2. Objectifs
2
Expliquer le besoin d’une option thérapeutique améliorée en plus du peginterféron alfa et de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 (G1)
Présenter le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir), une nouvelle stratégie pour le traitement de l’infection chronique par le VHC G1
Présenter les résultats d’efficacité des deux études pivots de phase III de VICTRELIS : SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy-2) et RESPOND-2 (Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2)
Examiner le profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS
Décrire la posologie et l’administration du traitement en association par VICTRELIS
3. La réponse au traitement de l’hépatite C par PR peut être influencée par différents facteurs
3
IMC = indice de masse corporelle ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine.
1. Moraes Coelho HS et al. Ann Hepatol. 2010;9(suppl):s54–s60. 2. Davis GL et al. Hepatology. 2003;38:645–652. 3. Hépatite C - Aide-mémoire. Site Internet de l’Organisation mondiale de la santé. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/#. Consulté le 23 septembre 2011.
Génotype
Charge virale
Facteurs liés au virus1
Facteurs liés à l’hôte1
Facteurs sociaux1,2
Adhésion au traitement
Consommation d’alcool
Sexe
IMC
Race
Résistance à l’insuline
Fibrose
Polymorphisme génétique
Environ 130 à 170 millions de personnes dans le monde présentent une infection chronique par le VHC, et plus de 350 000 personnes décèdent chaque année de maladies liées à l’infection3
Age au moment de l’infection
4. 0
20
40
60
80
100
• Les patients infectés par le VHC G1 ont mal répondu au traitement par PR par
rapport aux patients présentant une infection par d’autres génotypes du VHC1,2
• Une prévalence supérieure de VHC G1b a été rapportée chez les patients
présentant une hépatopathie décompensée3
Génotype 1 Génotypes 2 et 3
1,2
1,2
L’infection chronique par le VHC G1 est plus difficile à traiter
que l’infection par le virus d’autres génotypes
4
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine.
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Zein NN et al. Liver Transpl Surg. 1995;1:354–357.
Taux de réponse virologique soutenue (% RVS) avec le traitement par PR
5. 0
20
40
60
80
100
Le traitement immunologique non spécifique par PR ne
répond pas à de nombreux besoins thérapeutiques
G1 = génotype 1 ; HCC = hépatite C chronique ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Manns MP et al. Lancet.
2001;358:958–965. 4. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 5. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628.
6. Bode JG et al. Arch Biochem Biophys. 2007;462:254–265. 7. Brillanti S et al. Dig Liver Dis. 2011;43:425–430.
En échec d’un
traitement
antérieur5
Naïfs de
traitement3,4
Les nouveaux
traitements qui
ciblent directement
les mécanismes
viraux peuvent
améliorer
significativement les
taux de RVS1,2
• Le peginterféron N’AGIT PAS directement sur le VHC6
• La ribavirine peut agir directement sur le VHC et moduler la réponse immunitaire7
• La bithérapie par PR N’INDUIT PAS de RVS chez un grand pourcentage de patients
présentant une infection chronique par le VHC G13–5
% RVS chez des patients présentant une HCC G1 traités par PR
5
6. Le cycle de vie viral peut être inhibé en ciblant la protéase NS3/4A du VHC1,2
6
RE = réticulum endoplasmique ; VHC = virus de l'hépatite C ; GL = gouttelette lipidique ; NS = non structurale ; ARN = acide ribonucléique.
1. Manns MP et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991–1000. 2. Mauss S et al., eds. Hepatology: A Clinical Textbook. 2nd ed. Dusseldorf, Allemagne : Flying Publisher; 2009. www.hepatologytextbook.com. Consulté le 24 mai 2011.
Liaison au récepteur et endocytose
Fusion et décapsidation
Transport et libération
(+) ARN
Traduction et clivage de la polyprotéine
Réplication de l’ARN
Assemblage du virion
Membranes intracellulaires
Lumière du RE
GL
GL
Lumière du RE
GL
1
2
3
4
5
La protéase NS3/4A du VHC
• est essentielle pour la réplication du virus
Cycle de vie du VHC
8. VICTRELIS™ (bocéprévir) est un antiviral à action directe inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC qui cible le cycle de vie du virus1–3
•VICTRELIS se lie de façon covalente, mais réversible, au site actif de la protéase NS3 du VHC, ce qui interrompt l’activité de clivage et inhibe le processus de réplication virale1
•VICTRELIS plus PR constitue un traitement complémentaire qui :
–cible directement le VHC
–stimule les défenses de l’hôte contre le virus
8
VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non -structurale ; PR = peginterféron et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD________. 3. Lopez-Labrador F. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008;3:157–167. 4. Ray SC et al. In: Mandell GL et al. Principles and Practices of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier ; 2010:2157– 2185.
Protéases
Le bocéprévir inhibe la formation des protéines virales nécessaires pour la réplication
Cellule hôte
Récepteurs de surface
VHC
X
Cytoplasme
Polyprotéine
Acide ribonucléique
Ribosome
Vésicules de
réplication
X
Acide ribonucléique
9. VICTRELIS™ (bocéprévir) dans le traitement de l’infection chronique par le VHC G1¹
•VICTRELIS en association avec PR est indiqué dans le traitement de l’hépatite C chronique due au VHC de génotype 1
–chez les patients adultes (≥ 18 ans) présentant une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, naïfs de traitement ou en échec d’un traitement antérieur
•La posologie de VICTRELIS est de 800 mg (4 gélules de 200 mg) administrés par voie orale trois fois par jour avec un repas ou une collation
•VICTRELIS doit être administré en association avec le peginterféron et la ribavirine
•Une réduction de la dose de VICTRELIS n’est pas recommandée
9
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique.
1. Données internes, MSD________.
10. L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR ont été démontrées dans 2 études pivots de phase III
•L’efficacité et la sécurité de VICTRELIS en association avec PR ont été évaluées dans 2 études pivots de phase III1,2
–SPRINT-2 : patients naïfs de traitement2
–RESPOND-2 : patients en échec d’un traitement antérieur par PR1
•Les deux études ont été menées chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 et ont comparé VICTRELIS plus PR à PR seul1,2
•Les deux études ont exploré le traitement par VICTRELIS guidé par la réponse versus traitement d’une durée fixe de 48 semaines1,2
•Dans les deux études, le traitement a débuté par une période « initiale » de 4 semaines de traitement par PR1,2
10
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
11. Traitement guidé par la réponse (TGR) avec VICTRELIS (SPRINT-2)¹
Dans les études cliniques, le traitement par VICTRELIS™ (bocéprévir) a débuté par un traitement initial de 4 semaines par PR
11
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Jour 1
ST48
PR
PR + placebo
ST5
ST8 Dosage
ST24 Dosage
Ajout de VICTRELIS
ST28
Suivi
VICTRELIS + PR
VICTRELIS + PR
Suivi
ST28
ST72
ST72
Jour 1
ST48
PR
PR + placebo
ST5
ST8
Dosage
ST12 Dosage
Ajout de VICTRELIS
ST36
Suivi
VICTRELIS + PR
VICTRELIS + PR
Suivi
ST36
ST72
ST72
TGR avec VICTRELIS (RESPOND-2)2
12. La phase de traitement initial de 4 semaines par PR a plusieurs avantages cliniques1
•Permet d’évaluer la réponse actuelle du patient à l’interféron (IFN) et de prédire la RVS
•Permet une évaluation initiale de la tolérance du patient à la bithérapie PR avant l’ajout de VICTRELISTM (bocéprévir)
•Peut réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à l’IFN en diminuant la charge virale
12
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
14. L’étude SPRINT-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 naïfs de traitement1
Critère d’évaluation principal
–RVS dans la population Full analysis set
•définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose d’un des traitements à l’étude (bocéprévir/placebo, PR)
Principal critère secondaire
–RVS dans la population en intention de traiter modifiée
•définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi chez les patients ayant reçu ≥ 1 dose de bocéprévir/placebo
14
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
15. SPRINT-2 - Plan de l'étude1
15
2xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; ST = semaine de traitement.
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3 fois par jour en association avec PR 1,5 g/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour
ST 4
ST 8
ST 24
ST 28
ST 48
ST 72
BOC PR48 (n=366)
PR
Suivi Bocéprévir + PR
Contrôle (n=363)
Suivi
PR Placebo + PR
ARN VHC indétectable aux semaines 8-24 de traitement
Suivi
BOC TGR (n=368)
PR Bocéprévir + PR
Suivi Placebo + PR
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— indétectable à la semaine 24
ARN VHC
ARN VHC
1 097 patients naïfs de traitement
16. SPRINT-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1,2
16
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364(suppl). http://www.nejm.org.doi/suppl/10.1056/NEJMoa1010494/suppl_file/nejmoa1010494_appendix.pdf. Consulté le 2 novembre 2011.
Principaux critères de non-inclusion
Co-infection par le VIH ou le VHB
Hépatopathie décompensée
Diabètes/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique
Grossesse/allaitement
Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire
Cancer actif
Hommes ou femmes, ≥ 18 ans
Poids de 40 à 125 kg
Infection chronique par le VHC G1 non traitée préalablement
–ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml
Principaux critères d’inclusion
17. Groupe 1
PR48
Groupe 2
BOC TGR
Groupe 3
BOC PR48
n=363
n=368
n=366
Age moyen (ans) (ET)
49 (10)
50 (9)
49 (9)
Hommes, % (n)
57 (206)
62 (229)
60 (221)
Race auto-identifiée, % (n)
Blancs
82 (296)
83 (304)
81 (295)
Noirs
14 (52)
14 (52)
15 (55)
Autres (incluant multiraciaux)
4 (15)
3 (12)
4 (16)
Poids moyen, kg (ET)
80 (16)
82 (17)
82 (17)
Sous-type du VHC, % (n)
1a
63 (227)
64 (234)
65 (237)
1b
33 (121)
34 (124)
32 (117)
ARN VHC > 800 000 UI/ml
85 (308)
85 (314)
86 (313)
SPRINT-2 - Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1
17
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ET = écart type ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
18. 0
20
40
60
80
100
Les taux de RVS ont été presque doublés avec le traitement en association
par VICTRELIS™ (bocéprévir) versus PR seul chez les patients naïfs de
traitement
18
RVS, cohortes combinées (non Noirs et Noirs), %
(137/363) (233/368) (242/366)
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue.
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion
: réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b).
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
PR48 BOC TGR BOC PR48
Multiplication
x ~1,7
P < 0,001
P < 0,001
19. 0
20
40
60
80
100
PR48 BOC TGR BOC PR48
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a amélioré
significativement les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement, quelle que
soit la race1
19
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue.
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
Non Noirs Noirs
125/311 211/316 213/311 12/52 22/52 29/55
P < 0,001
P = 0,04
P < 0,001
P = 0,004
RVS, %
20. Diminution de l’ARN VHC < 1 log10
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10
4
51
28
81
38
79
La réponse au traitement initial de 4 semaines par PR a prédit les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement1
20
VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
RVS (cohortes non Noirs et Noirs), %
Les taux de RVS ont été plus faibles chez les patients présentant une mauvaise réponse à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement) que chez ceux qui avaient obtenu une diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10 à la semaine 4 de traitement
133/260
27/97
36/95
203/252
200/254
3/83
P < 0,001
P < 0,001
PR48 BOC TGR BOC PR48
21. La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients naïfs de traitement qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial de 4 semaines par PR1
21
VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique.
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
40
4
52
6
Pourcentages de variants associés à la résistance (cohortes non Noirs et Noirs)
38/94
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10
13/231
49/95
10/232
BOC TGR BOC PR48
22. 0
20
40
60
80
100
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a réduit les taux
de rechute de plus de la moitié chez les patients naïfs de traitement1
22
PR48 BOC TGR BOC PR48
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse.
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de
l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b).
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
39/176 24/257 24/265
Réduction
de ~2,5
P < 0,001 P < 0,001
Taux de rechute (cohortes non Noirs et Noirs), %
23. BOC TGR
BOC PR48
Dans l’étude SPRINT-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR a induit des taux de RVS élevés chez les répondeurs rapidesa avec une durée de traitement plus courte de 5 mois
23
100
80
60
40
20
Taux de RVS chez les répondeurs rapides qui avaient un taux d’ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement1,2
BOC = bocéprévir ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RVS = réponse virologique soutenue.
a Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (semaine 28 de traitement).¹
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD________.
0
(156/162)
(155/161)
RVS (%)
Durée de traitement raccourcie de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a
–La réponse rapide était définie comme un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement2
–57 % (208/368) des patients du groupe BOC TGR et 56 % (204/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides1,2
24. BOC PR48
Dans SPRINT-2, des taux de RVS élevés ont encore pu être obtenus avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les répondeurs lents
24
BOC = bocéprévir; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD______.
BOC TGR
Taux de RVS chez les répondeurs lents
(45/68)
(55/73)
100
80
60
40
20
0
RVS (%)
•Les répondeurs lents ont reçu un traitement de 48 semaines, incluant 24 semaines de traitement en association par VICTRELIS plus PR¹
–La réponse lente était définie comme un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement et indétectable à la semaine 242
–18 % (68/368) des patients du groupe BOC TGR et 20 % (73/366) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents2
25. Dans SPRINT-2, le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) a raccourci la durée de traitement de 5 mois chez les répondeurs rapides1,a
25
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitortherapy-2; ST = semaine de traitement.
a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement.
b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement ou à toute semaine de traitement ultérieure, mais indétectable à la semaine 24 de traitement.
c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à la semaine 24 de traitement ont arrêté tous les traitements.
1.Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.
Répondeurs rapidesa
Répondeurs lentsb
Jour 1
ST48
PR
PR + placebo
ST5
ST8a,b Dosage
ST24c Dosage
Ajout de VICTRELIS
ST28
Suivi
BOC + PR
BOC + PR
Suivi
ST28
ST72
ST72
ST4a,b Dosage
Groupe BOC TGR
Les répondeurs rapides qui avaient un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements à la semaine 28
26. SPRINT-2 : Synthèse des principaux résultats dans les deux cohortes
26
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Données internes, MSD_______.
VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR a multiplié par 1,7 les taux de RVS chez les patients naïfs de traitement par rapport à PR seul1
Taux de RVS global de 63 % à 66 % versus 38 % avec PR48 seul (P < 0,001)
Améliorations significatives de la RVS dans les deux cohortes de patients noirs et non noirs
La réduction de la charge virale pendant le traitement initial de 4 semaines par PR a été un élément prédictif puissant des taux de RVS1
56 % à 57 % des patients naïfs de traitement dans les deux groupes recevant VICTRELIS étaient des répondeurs rapides, avec un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement1,2
Les répondeurs rapides qui avaient également un ARN VHC indétectable jusqu’à la semaine 24 de traitement ont terminé tous les traitements 5 mois plus tôt (à la semaine 28 de traitement) dans le groupe BOC TGR et le taux de RVS a été de 96 %
18 % à 20 % des patients naïfs de traitement recevant VICTRELIS dans les deux groupes étaient des répondeurs lents, avec un taux d’ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable ensuite à la semaine 242
Le traitement en association par VICTRELIS a induit un taux de RVS d’environ 70 % chez ces répondeurs lents
27. RESPOND-2
VICTRELISTM (bocéprévir) chez les patients en échec d’un traitement antérieur par le peginterféron alfa et la ribavirine
RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2.
28. 0
20
40
60
80
100
Patients obtenant
une RVS après
un retraitement
par PR
Des études antérieures ont indiqué que les patients présentant une
infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur
pourraient répondre à un retraitement par PR1
28
Patients ayant un
ARN VHC
indétectable à la
semaine 12 de
traitement
Résultats de l’étude EPIC — Patients présentant une HCC G1
270/1846 245/507
RVS (%)
EPIC = Evaluation of Peginterferon alfa-2b in Control of Hepatitis C Cirrhosis ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR =
peginterféron alfa et ribavirine ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue ; HCC = hépatite C chronique.
1. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628.
Les patients :
étaient en échec d’un
traitement antérieur (99 %)
– PR (37 %)
– IFN α/ribavirine (62 %)
n’avaient reçu aucun
traitement en association (1 %)
29. L’étude RESPOND-2 visait à évaluer la sécurité et l’efficacité de VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR chez des patients présentant une infection chronique par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR1
Critère d’évaluation principal
–RVS
•Définie comme un ARN VHC indétectable à la semaine 24 de suivi
Critères secondaires
–Pourcentage de patients présentant une réponse rapide ; par exemple, patients négatifs pour l’ARN VHC à la semaine 8 de traitement
–RVS chez les patients répondeurs rapides
Population de l’étude
–Non-répondeursa : diminution de la charge virale d’au moins 2 log₁₀ à la semaine 12 du traitement antérieur, mais ARN VHC détectable pendant tout le traitement
–Rechuteurs : ARN VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, sans obtention ensuite d’une RVS
29
G1= génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. a Les non-répondeurs dans l’étude RESPOND-2 correspondent aux « répondeurs partiels » dans les recommandations.2 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2011;55:245–264.
30. VICTRELIS™ (bocéprévir) 800 mg administré par voie orale 3xj en association avec PR (peginterféron alfa-2b 1,5 g/kg/semaine SC et ribavirine par voie orale en fonction du poids 2xj ; 600 à 1 400 mg/jour)
ST 4
ST 8
ST 12
ST 36
ST 48
ST 72
BOC PR48 (n=161)
PR
Suivi Bocéprévir + PR
Contrôle (n=80)
Suivi
PR Placebo + PR
ARN VHC indétectable aux semaines 8-12 de traitement
Suivi
BOC TGR (n=162)
PR Bocéprévir + PR
Suivi Placebo + PR
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement— Indétectable à la semaine 12
ARN VHC
ARN VHC
RESPOND-2 - Plan de l'étude1
2Xj = 2 fois par jour ; VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; SC = sous-cutané ; 3xj = 3 fois par jour.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
30
403 patients incidents en échec thérapeutique
31. RESPOND-2 - Principaux critères d’inclusion et de non-inclusion1
31
G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Données internes, MSD______.
Principaux critères de non-inclusion1,2
Co-infection par le VIH ou le VHB
Administration d’IFN-α au cours du mois, ou de ribavirine au cours des 90 jours précédant la sélection
Arrêt d’un traitement antérieur par IFN/ribavirine en raison d’événements indésirables liés aux médicaments
Hépatopathie décompensée
Diabète/hypertension, avec résultats cliniquement significatifs de l’examen ophtalmologique
Grossesse/allaitement
Maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire
Cancer actif
Hommes ou femmes, âge ≥ 18 ans, poids de 40 à 125 kg
Infection chronique par le VHC G1
–Infection préalable documentée (génotypes mixtes/autres exclus) et taux d’ARN VHC ≥ 10 000 UI/ml lors de la sélection
–N’ayant pas obtenu de RVS pendant le traitement antérieur (≥ 12 semaines) par PR
–Réponse à l’IFN démontrée
•ARN VHC indétectable < 30 jours après la fin du traitement et ARN VHC détectable ensuite pendant le suivi de la réponse globale
•Diminution documentée de l’ARN VHC ≥ 2 log10 UI/ml à la semaine 12 de traitement
Principaux critères d’inclusion1,2
32. RESPOND-2 : Caractéristiques démographiques et pathologiques lors de l’inclusion1
32
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ET = écart type. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Groupe 1 PR48
n=80
Groupe 2 BOC TGR
n=162
Groupe 3 BOC PR48
n=161
Age moyen, ans
52,9
52,9
52,3
Hommes, % (n)
72 (58)
60 (98)
70 (112)
Race, % (n)
Blancs
84 (67)
88 (142)
84 (135)
Noirs
15 (12)
11 (18)
12 (19)
Autres
1 (1)
1 (2)
4 (7)
Traitement antérieur, % (n)
Peginterféron alfa-2a
53 (42)
49 (79)
42 (54)
Peginterféron alfa-2b
48 (38)
51 (83)
58 (93)
Indice de masse corporelle, moyenne (ET)
28,2 (4,3)
28,8 (4,6)
28,2 (4,6)
Sous-type de VHC, % (n)
1a
58 (46)
58 (94)
60 (96)
1b
42 (34)
41 (66)
38 (61)
Charge virale élevée (> 800 000 UI/ml), % (n)
81 (65)
91 (147)
88 (141)
Non-répondeurs au traitement antérieur, % (n)
36 (29)
35 (57)
36 (58)
Rechuteurs, % (n)
64 (51)
65 (105)
103 (64)
33. 0
20
40
60
80
100
Le taux de RVS a été presque triplé avec VICTRELIS™ (bocéprévir)
en association avec PR versus PR chez les patients en échec d’un
traitement antérieur1
33
PR48 BOC TGR BOC PR48
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue.
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de
l’inclusion : réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b).
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
17/80 95/162 107/161
Multiplica
tion x ~3
RVS (%)
P < 0,0001
P < 0,0001
34. •44 % (71/162) des patients du groupe BOC TGR et 45 % (73/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs rapides, avec un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 12
•22 % (35/162) des patients du groupe BOC TGR et 25 % (40/161) des patients du groupe BOC PR48 étaient des répondeurs lents, avec un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement mais indétectable à la semaine 12
Patients en échec d’un traitement antérieur : taux de RVS supérieurs à 89 % avec VICTRELIS™ (bocéprévir) plus PR chez les patients ayant une charge virale indétectable aux semaines 8 et 12 de traitement1
34
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue. 1. Données internes, MSD______.
ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12
ARN VHC détectable à la semaine 8 mais indétectable à la semaine 12
63/71
28/35
71/73
29/40
RVS (%)
BOC TGR BOC PR48
35. Dans RESPOND-2, VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a raccourci de 3 mois la durée de traitement chez les patients en échec d’un traitement antérieur ayant un taux d’ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement (répondeurs rapides) et à la semaine 121
35
VHC = virus de l'hépatite C ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; ST = semaine de traitement. a Les répondeurs rapides étaient les patients ayant un ARN VHC indétectable à la semaine 8 de traitement. b Les répondeurs lents étaient les patients ayant un ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement, mais indétectable à la semaine 12 de traitement. c Tous les patients qui avaient un ARN VHC détectable à ST12 ont arrêté le traitement. 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Groupe BOC TGR
Jour 1
ST48
PR
PR + placebo
ST5
ST8a,b
Dosage
ST12c Dosage
Ajout de VICTRELIS
ST36
Suivi
BOC + PR
BOC + PR
Suivi
ST36
ST72
ST72
ST4a,b
Dosage
ARN VHC indétectable aux semaines 8 et 12 de traitementa
ARN VHC détectable à la semaine 8 de traitement — Indétectable à la semaine 12b
36. 0
20
40
60
80
100
VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR
a réduit de plus de la moitié les taux de rechute par rapport à PR
seul chez les patients en échec d’un traitement antérieur1
36
PR48 BOC TGR BOC PR48
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse.
Les valeurs P ont été calculées à l’aide du test du Chi2 bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification lors de l’inclusion :
réponse au traitement antérieur (non-répondeurs vs rechuteurs) et génotype (1a vs 1b).
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
8/25 17/111 14/121
Réduction de
plus de 50 %
Taux de rechute, %
32,0 P < 0,0001 P < 0,0001
15,0 12,0
37. VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR
a augmenté significativement les taux de RVS par rapport à PR seul
chez les patients en échec d’un traitement antérieur1
37
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Non-répondeurs au traitement
antérieur
0
20
40
60
80
100
15/51 72/105 77/103 2/29 23/57 30/58
Rechuteurs
RVS, %
PR48 BOC TGR BOC PR48
38. La réponse à la fin de la période initiale de 4 semaines sous PR a prédit les taux de RVS chez les patients en échec d’un traitement antérieur1
38
BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10
•Les taux de RVS sont plus faibles chez les patients mauvais répondeurs à l’IFN (diminution de l’ARN VHC < 1 log10 à la semaine 4 de traitement)
•Chez les mauvais répondeurs à l’IFN, des taux de RVS de 33 % à 34 % peuvent être atteints avec VICTRELIS™ (bocéprévir) en association avec PR
0/12
15/46
15/44
17/67
80/110
90/114
RVS, %
PR48 BOC TGR BOC PR48
39. La fréquence de variants associés à la résistance a été plus faible chez les patients préalablement traités qui avaient répondu à l’IFN pendant le traitement initial1
39
BOC = VICTRELIS™ (bocéprévir) ; VHC = virus de l'hépatite C ; IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; ARN = acide ribonucléique.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Pourcentage de variants résistants
Diminution de l’ARN VHC < 1 log10
Diminution de l’ARN VHC ≥ 1 log10
15/44
13/46
7/112
10/110
BOC TGR BOC PR48
40. 0
20
40
60
80
100
Une durée plus longue de traitement en association par VICTRELIS™
(bocéprévir) a été associée à des taux de RVS plus élevés chez les
patients cirrhotiques préalablement traités1
40
BOC = VICTRELIS (bocéprévir) ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; TGR = traitement guidé par la réponse ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
PR48 BOC TGR BOC PR48
RVS, %
Patients cirrhotiques Patients non cirrhotiques
0/10 6/17 17/22 16/66 85/132 85/128
41. RESPOND-2 : Synthèse des principaux résultats1
41
Le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR a augmenté significativement les résultats chez les patients infectés par le VHC G1 en échec d’un traitement antérieur par PR
Les taux de rechute ont été réduits de plus de 50 % avec le traitement en association par VICTRELIS + PR
•Les taux globaux de rechute avec VICTRELIS + PR ont été de 12 % à 15 % versus 32 % avec PR48 seul (P < 0,001)
Une réponse au traitement « initial » de 4 semaines par PR était un élément prédictif puissant de la RVS
•Chez les patients répondeurs à l’IFN après la période initiale de 4 semaines sous PR, les taux de RVS ont été de 73 % à 79 % avec VICTRELIS + PR
Le traitement en association par VICTRELIS + PR a induit des taux de RVS plus élevés chez les non- répondeurs au traitement antérieur ou les rechuteurs
Chez les patients cirrhotiques, les taux de RVS peuvent être plus élevés avec 44 semaines de trithérapie par VICTRELIS + PR après 4 semaines de traitement initial par PR
Les taux de RVS ont été multipliés par 3 environ avec le traitement en association par VICTRELIS + PR
•Les taux globaux de RVS avec VICTRELIS + PR ont été de 59 % à 66 % versus 21 % avec PR48 seul (P < 0,001)
IFN = interféron ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
42. Profil de sécurité et de tolérance du traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir)
SPRINT-2 et RESPOND-2
SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2 ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/ Ribavirin-2.
43. Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR ont été similaires à ceux associés au traitement par PR seul
•Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie1
–Parmi ceux-ci, seule l’incidence d’anémie et de dysgueusie a été plus élevée avec l’association VICTRELIS + PR versus PR4812,3
43
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PR-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2. 1. Données internes, MSD______. 2. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 3. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Patients naïfs de traitement
(SPRINT-2)1
Patients en échec d’un traitement antérieur
(RESPOND-2)2
Evénements indésirables
PR
(n=363)
BOC TGR (n=368)
BOC PR48 (n=366)
PR (n=80)
BOC TGR (n=162)
BOC PR48 (n=161)
Fatigue
60 %
53 %
57 %
50 %
54 %
57 %
Anémie
29 %
49 %
49 %
20 %
43 %
46 %
Dysgueusie
18 %
37 %
43 %
11 %
43 %
45 %
Nausées
42 %
48 %
43 %
38 %
44 %
39 %
Céphalées
42 %
46 %
46 %
48 %
41 %
39 %
44. Taux de neutropénie, d’événements indésirables graves et d’arrêts du traitement avec VICTRELIS™ (bocéprévir) + PR
44
EI = événement indésirable ; AT = arrêt du traitement ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RESPOND-2 = Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and Peginterferon alfa/Ribavirin-2 ; TGR = traitement guidé par la réponse ; SPRINT-2 = Serine Protease Inhibitor Therapy-2.
1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206. 2. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217.
Patients naïfs de traitement
(SPRINT-2)1
Patients en échec d’un traitement antérieur
(RESPOND-2)2
Evénements indésirables
PR
(n=363)
BOC TGR (n=368)
BOC PR48 (n=366)
PR (n=80)
BOC TGR (n=162)
BOC PR48 (n=161)
Diminution du nombre absolu de neutrophiles
Grade 3 : 500 à < 750/mm3
14 %
24 %
25 %
9 %
19 %
20 %
Grade 4 : < 500/mm3
4 %
6 %
8 %
4 %
6 %
7 %
Total des EI graves
9 %
11 %
12 %
5 %
10 %
14 %
Total des AT dus à des EI
16 %
12 %
16 %
2 %
8 %
12 %
46. VICTRELIS™ (bocéprévir) doit être administré en association avec PR après un traitement initial de 4 semaines par PR1
46
VICTRELIS (800 mg) est administré par voie orale 3xj avec des aliments (repas ou collation)
Présenté en plaquettes thermoformées « dose quotidienne » pratiques
7-9 h
7-9 h
En fonction du poidsa
En fonction du poidsa
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; 3xj = 3 fois par jour. aSe reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des instructions précises sur la posologie en fonction du poids. 1. Données internes, MSD______.
47. Synthèse
47
Le traitement par PR a une efficacité limitée chez les patients présentant une infection chronique par le VHC G11–3
VICTRELIS en association avec PR a augmenté significativement les taux de RVS et réduit les rechutes chez les patients naïfs de traitement et chez les patients préalablement traités 5,6
La réponse rapide avec VICTRELIS peut permettre de réduire la durée totale de traitement de 48 à 28 semaines chez les patients naïfs de traitement4
La réponse à la fin du traitement initial de 4 semaines par PR est un élément prédictif puissant de la RVS5,6
Les événements indésirables les plus fréquents avec le traitement en association par VICTRELIS + PR ont été fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie
VICTRELIS™ (bocéprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC (AAD) qui cible directement les mécanismes viraux et représente une avancée majeure dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus de génotype 14,6
AAD = antiviral à action directe ; G1 = génotype 1 ; VHC = virus de l'hépatite C ; NS = non structurale ; PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue.
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965. 2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982. 3. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618– 1628. 4. Données internes, MSD________. 5. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 6. Poordad F et al. N Engl J Med. 2011;364:1195–1206.