
incertaine.
• Histoire familiale, mais poids de la génétique moins fort que ce qu’on a
bien voulu dire
• Pic d’incidence entre 75 et 85 ans (registres nationaux scandinaves,
canadien)* (par opposition, âge au diagnostic des patients inclus dans des
essais thérapeutiques 40 à 50 ans).
• Est-ce la même maladie diagnostiquée chez des adolescents et des
vieillards?
• Poids de l’obésité qui décroit avec l’âge au diagnostic
* B Carstensen, Scand J Public Health 2011

14. Linear regression was used to estimate and compare the relationship between age and BMI at diagnosis
among 51,920 men and 43,137 women included in a population-based diabetes register in Scotland for whom an
index BMI measurement was taken within 1 year of diabetes diagnosis
J Logue et al Diabetologia 2011

15. Le diabète de type 2, une entité hétérogène et
incertaine.
• Facteurs de risque de diabète: histoire familiale, âge, répartition abdominale des graisses, HTA, microalbuminurie,
tabac, LDL-cholestérol, HDL
• Facteur de risque de déclin cognitif chez le diabétique (japonais): néphropathie, HTA, HDL, mais pas HbA1c*
* H Umegaki Geriatrics Gerontol 2012
• Histoire familiale, mais poids de la génétique moins fort que ce qu’on a bien
voulu dire
• Pic d’incidence entre 75 et 85 ans (registres nationaux scandinaves, canadien)*
(par opposition, âge au diagnostic des patients inclus dans des essais
thérapeutiques 40 à 50 ans).
• Est-ce la même maladie diagnostiquée chez des adolescents et des vieillards?
• Poids de l’obésité qui décroit avec l’âge au diagnostic

16. Le diabète de type 2, une maladie vasculaire du
pancréas?
• Facteurs de risque communs (le « syndrome métabolique »)
• Dysfonction exocrine, atrophie du pancréas*, dégénérescence graisseuse
• Association entre dysfonction exocrine et ATCD vasculaires**
* MF Philippe Pancreas 2011
** E Larger, Diabetic Med 2013

21. Cas 4114
DT2
43 ans dont 2 de diab
IMC 36 kg/m²
H&E

22. 89 ans, dont 85 de diabète

23. Première description des anomalies vasculaires de
îlots de Langerhans:
R. L. Cecil, J Exp Med, 1909
Hoppe—Seyler, 1904
« Pancreatitis
interstitialis
angiosclerotica »

24. L’artériosclérose pancréatique existe-t-elle?
RL Cecil J Exp Med 1909
• atrophie, fibrose (90%),
• dégénérescence graisseuse,
• artériosclérose (80%),
• fibrose des îlots

25. Diabetes 2003
•235 autopsies de diabétiques de type 2, 533 patients non-diabétiques (glycémie <7 mmol/l) appariés
pour âge et genre.
•Diabétiques âgés 72±11 ans, IMC 23,5 kg/m², HTA 60%, maladie cardiovasculaire cause du décès
dans42% des cas.
Pas de corrélation amylose (fréquence; sévérité) et
•Durée de diabète
•Age
Corrélation
•IMC
•Pression artérielle
•HbA1c
•(mais pas lipides)

27. Stéatose pancréatique, quelle signification?
•112 autopsies (BH Stamm, Human Pathol, 1984):
lipomatose pancréatique chez tous sauf 6.
corrélation stéatose pancréatique /athérosclérose, fibrose
pancréatique / athérosclérose et âge.
Données plus récentes (review in MM Smits, Nat Rev
Gastroenterol, 2011): association stéatose/obésité-syndrome
métabolique-diabète; stéatose/dysfonction exocrine.

28. Conclusion (prudente)
• Il y a une association entre diabète de type 2 et déclin cognitif, cette
association a une composante vasculaire certaine.
• Le diabète peut être la cause de la maladie vasculaire à l’origine du déclin
cognitif
• La maladie vasculaire pourrait être cause de diabète?
• Les études d’intervention (en particulier ACCORD, dans sa branche
ACCORD MIND) ne montrent pas de bénéfice cognitif à la prise en
charge « intensive », mais pas non plus de bénéfice vasculaire.