EMV 1/23Diabetes MellitusProfa. Adja. Walkyria de Paula PimentaDisciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento ...
Diabetes MellitusEMV 2/23doença. Fatores ambientais (ainda poucodefinidos) devem dar início ao processo auto-imune nas cél...
Diabetes MellitusEMV 3/23II. Diabetes mellitus tipo 2:É uma doença ou síndrome freqüentementeassociada a uma grande predis...
Diabetes MellitusEMV 4/23Figura 2 - Vias da secreção de insulina pela célula b estimulada pela glicose (Adaptado de Willia...
Diabetes MellitusEMV 5/23A insulina liberada na circulação atinge seusreceptores em seus órgãos-alvo sem necessitarde tran...
Diabetes MellitusEMV 6/23(dependente de Ca++). Estas quinases, por suavez, afetam um amplo espectro de processosenzimático...
Diabetes MellitusEMV 7/23Diagnóstico (ADA, 2003)A presença dos sintomas clássicos dodiabetes facilmente conduzem ao seudia...
Diabetes MellitusEMV 8/23casos que suscitam dúvidas, e para confirmar aetiologia auto-imune de um paciente com DMT1(princi...
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Diabetes MellitusEMV 10/23uma aplicação única em associação a insulina deação rápida ou ultra-rápida pré-refeições.Difere ...
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Diabetes MellitusEMV 13/23Figura 5 - Diretrizes para o Tratamento da Hiperglicemia no Diabetes Tipo 25. Tratamentos Associ...
Diabetes MellitusEMV 14/23São de primeira escolha, as estatinas e osfibratos. As estatinas reduzem a síntese docolesterol ...
Diabetes MellitusEMV 15/23A história geralmente revela poliúria,polidipsia, polifagia e perda de peso por períodode 3 a 7 ...
Diabetes MellitusEMV 16/23Aos quadros clínico e laboratorial associar-se-ão os dados da doença infecciosa ou não,quando es...
Diabetes MellitusEMV 17/23O evento precipitante – por ex.: AVC, IAM,pneumonia – pode dominar o quadro metabólicoou vice-ve...
Diabetes MellitusEMV 18/23Glicação de Proteínas:Na presença de hiperglicemia a glicose podeser incorporada à proteína, sen...
Diabetes MellitusEMV 19/23angiotensina-1 (anti-hipertensivos). A vitamina Eé também um anti-oxidante, atuando comoinibidor...
Diabetes MellitusEMV 20/23renal. Alguns pacientes toleram bem o tratamentodialítico crônico, mas, para muitos a qualidade ...
Diabetes MellitusEMV 21/23membros inferiores, que pioram à noite. Dor podeestar associada ou desenvolver posteriormente,ta...
Diabetes MellitusEMV 22/23glúten-induzida e por insuficiência pancreáticaexócrina, sendo nesta última, componente dedestaq...
Diabetes MellitusEMV 23/232. Gerich JE. Novel insulins: Expanding optionsin diabetes management. Am J Med 113:308-316, 200...
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  1. 1. EMV 1/23Diabetes MellitusProfa. Adja. Walkyria de Paula PimentaDisciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clínica MédicaFaculdade de Medicina de Botucatu – UNESPDefinição“Diabetes Mellitus” (DM) compreende umgrupo heterogêneo de distúrbios crônicos dometabolismo, devido à deficiência absoluta ourelativa de insulina.É caracterizado por hiperglicemia nosperíodos pós-prandial e/ou de jejum que, em suaforma mais grave, se acompanha de cetose eproteólise.Quando presente por períodos prolongados, odiabetes é complicado pelo desenvolvimento dedoença dos pequenos vasos (microangiopatia),envolvendo particularmente retina e glomérulorenal, além de neuropatia e ateroscleroseacelerada.PrevalênciaA importância do conhecimento do DM está nofato de ser provavelmente a doença endócrino-metabólica mais importante no Brasil, com grandeimpacto na saúde pública do país.A prevalência de diabetes na populaçãobrasileira, urbana, adulta (30 a 69 anos) é de7,6%, comparável à de vários outros países,incluindo aqueles mais desenvolvidos.A grande maioria dos pacientes diabéticospertence a uma das duas classesetiopatogênicas: diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) ediabetes mellitus tipo 2 (DMT2).No Brasil, como na maioria dos outros países,o DMT2 é o estado hiperglicêmico mais comumdessas duas classes, constituindo cerca de 90%dos diabéticos.ClassificaçãoI. Diabetes mellitus tipo 1 (destruição células β → deficiência absoluta insulina)a) doença auto-imune (maioria)b) idiopáticoII. Diabetes mellitus tipo 2 (associação de vários graus de resistência à insulina e de deficiência insulínica)III. Outros tipos específicosa) Defeitos genéticos da função células β:• Tipos de MODY; DNA mitocondrial; outros.b) Defeitos genéticos da ação insulina:• Resistência insulínica tipo A; diabetes lipoatrófico; outros.c) Doenças do pâncreas exócrino:• Pancreatites (alcoolismo); hemocromatose; fibrose cística; pancreatopatia fibrocalculosa; outras.d) Endocrinopatias:• Síndrome Cushing; Acromegalia; Feocromocitoma; Hipertireoidismo; Outras.e) Induzido por drogas ou agentes químicos:• Glicocorticóides; Agonistas β-adrenérgicos; tiazídicos; α-interferon; ácido nicotínico; difenilhidantoína; outros.f) Associado, às vezes, a síndromes genéticas:• Síndrome Down; Síndrome Klinefelter; Síndrome Turner; Síndrome Laurence-Moon-Biedl; Síndrome Prader-Willi; outras.g) OutrosIV. Diabetes mellitus gestacional (DMG) (intolerância à glicose cujo início ou reconhecimento é feito durante a gestação)* Obs.: Alguns grupos da classe III e o DMG exigem reclassificação do indivíduo cessada a situação específica em que se encontrava; mesmo passando para oestado de tolerância à glicose normal são indivíduos com risco aumentado para o desenvolvimento do DM e portanto necessitam de acompanhamento e deorientações.EtiopatogêneseI. Diabetes mellitus tipo 1 (doença auto-imune):Está fortemente associado ao complexo HLA,desenvolvendo-se quase exclusivamente emindivíduos expressando as moléculas DR3 ouDR4 ou ambas. Susceptibilidade estáintimamente ligada ao gene DQB. Os alelosDQB1*0302 e DQB1*0201 predispõem ao DMT1enquanto o alelo DQB1*0602 é eminentementeprotetor.A predisposição genética múltipla énecessária, mas não suficiente para causar a
  2. 2. Diabetes MellitusEMV 2/23doença. Fatores ambientais (ainda poucodefinidos) devem dar início ao processo auto-imune nas células β.Vírus e substâncias tóxicas às células βpodem iniciar uma insulite auto-imune progressivaque causa a destruição das células β. Aintensidade da resposta imunológica seriadeterminada pelos genes HLA que conferemsusceptibilidade ou proteção e pelo nível deresposta em citocinas, que também pode sergeneticamente determinada.O processo auto-imune é lentamenteprogressivo tornando-se o DMT1 clinicamentemanifesto somente depois que mais de 90% dascélulas β foram destruídas (geralmente após 3anos). Anticorpos a várias proteínas podem serdemonstrados no citoplasma e na superfície dascélulas β (geralmente são marcadores doprocesso destrutivo) antes da manifestaçãoclínica do DMT1.A insulite que leva à destruição das células βenvolve a imunidade celular. Linfócitos T(“helper”, citotóxico/supressor, células “naturalkiller – NK”) interagem com as célulasapresentadoras de antígeno (nas células β), oque culmina com a secreção de citolisinas eapoptose das células β. Adicionalmente,macrófagos produzem citocinas: interleucina-1(IL-1) e fator de necrose tumoral α (TNFα), quetêm efeitos destrutivos sobre as células β.Os efeitos lesivos da IL-1 sobre as células βpodem ser mediados pelos radicais livresderivados do oxigênio. As células β sãoextremamente sensíveis (têm pouca defesacontra) a radicais livres, incluindo os ânionssuperóxidos, o peróxido de hidrogênio e osradicais hidroxilas. As ações da IL-1 sobre ascélulas β são muito potenciadas pelo TNFα einterferon γ (INF-γ) e pela estimulação daatividade secretória das células β.Indivíduos geneticamente susceptíveis iniciamsuas vidas sem qualquer alteração detectável.Um evento precipitante (ex. infecção viral), quediretamente causa destruição mínima das célulasβ, desencadeia o processo auto-imune. Talprocesso é expresso pela detecção de anticorpos:contra as células β (ICA), contra a descarboxilasedo ácido glutâmico (GAD) presente nas células β,contra a insulina (IAA).Embora a massa de células β diminua, areserva funcional de células βé suficiente para a manutenção de níveis normaisde glicemia.Continuado o processo auto-imune e lesivo àscélulas β, a perda destas é agora de tal grandezaque causa diminuição de secreção de insulina aoestímulo com glicose e finalmente altera o testeoral de tolerância à glicose (TOTG). Como adestruição das células β continua, a glicemia dejejum se eleva e o diabetes se manifestaclinicamente.Os pacientes com DMT1 são vulneráveis aoutras doenças auto-imunes tais como: Tireoiditede Hashimoto, Doença de Graves, Doença deAddison, vitiligo e anemia perniciosa.Figura 1: Estágios do desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 1 autoimune (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)
  3. 3. Diabetes MellitusEMV 3/23II. Diabetes mellitus tipo 2:É uma doença ou síndrome freqüentementeassociada a uma grande predisposição genética(maior que a que ocorre no DMT1), onde 38%dos irmãos e um terço dos filhos de diabéticostipo 2 têm diabetes ou tolerância à glicosediminuída (TGD) e a concordância de DMT2 entregêmeos univitelínicos é geralmente de 70 a 80%.Entretanto, a genética desta forma de diabetes écomplexa, provavelmente poligênica e não estábem definida. O DMT2 envolve dois defeitos:resistência à insulina e deficiência de secreção deinsulina para compensar a menor ação insulínica.Se um ou ambos os defeitos são primários, e,portanto, geneticamente herdados, permanececontroverso.A manifestação do componente genético estásujeita a importante influência de fatoresambientais. Assim, o risco de desenvolver oDMT2 aumenta com a idade, obesidade(principalmente a do tipo abdominal) esedentarismo. Ocorre mais freqüentemente emmulheres com passado de DMG e em associaçãoà hipertensão arterial e dislipidemia e suaprevalência varia entre os diferentes gruposraciais/étnicos.Patologia do Pâncreas Endócrino(Ilhotas de Langerhans)O pâncreas é glândula mista, cuja porçãoexócrina constitui 98% de seu volume e envolve aporção endócrina. Além da proximidadeanatômica das duas porções, há uma interaçãomorfológica e funcional entre ambas. Assim, oselevados níveis e insulina que perfundem o tecidoacinar por meio dos vasos pancreáticosexerceriam efeito trófico sobre os ácinos. Poroutro lado, as enzimas digestivas pancreáticasfazem parte da incretina, que estimula a secreçãode insulina após ingestão de alimentos.A porção endócrina ou ilhotas de Langerhans,que é a nossa glândula alvo, é, por sua vez,constituída por grupos celulares distintos: célulasβ (61%), células α (16%), células δ (9%) e célulasprodutoras do polipeptídeo pancreático (14%). Ascélulas β produzem insulina, as α, glucagon e asδ, somatostatina. Existe uma interação parácrinaentre estas células: insulina inibe a secreção deglucagon e este estimula a de insulina; asomatostatina inibe ambas as secreções – deinsulina e de glucagon.I. Diabetes Mellitus Tipo 1:Nos primeiros seis meses do início clínico doDMT1, estudos de autópsia observaraminfiltração das ilhotas pancreáticas por linfócitos emacrófagos denominada insulite.Posteriormente, geralmente após cinco anosdo início clínico do DMT1, há diminuição donúmero e tamanho das ilhotas, constituindo emmédia um terço do volume do pâncreas endócrinode indivíduos controle, não-diabéticos. As célulasβ tornam-se praticamente ausentes. Há atrofia dopâncreas exócrino, com diminuição do volume dopâncreas total, que pode ser visualizada à ultra-sonografia.II. Diabetes Mellitus Tipo 2:Após anos de doença há moderada reduçãoda massa de células β em associação a depósitode fibrilas de amilina (processo degenerativosecundário). Com freqüência há infiltraçãogordurosa do pâncreas.FisiopatologiaOs níveis de glicose plasmática sãonormalmente mantidos numa faixa relativamenteestreita, aproximadamente entre 70 e 150 mg/dL,apesar das grandes variações de entrada e saídade glicose como as que ocorrem após refeições edurante exercício físico. A manutenção dos níveisglicêmicos é crítica para a sobrevivência porque aglicose plasmática é o substrato energéticoprincipal utilizado pelo sistema nervoso central; ahiperglicemia crônica exerce efeitosdegenerativos sobre os vasos que culminam coma morte dos tecidos e órgãos envolvidos.Para a manutenção da glicemia na faixa denormalidade é de fundamental importância osistema hormonal, assim constituído: de um ladoa insulina (hormônio hipoglicemiante) e do outro,o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e ohormônio do crescimento - GH (hormônioshiperglicemiantes ou contra-reguladores).A insulina é liberada nos períodos pós-prandiais (após alimentação) e o glucagon nosperíodos de jejum.As células β são estimuladas pela glicose,principalmente, mas também por aminoácidos,ácidos graxos livres e medicamentos como assulfoniluréias e as glinidas (potenciam a ação daglicose). A glicose é transportada de forma eficazpara o interior das células β pelo GLUT2 eimediatamente fosforilada em glicose-6P pelaglicokinase, que é considerada o sensor deglicose para as células β. A glicose-6P é oxidadaaumentando a relação ATP/ADP com fechamentodos canais de K+sensíveis ao ATP das células β.Há então desporalização da membrana destascélulas com abertura dos canais de Ca++,aumento da concentração do Ca++citoplasmático,ativação provável de cinases, com extrusão dosgrânulos secretores e liberação de insulina (pró-insulina → insulina + peptídeo C).Podemos observar os principais passos dasecreção de insulina estimulada pela glicose, nafigura abaixo:
  4. 4. Diabetes MellitusEMV 4/23Figura 2 - Vias da secreção de insulina pela célula b estimulada pela glicose (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)A secreção de insulina é bifásica. A 1afaseocorre nos primeiros 10 minutos após o estímulo,sendo aguda e de curta duração. É constituídapela insulina pré-formada. É de fundamentalimportância para o controle dos níveis glicêmicospós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM(liberação lentificada e diminuída). Persistindo oestímulo glicêmico, ocorre a 2afase, que é menosintensa e mais prolongada (figura 3).Figura 3 - Secreção bifásica da insulina pelas células ß pancreáticas.
  5. 5. Diabetes MellitusEMV 5/23A insulina liberada na circulação atinge seusreceptores em seus órgãos-alvo sem necessitarde transportador.O receptor da insulina é um hétero-tetrâmeroconstituído de duas subunidades α,extracelulares e duas subunidades β,transmembrana celulares e intracelulares: β-α-α-β. A ação da insulina começa com sua ligação àssubunidades α, que muda de conformação e ativaa subunidade β, que é uma tirosina quinase.Assim, inicia-se a fosforilação em cascata desubstratos e enzimas, que culmina com as açõesda insulina: anabolismo, estímulo do transporteda glicose pelo GLUT4 (músculo, tecido adiposo),crescimento celular (fig. 4).Figura 4 - Resposta dos tecidos periféricos à insulina após interação com seu receptorAs principais ações metabólicas da insulinasão: estimular a captação de glicose e suautilização produzindo energia (oxidação daglicose/glicólise) e/ou armazenando-a(glicogênio/glicogênese e síntese detriglicerídeos/lipogênese); estimular o depósito deácidos graxos livres (AGL) no tecido adiposo;estimular a captação de aminoácidos e a sínteseprotéica (tabela 1).Tabela 1 - Ações metabólicas da insulina em seus principais órgãos-alvosMetabólitosEnergéticosFígado Célula Adiposa MúsculoCarboidrato ↑ Glicólise↑ Glicogênese↓ Neoglicogênese↓ Glicogenólise↑ Transporte Glicose↑ Glicólise↑ Síntese Glicerol↑ Transporte Glicose↑ Glicólise↑ GlicogêneseGordura ↑ Lipogênese ↑ Entrada Agl↑ Depósito Tg↓ LipóliseProteína ↑ Síntese Protéica↓ Proteólise↑ Captação AA↑ Síntese ProtéicaAs células α são estimuladas quando os níveisglicêmicos estão abaixo do limite inferior denormalidade (jejum), por aminoácidos (pós-prandial) e por vários hormônios: catecolaminas,cortisol, GH, β-endorfina, vasopressina (estresse).Lembramos que nas ilhotas de Langerhans, ascélulas α (e células δ) localizadas na regiãocortical, recebem fluxo sangüíneo direto da regiãomedular, rica em células β, com concentração deinsulina a mais elevada do organismo. A insulina,pelo contrário, exerce efeito inibitório sobre asecreção de glucagon.O glucagon é então liberado na circulação e,sem necessitar de transportador, atinge seusreceptores nos órgãos-alvo. A ligação glucagon-receptor causa acúmulo citoplasmático de AMPcíclico (AMPc) e cálcio. Os efeitos do glucagonocorrem principalmente no metabolismointermediário hepático por meio dos segundosmensageiros antes citados, que ativam asproteínas quinases A (dependente do AMPc) e C
  6. 6. Diabetes MellitusEMV 6/23(dependente de Ca++). Estas quinases, por suavez, afetam um amplo espectro de processosenzimáticos, incluindo ativação da glicogenólise eda neoglicogênese com aumento da produçãohepática de glicose, da oxidação de AGL com aprodução de corpos cetônicos (cetogênese) pelofígado e da síntese de uréia.Assim, no estado pós-prandial (alimentado) éimportante que os alimentos sejam aproveitadosseja para a produção de energia ou para seuarmazenamento, seja para fins plásticos, o queocorre sob as ações da insulina. Por outro lado,no estado pós-absortivo (jejum) é importante queo organismo produza glicose e que os tecidosperiféricos utilizem AGL como principal fonteenergética, poupando a glicose, como substratoenergético, para o sistema nervoso central, o queé realizado pelas ações do glucagon.Temos então, os hormônios insulina eglucagon inteferindo nas vias metabólicas deformas opostas: a) por meio de controle rápidodos complexos enzimáticos por fosforilação-desfosforilação; b) por meio de controle de longaduração por regular a síntese das várias enzimas.Os hormônios liberados em situações deestresse: catecolaminas, cortisol e GH atuammetabolicamente aumentando a lipólise e aprodução hepática de glicose (ativação daglicogenólise e/ou neoglicogênese) e diminuindoa captação e a utilização periférica da glicose.Portanto, intensificam as ações metabólicas doglucagon.No Diabetes mellitus o mecanismofisiopatológico fundamental é a diminuição darazão: insulina/glucagon, que é mais intensa noDMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuição desecreção de insulina, que é grave no DMT1 emenos intensa e associada a resistência àinsulina no DMT2, e por secreção aumentada deglucagon. Conseqüentemente, ocorrerão, emgrau variável de intensidade, os distúrbiosmetabólicos apresentados na Tabela 2, quecaracterizam um estado catabólico.Tabela 2. Alterações metabólicas do diabetes descompensado pelo distúrbio bi-hormonal*.Alterações Deficiência Insulina Excesso Glucagon↓ utilização glicose ++++ O↑ produção glicose: + ++++↑ glicogenólise + ++++↑ neoglicogênese + ++++↑ liberação aminoácidos ++++ O↑ lipólise ++++ + (?)↑ cetogênese hepática + (?) ++++Obs.: As alterações metabólicas são intensificadas pela secreção dos hormônios de estresse*Magnitude do efeito em escala semiquantitativa: do menor (+) para o maior (++++); O: sem efeito; ?: efeito incerto.Quadro ClínicoI. Diabetes Mellitus Tipo 1:O diagnóstico geralmente é feito por ocasiãoda puberdade, após curto período dos sintomas:poliúria (glicosúria e diurese osmótica), polidipsia(desidratação pela diurese osmótica), polifagia eemagrecimento (estado catabólico), quefreqüentemente evoluem para a cetoacidose(descompensação metabólica máxima). Énecessário o tratamento imediato com insulinapara a sobrevida destes pacientes.II. Diabetes Mellitus Tipo 2:A maioria dos pacientes com este tipo dediabetes tem mais de 40 anos de idade e sãoobesos ou têm aumento da gordura intra-abdominal.Freqüentemente o diagnóstico é feito apósvários anos de doença porque a hiperglicemiadesenvolve gradualmente e nos estágios iniciaisgeralmente não é intensa o suficiente para opaciente perceber qualquer dos sintomasclássicos do diabetes. No entanto, tais pacientestêm risco aumentado para desenvolverem ascomplicações macro e microvasculares, quepodem ser o quadro de apresentação da doença.O diagnóstico é muitas vezes feito pordosagem da glicemia em exames de rotina. Maistarde, com a evolução da doença, os sintomasmais freqüentes são: poliúria, polidipsia,emagrecimento e micoses de pele ou do tratogenital. Raramente, o início dos sintomas é agudocomo no DMT1 (cetoacidose) ou com o estadohiperosmolar não-cetótico, ocorrendo na maioriadas vezes como resultado do estresse pordoença aguda intercorrente.Os antecedentes pessoais são importantes,como passado obstétrico sugestivo de DMG,diagnóstico prévio de DMG e de hiperglicemiadiária gestacional, de hipertensão arterial e dedislipidemia. Com freqüência há presença defamiliares com DMT2. Neste tipo de diabetes é degrande importância o diagnóstico precoce dadoença.
  7. 7. Diabetes MellitusEMV 7/23Diagnóstico (ADA, 2003)A presença dos sintomas clássicos dodiabetes facilmente conduzem ao seudiagnóstico, que porém, pode ser tardio no DMT2.São 3 os critérios para o diagnóstico dediabetes mellitus:1. Sintomas de diabetes-poliúria, polidipsia,emagrecimento e glicemia de qualquermomento dia ≥ 200 mg/dL; ou2. Glicemia de jejum (GJ) ≥ 126 mg/dL. Jejum éconsiderado como não ingestão calórica porpelo menos 8 hs; ou3. Glicemia 2 h após carga oral de 75 g deglicose (anidra) ≥ 200 mg/dL. O TOTG sódeve ser realizado quando há indicações bemprecisas: GJ alterada (110-125 mg/dL), ou GJnormal (< 110 mg/dL) com indícios clínicos dediabetes. O TOTG quando realizado deveseguir as condições em que o teste foipadronizado: indivíduos saudáveis eambulatoriais; com ingestão mínima de 250 gde carboidratos/dia, por pelo menos 3 diasque antecedem o teste; não fazendo uso demedicamentos que sabidamente interferemno metabolismo da glicose.*Obs.: Na ausência de sintomas e hiperglicemiainequívoca, os critérios 2 e 3 devem serconfirmados por repetição do teste em diasubseqüente e próximo.O padrão-ouro para o diagnóstico de diabetesé a elevação dos níveis glicêmicos após o jejumnoturno.A Associação Americana de Diabetes (ADA)tem recomendado o uso da GJ para o diagnósticode diabetes preferencialmente ao TOTG, mascom tal medida há subdiagnóstico de DM.Os resíduos valina da região N-terminal dahemoglobina eritrocitária tornam-seirreversivelmente glicosilados na proporção dasconcentrações da glicose circulante e o produtoresultante é denominado hemoglobina A1C(HbA1C). Devido à meia-vida do eritrócito, aporcentagem de sua hemoglobina (HbA)representada pela HbA1C (normalmente, 4-6%)fornece um índice da concentração plasmáticamédia da glicose durante os 2-3 mesesprecedentes. É ferramenta valiosa para omonitoramento das glicemias do pacientediabético, mas não é atualmente recomendadapara o diagnóstico de diabetes.A presença de glicosúria geralmente éindicativa de glicemias acima da taxa máxima dereabsorção de glicose pelos túbulos renais (180-200 mg/dL). É assim, método diagnóstico poucosensível. Na impossibilidade de se dispor deglicemias de ponta de dedo realizadas pelospacientes no seu dia-a-dia, a glicosúria de 24 hs,fracionada, na avaliação do controle glicêmico dopaciente é uma alternativa satisfatória.Atualmente, são considerados 2 estágiosintermediários entre a tolerância à glicose normale o diabetes:1. Glicemia de jejum alterada – GJA (GJ: ≥ 110 e< 126 mg/dL);2. Tolerância à glicose diminuída – TGD (G 2hsapós 75 g glicose V.O.: ≥ 140 e < 200mg/dL).Ambos estágios são precursores do DMT2 ede doenças cardiovasculares (principalmente o deTGD) e resultam de graus variados de deficiênciade secreção insulínica e resistência à insulina, deacordo com a população considerada.A Federação Internacional de Diabetes (IDF)recomenda que se a TGD não puder ser revertidapor mudanças no estilo de vida, se considere aintervenção farmacológica.Os indivíduos em cada uma destas 2 classesde risco devem ser acompanhados e incentivadosa diminuir os fatores de resistência à insulina(excesso de peso, sedentarismo, tabagismo,outros).Concluindo, com valores da glicemia de jejume de 2 h após carga oral de 75 g de glicose(TOTG) fazemos o diagnóstico das classes detolerância à glicose (quadro 1).Quadro 1. Valores de glicose plasmática para diagnóstico de diabetes mellitus e seus estágios pré-clínicosClasses de Tolerância à Glicose Glicemia de Jejum (mg/dL)Glicemia 2 h após 75 g Glicose VO(mg/dL)Tolerância à Glicose Normal < 110 <140Glicemia Jejum Alterada ≥110 e <126 <140Tolerância à Glicose Diminuída <126 ≥140 e <200Diabetes Mellitus ≥126 ≥200Obs.: Para cada diagnóstico é necessário confirmação do resultado.Vimos que o DMT1 geralmente é uma doençaauto-imune, caracterizada pela presença de umavariedade de auto-anticorpos contra proteínas desuperfície ou do interior das células β dopâncreas. A presença de tais marcadores antesda manifestação clínica do DMT1 pode identificarpacientes de risco.Todavia, na ausência de terapias eficazes einócuas para prevenir ou postergar o DMT1, nãohá indicação de rastreamento de indivíduos,mesmo os com alto risco (ex. irmãos dediabéticos tipo 1), por meio da dosagem dosanticorpos anti-proteínas das células β. Talmedida é de valor, entretanto, para classificar umpaciente diabético como tipo 1 ou tipo 2, nos
  8. 8. Diabetes MellitusEMV 8/23casos que suscitam dúvidas, e para confirmar aetiologia auto-imune de um paciente com DMT1(principalmente quando se dispuser de tratamentoadequado que preserve a massa de células β).DMT2 não-diagnosticado é freqüente, comoobservado nos EUA e no Brasil, onde tal situaçãocorrespondeu a 50 e 46% dos diabéticos,respectivamente. O DMT2 não-diagnosticado éuma condição séria, pois a hiperglicemia vigenteé causadora das micro e macroangiopatias.Assim, a detecção precoce e conseqüentementeo seu pronto tratamento devem diminuir ostranstornos decorrentes do DMT2 e de suascomplicações.Está indicado testar indivíduos saudáveis, mascom risco aumentado para o DMT2 com medidada GJ e se necessário, com a realização doTOTG, conforme apresentado no Quadro 2. Asrecomendações contidas neste Quadro sebaseiam em:1) pico de incidência do DMT2 depois dos 45anos,2) probabilidade negligenciável dedesenvolvimento de qualquer das complicaçõesdo diabetes num intervalo de 3 anos a partir deum teste negativo,3) conhecimento dos fatores de risco, já bemdocumentados, para o DMT2.Quadro 2. Critérios para o rastreamento de diabetes mellitus tipo 21. O rastreamento do DMT2 deve ser considerado em todos indivíduos com 45 ou mais anos deidade e, se negativo, deve ser repetido a intervalos de 3 anos.2. O rastreamento do DMT2 deve ser considerado em indivíduos com menos de 45 anos de idade ese necessário, repetido mais freqüentemente, quando:• têm sobrepeso (Índice de Massa Corporal: ≥ 25 kg/m2);• têm parente em 1ograu com diabetes;• são membros de grupos étnicos com alto risco para o DMT2, como: origem africana, hispânica,indígena ou asiática; habitantes das ilhas do Pacífico; índios Pima (Arizona); outros;• têm passado de DMG ou de terem dado à luz recém-nascido com mais de 4 kg;• têm hipertensão arterial (PA ≥ 140/90 mmHg);• têm níveis séricos de HDL baixos (≤ 35 mg/dL) e/ou de triglicérides elevados (≥250 mg/dL);• têm TGD ou GJA.Tratamento• Diabetes Mellitus Tipo 1:Os principais objetivos do tratamento são:• promover o controle metabólico, incluindoníveis euglicêmicos nos períodos pós-absortivos e pós-prandiais;• permitir crescimento e desenvolvimentoadequados;• promover o bem-estar físico e psíquico;• evitar as complicações crônicas.O tratamento tem melhores resultados quandoproporcionado por uma equipe multidisciplinar, daqual o paciente precisa ser membro ativo eprincipal. Desta equipe devem também fazerparte: o endocrinologista, a nutricionista, opsicoterapeuta, o educador físico, a enfermeira.1. Terapia Médica Nutricional (TMN):O valor calórico total (VCT) da TMN deve serapropriado para permitir estado nutricional,crescimento e desenvolvimento adequados. Aingestão alimentar diária deve ser feita em 3refeições principais: café da manhã com 20%VCT, almoço com 20% VCT e jantar com 30%VCT, e preferencialmente 3 refeiçõescomplementares: meio da manhã e da tarde eantes de se deitar, com 10% VCT cada uma oucom 5, 10 e 15% VCT, respectivamente.Cada uma das refeições principais devemconter os 3 macronutrientes: carboidratos,gordura e proteínas nas proporçõesrecomendadas para a população em geral, alémdos micronutrientes (minerais), vitaminas e fibras(cerca de 20 a 30 g/d). Assim, carboidratos egordura monoinsaturada devem fornecer 60-70%do VCT (50 a 60% e 10 a 20%, respectivamente),gordura poliinsaturada e saturada devem fornecer10 e <10% do VCT, respectivamente, proteínadeve fornecer 15-20% do VCT (0,8 a 1,0 gproteína/kg peso/dia; as menores quantidadespodem estar indicadas nos pacientes cominsuficiência renal).Com relação aos efeitos glicêmicos doscarboidratos, a quantidade total dos mesmos nasrefeições e lanches é mais importante que suafonte ou tipo (açúcares, oligossacarídeos,polissacarídeos). Recomenda-se que asprincipais fontes de carboidratos sejam: oscereais, as frutas, os vegetais e o leite desnatado.Os pacientes sob a terapia insulínica intensivadevem ajustar as doses de insulina pré-refeiçãode acordo com a quantidade de carboidratos darefeição (contagem de carboidratos) e do nívelglicêmico presente.2. Atividade Física:Atividade física é desejada por seus váriosefeitos benéficos, principalmente em relação aosistema cardiovascular, mas deve ser regular,
  9. 9. Diabetes MellitusEMV 9/23pois há consumo de glicose pelo músculo emexercício independentemente da insulina,devendo fazer parte do plano terapêutico. O alvomínimo é de 150 minutos/semana (30 min – 5 dou 50 min – 3 d, semanalmente).3. Insulinoterapia:A insulina humana, isto é, insulina sintéticacom estrutura idêntica àquela do hormôniohumano, tem em grande parte substituído asinsulinas de origem animal (bovina + suína oumista, geralmente). A insulina humana éproduzida por síntese química ou por técnicas doDNA recombinante.Em busca de uma insulina com característicasde ação mais próximas da fisiológica, por meio daengenharia molecular, surgiram nos últimos anosos análogos da insulina humana: de curta elonga-ação.O perfil de ação das insulinas depende de:a) composição do tampão, b) estrutura protéica(análogos), c) via de administração.a) Insulinas (análogos) de ação ultra-rápida:Podem ser aplicados nas vias: endovenosa,muscular e subcutânea. Aplicados nosubcutâneo, em relação à insulina regular, têmabsorção mais rápida, pico mais elevado e tempode ação mais curto (3 a 4 horas). Assim, permiteserem administrados logo antes das refeições,com melhor controle dos picos glicêmicos pós-prandiais, e com menor risco de hipoglicemia noperíodo pós-prandial tardio. Todavia, exigem ummaior suprimento de insulina basal (insulinas delonga ação) e são mais caras que a insulinaregular.Atualmente, dispomos de 2 destes análogos:1) a insulina lispro criada pela inversão na cadeiaB da insulina dos aminoácidos prolina e lisina dasposições B28 e B29 para as B29 e B28,respectivamente;2) a insulina aspart que resulta da substituição doaminoácido prolina na posição 28 da cadeia B damolécula de insulina humana (B28) pelo ácidoaspártico.b) Insulinas de ação rápida:Geralmente de origem humana, estão contidasem solução cristalina e são denominadas deinsulina regular (R). Podem ser aplicadas pelasvias: endovenosa, muscular e subcutânea. Asduas primeiras vias são utilizadas em situaçõesde urgência (ex.: cetoacidose diabética), sendonecessário o uso de bomba de infusão para aadministração endovenosa da insulina.Pela via endovenosa têm ação imediata etérmino de ação em 3 a 5 minutos. Pela viaintramuscular têm início de ação em 20 minutos,pico de ação em 60 minutos e término de açãoem 120 minutos. A insulina regular é administradano subcutâneo 30 minutos antes das refeiçõespara o controle glicêmico pós-prandial, nassituações de instabilidade clínica e no período de48 horas após a administração endovenosa dainsulina e antes de se iniciar a administração deinsulina de ação intermediária (ex.: NPH oulenta). Pela via subcutânea a insulina R tem iníciode ação em 30 minutos, pico de ação em 120minutos e término de ação em 4 a 6 horas.c) Insulinas de ação intermediária ou lenta:A adição de protamina e zinco ou de apenaszinco em maior quantidade ao tampão da insulinaem solução resultou na insulina protamina neutrade Hagedorn (NPH;N) e na insulina lenta (L),respectivamente. Há a formação de cristais deinsulina quando aplicada no subcutâneo, o quetorna sua liberação mais lenta. Só admite aaplicação no subcutâneo que geralmente é feita 2vezes ao dia, sendo a 1adose 20 minutos antesdo café da manhã (2/3 da dose diária) e a 2adose20 minutos antes do jantar ou antes de o pacientese deitar (1/3 da dose diária).Embora, tenham sido usadas comumentecomo substitutas da secreção basal endógenanormal, apresentam pico de ação. Têm início deação em 2-4 horas, pico de ação entre 6-12 horase duração de ação de 16-20 horas (as de origemanimal têm início de ação mais lento e duração deação mais longa).d) Insulinas e análogos de ação prolongada ouultralenta:• Insulinas:Com adição ao tampão da solução de insulinade maiores quantidades de protamina e zinco queas das insulinas anteriores, obtêm-se cristais deinsulina maiores, que do subcutâneo liberam ainsulina mais lentamente, sendo denominadasinsulinas protamina-zinco (PZI) e ultralenta (U),respectivamente. Obviamente, só admitemaplicação no subcutâneo.São pouco utilizadas, tendo indicação maiorpara os pacientes que metabolizam a insulinamais rapidamente. Têm início de ação em 6-10horas, pico de ação em 10-16 horas e duração deação de 20-24 horas (para as de origem animal,são válidas as observações feitas anteriormente).• Análogos:A insulina glargina (recentemente disponívelno Brasil) é produzida pela substituição daasparagina na posição A21 da molécula dainsulina humana pela glicina e pela adição de 2moléculas de arginina na posição B30. Estasmodificações reduzem a solubilidade da insulinaglargina ao pH do tecido subcutâneo, ondeprecipita lentificando sua absorção e resultandonum suprimento basal constante. Assim, permite
  10. 10. Diabetes MellitusEMV 10/23uma aplicação única em associação a insulina deação rápida ou ultra-rápida pré-refeições.Difere das insulinas NPH ou L por não teração em pico, daí ser mais fisiológica nosuprimento basal de insulina; provocar menoshipoglicemias noturnas; proporcionar melhorcontrole glicêmico e causar menor ganho de peso(vantagens). Como desvantagens, não permite amistura na mesma seringa com outra insulina(alteração cinética) e é mais cara.e) Insulina do futuro próximo: Insulina inalatóriaEstudos têm mostrado que a insulina humanaR, por meio de vários dispositivos, pode serinalada e atingir o alvéolo, onde é absorvida. Emrelação à via subcutânea, apresentou pico maisrápido e duração de ação pouco mais prolongada.Inalada antes de cada refeição tem a função decontrolar os níveis glicêmicos pós-prandiais.Sua grande vantagem é evitar as picadas,todavia, pelos sistemas inalatórios disponíveis háperda de insulina no trajeto respiratório, exigindomaiores gastos da mesma. Ainda sãonecessários outros estudos que definitivamentegarantam sua eficácia e segurança.Com a disponibilidade das insulinas humanasde ação rápida e lenta o paciente com DMT1pode ser submetido ao tratamento convencional,ou melhor, ao tratamento intensivo.Insulinoterapia Convencional:Duas doses de insulina NPH ou L: maior doseantes do café da manhã e menor dose antes dojantar, ou antes de deitar, aplicadas nosubcutâneo. Se há hiperglicemia isolada, apósuma das 3 refeições principais, deve-se associarinsulina R ou lispro/aspart antes da refeição.Controle glicêmico: glicemias de jejum e pré epós-prandiais, as duas últimas,preferencialmente, por automonitoramento pelopaciente por meio do glicosímetro (HGT); HbA1C;glicosúria de 24 hs, fracionada (menos sensível).Insulinoterapia Intensiva:É o indicado para se obter o controle glicêmiconecessário para se evitar as microangiopatias:glicemias de jejum e pré-prandial: 70-120 mg/dL,glicemias pós-prandiais: <180 mg/dL, HbA1C <7,0%. Pode ser feita de algumas formas:a) Bomba de infusão contínua de insulina R oulispro/aspart no subcutâneo com controleconstante da velocidade de infusão pelopaciente de acordo com a glicemia (HGT) e aatividade a ser desenvolvida.b) Insulina glargina no subcutâneo antes de sedeitar ou do jantar e insulina lispro/aspart nosubcutâneo antes das 3 refeições básicas.c) Insulina NPH ou L no subcutâneo antes de sedeitar e em pequenas doses junto à insulinalispro/aspart no subcutâneo antes das 3refeições básicas.d) Insulina NPH ou L no subcutâneo antes de sedeitar e insulina R no subcutâneo antes das 3refeições principais.Nos esquemas b, c, d as doses de insulinarápida ou ultra-rápida são determinadas pelo nívelglicêmico (HGT) e a quantidade de carboidratos(contagem de carboidratos) da dieta a serconsumida.A insulinoterapia intensiva é a ideal, mas exigeque o paciente tenha dedicação e interesse emcontrolar seu diabetes, tenha condições psico esócio-culturais adequadas.O principal efeito colateral da insulinoterapia,principalmente a intensiva, para o diabético tipo 1é a hipoglicemia. Tal decorre dos níveiscirculantes de insulina (dose exógena recebida)não poderem ser diminuídos com o exercício ou ojejum, o que causa: a) não diminuição dautilização de glicose pelos tecidos dependentesde insulina; b) não liberação de AGL do tecidoadiposo; c) supressão da secreção de glucagon.Ainda, no paciente com DMT1 de duração de2 anos ou mais a resposta do glucagon àhipoglicemia induzida pela insulina está reduzida,assim como a das catecolaminas, quando odiabetes tem cerca de 15 anos ou mais deduração. Ambos déficits tornam o combate e arecuperação de um episódio de hipoglicemiaprejudicados.As hipoglicemias tornam-se mais perigosasquando acompanhadas da não percepção dasmesmas, pela ausência dos sintomas de alarme,que possibilitam o paciente de se socorrer antesque ocorra disfunção do sistema nervoso central.Normalmente, os sintomas de hipoglicemiaaparecem quando os níveis glicêmicos atingemaproximadamente o valor de 55 mg/dL, que ésuperior aos que causam disfunção do sistemanervoso central. Episódios repetidos dehipoglicemia, mais freqüentes na insulinoterapiaintensiva, parecem estabelecer novo limiar depercepção de hipoglicemia, agora mais baixo, talque a liberação dos hormônios contra-reguladores não ocorrem no nível glicêmicoesperado. Conseqüentemente, na ausência dossintomas de alarme o paciente corre sério riscode sofrer convulsões, coma e morte. Deve-se,assim, evitar episódios de hipoglicemia.4. TransplanteTratamento mais eficaz para o diabetes seria otransplante do pâncreas ou das células β.O primeiro tem sido realizado junto aotransplante renal há mais tempo e maisfreqüentemente, tendo havido consideráveisprogressos na técnica e nos resultados. Todavia,devido à necessidade de imunossupressãoprolongada, o transplante de pâncreas só está
  11. 11. Diabetes MellitusEMV 11/23indicado numa fase tardia da microangiopatia,como a insuficiência renal crônica.O segundo envolve técnica cirúrgica bem maissimples e evitaria a terapia imunossupressora,mas, embora tenha havido progressos, aindavários obstáculos técnicos, principalmente emrelação ao número e preservação da vitalidadedas células β, precisam ser vencidos.• Diabetes Mellitus Tipo 2:Os objetivos básicos do tratamento dospacientes com DMT2 não diferem daqueles doDMT1: controle metabólico com a esperança dese promover a saúde e aumentar a expectativa devida.Em contraste com o DMT1, a insulina não écomponente obrigatório da terapia do DMT2,embora após vários anos de doença ela se tornenecessária.Entre os diabéticos tipo 2 há um largoespectro clínico de: disfunção das células β,índice de massa corporal e resistência à insulinaque requer uma escolha cuidadosa das váriasopções terapêuticas. Os pacientes com DMT2sendo mais velhos têm com maior freqüênciaassociação com outros problemas clínicos, taiscomo: hipertensão arterial, dislipidemia eosteoporose, que precisam ser tratadosconcomitantemente.Como para os diabéticos tipo 1, o tratamentopara os de tipo 2 é mais eficaz quando conduzidopor uma equipe multidisciplinar, da qual opaciente precisa ser um participante ativo.Também, como para os pacientes com DMT1,para os com DMT2 a TMN e a atividade física sãoos fundamentos da terapêutica. Infelizmente, emgeral a aderência a estas duas condutas, comredução de peso, é pequena. Assim, comfreqüência é necessária a prescrição deantidiabéticos orais. Com a evolução da doença,freqüentemente há necessidade de associaçãodos medicamentos orais e por fim daadministração de insulina, para o controleglicêmico.1. Terapêutica médica nutricional:Tudo o que foi escrito para o DMT1 é validopara o DMT2, exceto quanto à necessidade emgeral da TMN ser hipocalórica para o controleglicêmico (principalmente nos períodos pós-prandiais) e redução do peso (geralmente trata-sede pacientes obesos). Com a diminuição de pesohá diminuição da resistência à insulina commelhora metabólica.2. Atividade Física:O que foi referido para o DMT1 também seaplica para o DMT2 com o benefício adicional depoder proporcionar perda de peso.3. Antidiabéticos Orais: (ver Quadro 3)a) Medicamentos que diminuem a resistência àinsulina:a1) Metformina:É uma biguanida que tem menor risco decausar acidose lática se observadas suas contra-indicações. Age principalmente diminuindo aneoglicogênese hepática. Pode determinar perdade peso e reduz os níveis de triglicérides de 10 a15% e do inibidor-1 do ativador do plasminogênio(PAI-1).Os efeitos colaterais mais freqüentes sãodistúrbios digestivos: mal estar gástrico,flatulência e diarréia. Está contra-indicada em:situações de hipóxia sistêmica (insuficiênciacardíaca, insuficiência respiratória, ateroscleroseavançada, etc), nas insuficiências renal ehepática.a2) Tiazolidinedionas ou Glitazonas:Incluem, atualmente, a rosiglitazona e apioglitazona. Agem principalmente ativando oreceptor de insulina nos tecidos adiposos,muscular e hepático com aumento da utilizaçãode glicose pelos mesmos. As glitazonas ligam-sea um receptor nuclear proliferador ativado dosperoxisomas γ (PPAR-γ), levando a um aumentoda expressão dos transportadores de membranada glicose (GLUT 4). Corroborando com estaação, agem também bloqueando as açõesantiinsulinas do TNF-α e de outras citocinas.Como efeito colateral indesejado tem-se oganho de peso (2-3 kg). Recomenda-seacompanhamento da função hepática. São bemmais caras que a metformina.b) Medicamentos que estimulam a secreção deinsulina:b1) Sulfoniluréias:Junto com as biguanidas são osmedicamentos mais antigos utilizados notratamento do DMT2 e os mais prescritos. Sãohipoglicemiantes orais. Têm como principalmecanismo de ação estimular a secreção deinsulina ligando-se ao seu receptor na superfíciedas células β, com fechamento dos canais de K+dependentes de ATP, resultando emdespolarização das células.As sulfoniluréias de 2ageração são maiseficazes e têm menos efeitos colaterais que as de1ageração (clorpropamida). Quanto aos últimos,destaca-se o ganho ponderal e a possibilidade dehipoglicemia. Estão contra-indicadas nasinsuficiências renal e hepática.b2) Glinidas:Incluem, atualmente, a repaglinida (derivadodo ácido benzóico) e a nateglinida (derivado daD-fenilalanina). Agem também nas células β
  12. 12. Diabetes MellitusEMV 12/23estimulando a secreção de insulina à glicose.Diferente, porém, das sulfonilúreias, têm início deação mais rápido e duração de ação menor,estando indicadas para o controle glicêmico pós-prandial.c) Medicamentos que diminui a absorçãointestinal de glicose:Acarbose:É um inibidor das α-glicosidases intestinaisbloqueando a entrada da glicose na circulação econtrolando a glicemia pós-prandial, todavia, osdissacarídeos não absorvidos sofremfermentação no interior das alças intestinais pelaflora bacteriana causando os sintomas de:meteorismo, flatulência e diarréia. Estes efeitosadversos nem sempre são tolerados pelospacientes. Iniciando o tratamento com dosesbaixas de 25 mg nas refeições, ajuda a tornar taisefeitos menos intensos. A acarbose tambémdiminui de modo consistente a trigliceridemia pós-prandial em cerca de 20%.d) Associações:Geralmente inicia-se o tratamento comantidiabético oral que diminua a resistência àinsulina (ex.: metformina). Se não se conseguir ocontrole glicêmico desejado deve-se associaruma 2aclasse de medicamento: glinida ouacarbose, para o controle das glicemias pós-prandiais ou sulfoniluréia, para o controleglicêmico nas 24 h.Se necessário, pode-se associar uma 3aclasse de medicamento.Quadro 3. Principais características dos antidiabéticos orais.MedicamentosEstrutura Química*Posologia(mg)Min-Máx.Nº Doses/diaMeia-Vida(h)Metabolismo/ExcreçãoMetformina 1000 – 2550 2 2-4 −/RenalRoziglitazona2 – 8 1 3-4 Hepático/RenalTiazolidinedionasPioglitazona15-45 1 3-7 Hepático/RenalGlibenclamida 2,5 – 20 2 6-12 Hepático/Renal e BiliarGliclazida80 – 320 2 12 Hepático/Renal e BiliarSulfoniluréiasGlimepirida1 – 8 1 Hepático/Renal e BiliarRepaglinida1 – 4 3 2 Hepático/ BiliarGlinidasNateglinida3 2Hepático/ Biliar e 10%RenalAcarbose 150 – 300 3 2 Intestino4. InsulinoterapiaA explanação feita para os DM tipo 1 aquitambém é valida. Deve-se, entretanto, ressaltarque a maior aderência à introdução dainsulinoterapia em diabéticos tipo 2 ocorrequando o fazemos prescrevendo uma dosepequena de insulina de ação intermediária antesdo paciente se deitar (“bed-time insulin”), commanutenção da posologia antidiabética oraldurante o dia. Posteriormente, se necessário,acrescentamos a 2adose, pela manhã eretiramos a sulfoniluréia (se for o caso), enquantopodemos manter a droga oral que diminui aresistência a insulina (ex.: metformina) e atémesmo as medicações que diminuem a glicemiapós-prandial.CH3CH3N⎯C⎯NH⎯C⎯NH2NHNNOSNHOONOSNHOOCONH (CH2)2OCH3SO2NHCONHClNH3SNHOO ONHNH3CSNHOO ONHOCH3CH3CH⎯CH2⎯CH⎯NH⎯C⎯CH2 CO2HNCH2CH3OCH3CH3C⎯NH⎯CH⎯CH2OCO2HCH
  13. 13. Diabetes MellitusEMV 13/23Figura 5 - Diretrizes para o Tratamento da Hiperglicemia no Diabetes Tipo 25. Tratamentos Associados (fundamentalmentepara os diabéticos tipo 2).Princípios Gerais: Mudanças do estilo de vida:Alimentação saudável; redução de peso;atividade física regular; abandono de vícios(fumo, álcool, etc.)ObesidadePequenas reduções de peso (5 a 10%) seassociam à melhora significativa nos níveispressóricos e nos índices de controle metabólicoe reduzem a mortalidade relacionada ao DM.O tratamento da obesidade deve iniciar com aprescrição de um plano alimentar hipocalórico eaumento da atividade física. Se o resultado forinsatisfatório, pode-se empregar medicamentoscomo: noradrenérgicos, serotoninérgicos,associação de ambos, ou inibidores da absorçãointestinal de gorduras, ou até a cirurgia bariátrica(IMC ≥40 kg/m2).Hipertensão Arterial SistêmicaMeta: <130x85 mmHg.Além das medidas gerais, freqüentemente, énecessário prescrever um ou uma associação demedicamentos anti-hipertensivos:1) Inibidores da enzima conversora deangiotensina (1aescolha): bem tolerados, nãoafetam o metabolismo, associam-se à redução dahipertrofia de ventrículo esquerdo e à proteçãorenal ou antagonistas do receptor daangiotensina;2) diuréticos: indapamida, clorotiazídico;3) β-bloqueadores (cardioseletivos);4) bloqueadores de canais de cálcio (nãodiidropiridínicos);5) vasodilatadores diretos (associados adiuréticos e/ou β-bloqueadores).DislipidemiaMetas: Colesterol total: <160 mg/dL, LDL:<100 mg/dL, Colesterol não-HDL: <130 mg/dL;HDL: >45 mg/dL TG: <150 mg/dL.O tratamento da dislipidemia é extremamenteimportante em pacientes diabéticos, devido àelevada prevalência de doença coronariana.Assim, as metas são aquelas preconizadas comoprevenção secundária em indivíduos não-diabéticos.O tratamento nutricional (↓ gordura saturada)é fundamental e deve-se estimular a atividadefísica (propicia ↓ triglicérides e ↑ HDL-C).Devemos lembrar a interferência de algunsmedicamentos:a) insulina: ↓ TG e ↑ HDL-C;b) sulfoniluréias e metformina: melhoram o perfillipídico em função do controle glicêmico;c) acarbose: ↓ TG;d) glitazonas: ↓ TG mas ↑ LDL-C;e) β-bloqueadores e diuréticos tiazídicos: ↑colesterol e mais acentuadamente, ↑ TG.Recomenda-se aguardar por cerca de 2 a 3meses o efeito das medidas gerais (reduzir eatingir o peso desejável pela adequação daalimentação combinada ao aumento da atividadefísica; normalização do nível glicêmico). Se oresultado é insatisfatório, introduz-se o tratamentomedicamentoso.Mudanças no estilo de vidaGlicemia de Jejum≤110 mg/dL 110-140 mg/dL 141-270 mg/dL >271 mg/dLAcarbose oumetforminaMetformina ousulfoniluréiaHbA1CNormalHbA1CAumentadaMantercondutaAcarboseResposta inadequadaAcrescentar 2oAgenteResposta inadequadaAcrescentar3oAgenteInsulinaao deitarInsulinoterapiaplenaInsulinoterapia
  14. 14. Diabetes MellitusEMV 14/23São de primeira escolha, as estatinas e osfibratos. As estatinas reduzem a síntese docolesterol por inibição competitiva da enzimaHMG CoA-redutase. Os derivados do ácido fíbricodiminuem a produção hepática de VLDL e ativama enzima lípase-lipoprotéica localizada no leitocapilar dos tecidos adiposo e muscular,diminuindo os níveis de triglicérides.Lembramos que estes medicamentos devemser iniciados juntamente com as medidasalimentares quando ocorre: a) hipertrigliceridemia>700 mg/dL, com risco de pancreatite aguda, b)aumento isolado de LDL-C >200 mg/dL; c)doença cardiovascular.AspirinaA aspirina está indicada:1) em dose baixa (75 a 325 mg/dia), nosdiabéticos com complicações vasculares;2) como estratégica de prevenção primária,quando há pelo menos um dos fatores:tabagismo, HAS, obesidade, micro emacroproteinúria e história familiar decoronariopatia; ou3) como profilaxia auxiliar das doençascardiovasculares, em todo diabético acima dos 30anos de idade.Complicações AgudasAs principais e por ordem de freqüência deocorrência são: hipoglicemia, cetoacidosediabética e estado hiperosmolar não cetótico.1. HipoglicemiaA hipoglicemia (<50 mg/dL) resulta de erro notratamento, envolvendo na maioria das vezes ainsulinoterapia e menos freqüentemente assulfoniluréias.As manifestações clínicas da hipoglicemia sãocausadas pela liberação de adrenalina(manifestações neurogênicas) e pormanifestações do sistema nervoso central(manifestações neuroglicopênicas).Os sintomas adrenérgicos: sudorese,taquicardia, tremor, palidez e sensação de mal-estar, ocorrem primeiramente, antes dahipoglicemia tornar-se profunda. É o momento emque o paciente pode se socorrer ingerindo umafonte de açúcar, seguida pela realização de umarefeição (uma das 3 principais ou complementar).As manifestações do sistema nervoso central:mudanças de personalidade ou decomportamento, confusão, obnubilação,convulsões e coma, desenvolvem-se depois daglicemia arterial ter atingido valores muito baixos,incapaz de fornecer a energia necessária para asatividades cerebrais. Nesta fase o pacientenecessita do auxílio de outra pessoa efreqüentemente de assistência médica emPronto-Socorro, correndo risco de lesão cerebraldefinitiva ou até de morte.Idealmente, antes de ser levado ao Pronto-Socorro para receber glicose hipertônicaendovenosa (SG 50% - 20 a 40 mL EV), deveriaser aplicado 1 mg de glucagon IM.A hipoglicemia noturna pode ser manifestadapor pesadelos, sudorese noturna e cefaléia aolevantar-se. Merece avaliação glicêmica e seconfirmada, é necessária redução da 2adose oudose noturna da insulina de ação intermediária.Assim, todo paciente tratado com insulina e aspessoas que convivem com ele devem estaralertas para os sintomas e sinais de hipoglicemiae saber como proceder; o paciente deve terconsigo uma fonte de açúcar e cartão deidentificação como diabético.No diabético tratado com insulina,principalmente o de tipo 1, os níveis de insulina(recebida exogenamente) não podem diminuircom o exercício ou jejum (não previstos). Assim,a utilização periférica de glicose não diminui ouaté aumenta (músculo em exercício) e a liberaçãode AGL continua inibida. Mais, a produçãohepática de glicose estimulada pelo glucagon ébloqueada pela ação insulínica.Além do diabético tipo 1 ser muitas vezesincapaz de impedir a ocorrência de hipoglicemia,sua defesa com a liberação dos hormônioscontra-reguladores está prejudicada,principalmente após 15 anos de doença; Estaresposta deficitária torna o diabético tipo 1vulnerável a hipoglicemias prolongadas, o quepode causar dano cerebral definitivo e morte.A terapia intensiva com insulina para odiabético tipo 1 é desejada pois é capaz dediminuir ou postergar o desenvolvimento dascomplicações vasculares, todavia, se associa,inevitavelmente, a maior número de episódios dehipoglicemia. Tal fato acarreta menor percepçãoda hipoglicemia pelo paciente (“hypoglycemiaunawareness”) por liberação mais tardia (ou aníveis glicêmicos mais baixos) dos hormônioscontra-reguladores, o que não é desejado eevitável por diminuição da ocorrência dehipoglicemias. Decorre de um rebaixamento dolimiar de hipoglicemia, cujos mecanismos nãoestão bem esclarecidos.2. Cetoacidose Diabética (CAD):Descompensação aguda do diabetes,geralmente de tipo 1, que pode ocorrer comoforma de apresentação do DMT1, ou serprecipitada por estresse, transgressão alimentarou omissão da insulina, ou resultar de períodomais longo de mal controle metabólico. É estadocatabólico caracterizado por deficiência grave deinsulina associada à elevação do glucagon edemais hormônios contra-reguladores. Talambiente hormonal causa:- ↓ da utilização periférica de glicose e ↑ da suaprodução endógena (fígado)- ↑ da lipólise- ↑ da proteólise
  15. 15. Diabetes MellitusEMV 15/23A história geralmente revela poliúria,polidipsia, polifagia e perda de peso por períodode 3 a 7 dias. Tais sintomas são seguidos pornáuseas e vômitos (cetogênese), respiraçãoprofunda ou de Kussmaul (compensação daacidose metabólica), hálito cetônico (acetona),fraqueza e diferentes graus de obnubilação. Oquadro clínico completa-se com diversos graus dedesidratação e de acidose metabólica.O quadro é tanto mais grave quanto maisevoluído estiver e, portanto, próximo do choquehipovolêmico. Assim, a hipotensão arterial é umsinal de gravidade deste quadro.Figura 6 - Conseqüências metabólicas da falta de insulina agravada por excesso de glucagonOs achados laboratoriais iniciais são:hiperglicemia (menor que no estadohiperosmolar), glicosúria, cetonemia, cetonúria e↑ triglicérides plasmáticos. Apesar das perdas, osníveis plasmáticos de Na+e K+são geralmentenormais, o Na+na faixa limite inferior – normal e oK+, normal – limite superior. Na gasometriaarterial: pH baixo e bicarbonato diminuído;osmolaridade sangüínea aumentada (menor queno estado hiperosmolar). O hemograma é deestresse ou infeccioso (se processo infeccioso fora causa desencadeante).Tabela 3. Dados laboratoriais iniciais nas descompensações mais graves do diabetes mellitus.Plasma Cetoacidose DiabéticaEstado Hiperosmolar nãocetóticoGlicose (mmol.L-1/mg.dL-1) 26/475 65/1166Sódio (mmol/L) 132 144Potássio (mmol/L) 4,8 5Bicarbonato (mmol/L) <10,0 17Uréia (mmol.L-1/mg.dL-1) 9/25 31/87Acetoacetato (mmol/L) 4,8 NDβ-Hidroxibutirato (mmol/L) 13,7 NDÁcidos graxos livres (mmol/L) 2,1 0,73Lactato (mmol/L) 4,6 NDOsmolaridade (mmol/kg) 310 384ND: não dosadoUremiaPerda NFraqueza Muscular↓ Utilização glicose pelos tecidosperiféricosHemoconcentraçãoHipotensão, Taquicardia↑ Produção hepáticaglicose↑ Lipólise ↑ ProteóliseHiperglicemiaCetoseGlicosúria DesidrataçãointracelularDiureseOsmótica ↓ ConsciênciaPerda água Perda de: Na, Cl, PO4, K, Ca,Mg, NDesidrataçãoChoqueAcidose Vômitos CetonúriaHiperventilação(Kussmaul)Perda de Água,Na, Cl, K, HDesidratação↓ Insulina↑ Glucagon
  16. 16. Diabetes MellitusEMV 16/23Aos quadros clínico e laboratorial associar-se-ão os dados da doença infecciosa ou não,quando esta for a causa desencadeante.O diagnóstico de CAD é de poucacomplexidade. A diminuição da consciência e apresença de cetoacidose geralmente são de fácildiferenciação da hipoglicemia num pacientediabético em termos clínicos e laboratoriais(glicemia capilar e detecção de corpos cetônicosna urina).A CAD é uma acidose com “anion gap”, isto é,a fração aniônica não mensurável é maior que 16mM/L (calculada pela fórmula: [Na+pl + K+pl] – [Cl-pl+ HCO3–pl]). As principais causas deste tipo deacidose além da CAD, da qual se diferenciam emaspectos clínicos e laboratoriais são: cetoacidosealcoólica, acidose lática, insuficiência renal ealguns envenenamentos (por ex.: glicol etileno,álcool metílico).Apresentamos os princípios básicos dotratamento, sendo que a conduta em detalheencontra-se disponível nos setores deatendimento de emergência de nosso hospital.a) Reposição de líquidos e eletrólitosA hipovolemia e o colapso vascular são causade morte na cetoacidose não complicada, sendoa correção do déficit volêmico prioridadeterapêutica. A reposição volêmica isoladamente(sem administração de insulina) pode diminuir osníveis glicêmicos e dos hormônios contra-reguladores, mas não reverte a acidose. Aadministração de insulina concomitantemente àhidratação é sempre necessária.A deficiência média de líquidos em adultos éde 3 a 5 L, que deve ser reposta em cerca de 12horas em velocidade decrescente. Geralmenteinicia-se com infusão de solução salina oufisiológica (0,9%) na velocidade de 1 a 2 L em 2h. Quando a glicemia atinge o valor ≤250 mg/dL asolução salina deve ser substituída por soluçãoglicosada ou glicofisiológica a 5%.Os níveis plasmáticos de K+diminuem com oinício da ação insulínica, que estimula o retornodo K+para o espaço intracelular. Assim, após aprimeira hora de tratamento, tendo-se asseguradafunção renal adequada, infusão de K+diluído emSF, em Y, deve ser iniciada. A velocidade deinfusão (nunca rápida) é determinada pelaconcentração plasmática de K, que deve serverificada a cada 2 horas.b) Terapia insulínica:Todos pacientes em cetoacidose diabéticarequerem insulina humana regular (ou análogocorrespondente), administrada por viaendovenosa preferencialmente, ou se nãopossível, por via intramuscular. Geralmente,administra-se uma dose inicial em bolo de 20 Useguida por 6 a 10 U/h EV por meio de bomba deinfusão (ou 5 U/h IM). Este sistema deadministração de insulina deve ser mantido aténão haver mais cetonúria. A partir daí passa-seao esquema de insulina regular no SC a cada 4-6h, quando o paciente já deve estar sealimentando por V.O. Após 48 h neste esquema,pode-se passar para o sistema de insulinahumana de ação intermediária, associada ou nãoa de ação rápida, no SC.c) Administração de bicarbonato:Só está indicada em casos de acidose severa,ou seja, pH ≤7,0 ou ≤7,1, que prejudica acontratilidade miocárdica e esta, associada àdepleção de volume, pode causar o choque. Ainfusão de bicarnonato de sódio deve ser feitaconcomitantemente ao início do tratamento, nametade da dose calculada, em cerca de meiahora. Após meia hora do término da infusão,deve-se repetir a gasometria, que geralmenteestá melhorada, não havendo necessidade derepetição da infusão.3. Estado hiperosmolar não cetótico (EHNC):É a descompensação metabólica aguda doDM, principalmente do tipo 2. Este estadocatabólico é caracterizado por hiperglicemia edesidratação extremas.Em comparação com a CAD temos maior graude hiperglicemia e desidratação e ausência decetoacidose. Estas diferenças têm como fatorbásico a maior produção de insulina pelas célulasβ nos diabéticos tipo 2 em relação aos de tipo 1.A quantidade de insulina produzida seriasuficiente para impedir a lipólise mas não parabloquear a produção endógena (hepática) deglicose e estimular a utilização periférica deglicose.O EHNC freqüentemente ocorre em pacientesmais idosos, quando uma doença intercorrentecausando estresse eleva os níveis dos hormônioscontra-reguladores, com aumento da produçãoendógena de glicose, e prejudica a capacidade deingestão de fluidos. Com a diminuição da volemiaextracelular, a capacidade de excreção urináriade glicose diminui, enquanto continua sendolançada glicose pelo fígado num espaçocirculatório diminuído. Temos então elevadosníveis de glicemia e de osmolaridade plasmática,como mostrado na Tabela 2. Com o evoluir doquadro ocorre disfunção do sistema nervosocentral (provavelmente por desidrataçãointracelular) com agravamento da disposição paraingerir água e conseqüentemente intensificaçãoda hiperglicemia, hiperosmolaridade edesidratação. Acidose metabólica pode ocorrerque é decorrente do acúmulo de ácido láctico. Aacidose lática então, ocorre no EHNC maisfreqüentemente que na CAD e resulta dahipovolemia e hipoperfusão tecidual, que favorecea glicólise anaeróbica nos tecidos e dificulta ametabolização do ácido lático formado.
  17. 17. Diabetes MellitusEMV 17/23O evento precipitante – por ex.: AVC, IAM,pneumonia – pode dominar o quadro metabólicoou vice-versa. O quadro clínico compõe-seprincipalmente de desidratação intensa edistúrbios neurológicos, que envolvem: diferentesgraus de diminuição da consciência, convulsõesfocais ou generalizadas, hemiplegia rapidamentereversível. Não há a respiração de Kussmaulcompensatória.Os principais dados laboratoriais são oselevados níveis glicêmicos e de osmolaridadeplasmática Tabela 2. Os níveis de uréia e decreatinina se elevam devido à insuficiência pré-renal. Se a osmolaridade plasmática não pode sermedida diretamente podemos calculá-la com afórmula:Osm. plasm = 2 [Na+pl + K+pl] + Glicosepl + UréiaplO diagnóstico é feito de forma relativamentefácil diante de hiperglicemia extrema nãoacompanhada de cetonemia. Maior desafiodiagnóstico é elucidar a causa precipitante everificar se há lesão cerebral.Às vezes, o EHNC ocorre apenas por doseinsuficiente de insulina ou de sulfonilúreias,principalmente se o paciente repõe a perda defluidos com refrigerantes. Lembramos ainda, queo EHNC pode ser causado iatrogenicamente,quando num paciente diabético administramosalgumas drogas (glicocorticóides, diuréticos),alimentação enteral ou parenteral hipercalóricas,infusão de solução glicosada hipertônica e diáliseperitoneal com solução contendo glicose.O tratamento é semelhante ao da CAD,devendo-se destacar dois aspectos: hánecessidade de maior reposição volêmica emenor de insulina.A reposição volêmica é o aspecto maisimportante do tratamento. O déficit pode atingir 10L ou mais, dos quais os primeiros 2 a 3 L devemser infundidos rapidamente, com monitoramentoda pressão venosa central, nos pacientes maisidosos. A metade da reposição de líquidosnecessária deve ser feita nas primeiras 6 h.Geralmente é necessário iniciar com soluçãosalina a 0,45%, depois passa-se para a 0,9% efinalmente, quando a glicemia atingiu 250 mg/dLou menos, deve-se substituí-la por SG ou SGF a5%.Com a reposição volêmica, há diminuição dosníveis circulantes dos hormônios contra-reguladores e é re-estabelecida a excreção renalde glicose, com diminuição dos níveis glicêmicos.Todavia, para normalização glicêmica énecessária a administração de insulina viaendovenosa (preferencialmente) ou intramuscularnas doses: 10 U em bolus e 5 a 10 U/h.A reposição de potássio, após a primeira ousegunda hora de tratamento, é necessária. Sehouver acidose lática deve-se corrigi-la combicarbonato de sódio.No paciente mais idoso no EHNC e tambémna CAD está indicada a prevenção da trombosevascular.O tratamento bem conduzido da CAD e doEHNC evita suas principais complicações:choque, edema cerebral, trombose venosaprofunda, infecções, síndrome do desconfortorespiratório.Complicações CrônicasDesde a disponibilidade da insulina e dosantibióticos, o número de mortes pelascomplicações metabólicas agudas diminuiu, e amorbidade e a mortalidade no DM tipo 1 e tipo 2resultam geralmente das complicaçõesdegenerativas da doença.Tradicionalmente, as complicaçõesmicrovasculares compreendem a retinopatia,nefropatia e neuropatia, enquanto ascomplicações macrovasculares referem-se àaterosclerose e suas seqüelas (AVC, IAM,gangrena).A relação entre as complicações diabéticas eos distúrbios metabólicos do diabetes(principalmente a hiperglicemia) ficouestabelecida inequivocamente pelo DiabetesControl and Complications Trial (DCCT). O“DCCT” é um estudo prospectivo, multicêntrico,norte-americano, designado para testar o efeitode um melhor controle glicêmico nodesenvolvimento das complicações crônicas emdiabéticos tipo 1. Um grupo destes pacientespassou a seguir o tratamento intensivo cominsulina, e outro o tratamento convencional(geralmente 2 doses diárias de insulina de açãointermediária). Após um período médio deseguimento de 6,5 anos observou-se umadiminuição de 40 a 60% na ocorrência ouevolução das microangiopatias no grupo com otratamento intensivo em relação ao com otratamento convencional.Pouco depois, outro estudo multicêntrico eprospectivo no Reino Unido, envolvendo 5102diabéticos tipo 2 por 10 anos (“UKPDS”),observou que a redução de 1% no valor da HbA1Ce portanto a melhoria do controle glicêmico pelotratamento com anti-diabéticos orais e/ou insulinacausava redução de 35% das complicaçõesmicrovasculares e de 18% do infarto agudo domiocárdio e que a diminuição da pressão arterialpara valor médio de 144/82 mmHg proporcionoudiminuição significativa da mortalidade emorbidades vasculares.Nas várias complicações diabéticas 3mecanismos podem estar envolvidos:• ↑ glicação de proteínas• ↑ atividade da via do poliol• alterações hemodinâmicas
  18. 18. Diabetes MellitusEMV 18/23Glicação de Proteínas:Na presença de hiperglicemia a glicose podeser incorporada à proteína, sendo os resíduoslisina e valina os sítios primários, numa reaçãonão enzimática. As proteínas assim glicadas têmsua estrutura alterada bem como distúrbios desuas funções.Todas as proteínas do organismo podem serglicadas. Um exemplo é a hemoglobina (HbA),cuja glicação ocorre na valina terminal da cadeiaβ, com alteração de sua carga elétrica desuperfície, que proporciona sua identificaçãocomo HbA1C, por métodos de eletroforese ou decromatografia. Também sua função ficaprejudicada, diminuindo sua capacidade de liberarO2 aos tecidos. A HbA1C, por suas característicasestruturais específicas, pode ser quantificada efornece um índice do valor glicêmico integrado,correspondente ao período de vida da hemácia,que é normalmente de cerca de 100 a 120 dias.Outro exemplo é o da albumina glicada oufrutosamina, que também pode ser medida. Porser metabolizada mais rapidamente que a HbA1C,reflete o controle glicêmico de período mais curto,isto é, de cerca de 10 a 15 dias.As proteínas glicadas não enzimaticamentelentamente formam complexos protéicosfluorescentes denominados “advanced glycationend products” ou “AGES”. Os “AGES” ligam-se aseus receptores nos tecidos causando danos. Noendotélio a presença dos “AGES” causa ativaçãode macrófagos, liberação do TNF-α, citocinas efatores de crescimento com espessamento deparede, diminuição de óxido nítrico (NO) commenor resposta vasodilatadora, aumento dapermeabilidade. Temos assim, a importanteconseqüência, da disfunção do endotélio emgeral.Alguns outros exemplos de disfunções deproteínas glicadas: o colágeno glicado é maisinsolúvel e mais resistente à digestão pelacolagenase, podendo contribuir para oespessamento da membrana basal capilar; aglicação da parede da hemácia favorece ahemólise e diminui sua capacidade de sedeformar e, portanto, seu transporte de oxigênioaos tecidos; a glicação da mielina contribui para adiminuição da condução nervosa; a glicação daparede dos leucócitos pode causar diminuiçãodas funções dos granulócitos: quimiotaxia –diapedese – fagocitose – ativiade bactericida edos linfócitos T e B; e a glicação do fator de vonWillebrand contribui para a aumentada agregaçãoplaquetária observada no diabético malcontrolado.Ainda, as proteínas glicadas podem se tornarantigênicas desencadeando a formação deanticorpos e reação inflamatória.A aminoguanidina é agente antioxidante quebloqueia a glicação das proteínas (estudosexperimentais).Via do Poliol:Com a elevação dos níveis glicêmicos háaumento de atividade desta via. A aldoseredutase está presente na retina, papilas renais,cristalino, células de Schwann e aorta. O acúmulode sorbitol nos tecidos, principalmente naquelescuja entrada de glicose é independente dainsulina, provoca entrada de água nas células,uma vez que é molécula osmoticamente ativa. Háinibição da Na+/K+ATPase e diminuição de mio-inositol. Observa-se então, diminuição davelocidade de condução nervosa seguida pordegeneração da mielina da fibra nervosa. Ainda,a frutose também se liga não enzimaticamente àsproteínas, com os mesmos danos causados pelaglicose.Têm sido sintetizados inibidores da aldoseredutase, que, se administrados no início daneuropatia, induzem melhora sintomática e dafunção da fibra nervosa.Distúrbios Hemodinâmicos:Por seu efeito osmótico, a hiperglicemia atraiágua, aumentando a pressão hidrostática no leitodos capilares (principalmente dos glomérulosrenais), o que por sua vez aumenta a filtração deproteínas e macromoléculas através damembrana basal capilar (e mesângio), comespessamento da mesma.Mais recentemente, foi proposta uma viacomum para os mecanismos antes descritos,causadores das complicações crônicas dodiabetes: a produção de superóxido (O2-) pelacélula endotelial. A hiperglicemia por meio doGLUT 1 (independente da insulina) na célulaendotelial, eleva a concentração de glicose desta,com estimulação da glicólise e da cadeia detransporte de elétrons na mitocôndria, e produçãoaumentada de O2-. Este, per se ou por indução deoutras alterações como: formação do ânionperóxi-nitrito (ONOO-) e depleção do NO (fator devasodilatação produzido no endotélio), causaativação da via do poliol, da formação dos“AGES”, do fluxo da hexosamina e da reaçãoinflamatória com liberação de citocinas edisfunção endotelial. Todos estes mecanismos,finalmente, causam as complicações crônicas doDM.Felizmente, medicamentos de que dispomos eque são utilizados no tratamento dos diabéticosatuam beneficamente também comoantioxidantes: as tiazolinedionas (↓ resistência àinsulina), diminuindo a formação do ONOO-; asestatinas (↓ síntese de colesterol), aumentandoos níveis de NO e diminuindo os de O2-; osinibidores da enzima conversora da angiotensina(IECA) e os bloqueadores dos receptores daAldose SorbitolGlicose Sorbitol FrutoseRedutase Desidrogenase
  19. 19. Diabetes MellitusEMV 19/23angiotensina-1 (anti-hipertensivos). A vitamina Eé também um anti-oxidante, atuando comoinibidor da peroxidação dos lípides. Lembramosque todos estes medicamentos atuam numadeterminada reação entre as múltiplasformadoras dos radicais livres oxidantes. Daí,contribuem para diminuir a evolução dascomplicações crônicas, mas não para impedir suaocorrência.1. AteroscleroseO DM é um fator de risco para a aterosclerose,particularmente na mulher. As complicaçõesmacrovasculares: infarto do miocárdio (IAM),acidente vascular cerebral (AVC) e gangrena emmembros inferiores, são responsáveis por 80%das mortes dos diabéticos tipo 2, 60% sendoatribuíveis a doença isquêmica do coração. Assíndromes ateroscleróticas nos diabéticos não sedistinguem clinicamente daquelas em não-diabéticos, todavia, ocorrem de forma maisprecoce e intensa nos primeiros, além de sermais elevada a incidência de IAM silencioso nosdiabéticos.Mecanismos patogenéticos da aterosclerose:• Fatores genéticos predisponentes;• Dislipidemia: 1) ↑ triglicérides séricos por:fatores genéticos, excesso de carboidratos naalimentação, deficiência de insulina; 2) ↑colesterol total e da fração LDL séricos por:fatores genéticos, excesso de gordurasaturada na alimentação, glicação eperoxidação da LDL que se acumula e setorna aterogênica; 3) ↓ HDL colesterol sérico,por glicação que acelera seu catabolismo.• Distúrbios da coagulação sangüínea: háativação da mesma por aumento daagregação plaquetária, do fator de vonWillebrand (ambos por efeito de sua glicação)e do inibidor do ativador do plasminogênio 1(PAI-1) (liberado do tecido adiposo – DM tipo2 obesos).• Disfunção endotelial (radicais livres oxidantes).Está indicado o uso do ácido acetil-salicílico(AAS) na dose de 100 mg/dia nos diabéticos apartir dos 30 anos de idade; a dose diária éaumentada para 200 mg quando hámacroangiopatia manifesta.* Recomenda-se leitura complementar em livrosde Patologia e Medicina Interna.2. NefropatiaA nefropatia diabética é responsável porporcentagem significativa de pacientes em regimede diálise renal crônica, sendo nos EstadosUnidos de cerca de 50%. É a principal causa demorte dos diabéticos tipo 1.O quadro histopatológico é deglomeruloesclerose difusa ou nodular (Doença deKimmelstiel-Wilson): espessamento de membranabasal dos capilares glomerulares, depósito demacromoléculas no mesângio, proliferação domesângio, hialinose das arteríolas glomerularesaferente e eferente.A história natural da nefropatia diabética éresumida na Tabela 4.Tabela 4. Curso clínico da nefropatia diabética.Anos após iníciodo diabetesCurso Clínico0Aumento de volume e função dos rins, microalbuminúria reversíveis pelo tratamentoinsulínico meticuloso2Espessamento da membrana basal glomerular e aumento da matriz mesangial10-15Período silencioso: sem proteinúria; microalbuminúria pode estar presente,especialmente após exercício físico (>30 µg/min)10-20Proteinúria intermitente inicialmente e depois, persistente (>0,5 g/24 h), indicativode início do declínio contínuo da função glomerular>1520Azotemia que tem início em média após 17 anos de diabetesPeríodo urêmico: podem estar presentes retinopatia, hipertensão e síndromenefróticaAssim, clinicamente, a nefropatia diabéticamanifesta-se como: ↑ microalbuminúria →Síndrome Nefrótica → IRC, sendo os controlesglicêmico e pressórico de fundamentalimportância para retardar o seu início e evolução.Os principais mecanismos patogenéticos são:hiperperfusão renal (inicial), glicação de proteínasno endotélio e mesângio glomerulares e fatoresgenéticos.A administração de um dos inibidores da ECAou do receptor da angiotensina em diabéticosnormotensos e com aumento da microalbuminúriatem sido benéfica em lentificar a diminuição dafunção renal e em diminuir a excreção urinária dealbumina. Estes medicamentos também são osde primeira escolha para o tratamento dahipertensão arterial; a pressão arterial não deveultrapassar 130x85 mmHg.Quando o clearance de creatinina cai abaixode 20 ml/min, deve-se iniciar o tratamentodialítico: via peritoneal, contínuo,ambulatorialmente, se não há perspectiva detransplante renal; ou hemodiálise pré-transplante
  20. 20. Diabetes MellitusEMV 20/23renal. Alguns pacientes toleram bem o tratamentodialítico crônico, mas, para muitos a qualidade devida fica prejudicada pelas complicaçõescardíacas, vasculares periféricas ouoftalmológicas. Em alguns Centros a taxa desobrevida de 5 anos após o transplante renal étão alta quanto 65% e a de 10 anos aproxima-sede 45%.* Recomenda-se leitura complementar em livrosde Patologia e Medicina Interna.3. RetinopatiaEmbora, o diabetes seja a principal causa decegueira no adulto, nos Estados Unidos, o riscode cegueira num paciente diabético é pequeno,provavelmente menor que 10%. Quase todosdiabéticos tipo 1 têm alguma manifestação deretinopatia após 15 anos de doença e 67%apresentam retinopatia proliferativa após 35 anosde diabetes.A retinopatia diabética é classificada em doisestágios evolutivos: a retinopatia não-proliferativa(também denominada de simples ou“background”) e a proliferativa, cujas lesões sãoapresentadas na Tabela 5.Tabela 5. Lesões de retinopatia diabética.Não Proliferativa Proliferativa↑ Permeabilidade capilar NeovasosDilatação e obstruçãocapilaresCicatrizes (retiniteproliferante)Microaneurismas Hemorragia vítrea“Shunts” arteriovenosos Descolamento retinaVeias dilatadasHemorragiasExsudatos algodonososExsudatos durosAs lesões da retinopatia têm início e evoluemimpulsionadas pelas tentativas do organismosuprir O2 necessário ao tecido retiniano. Aretinopatia proliferativa é quadro grave, evoluindopara a cegueira dentro de 5 anos de suainstalação em 40% dos diabéticos tipo 1 e em60% dos diabéticos tipo 2.Os principais mecanismos patogênicosenvolvidos são: fatores genéticos, glicação deproteínas, ativação da via do poliol, liberação defatores de crescimento e disfunção endotelial.O diagnóstico da retinopatia inicial (vasosdilatados e tortuosos, microaneurismas) éfacilitado pela realização do exame fundoscópicoacompanhado da angiografia com fluoresceína.Deve-se ter como objetivo um bom controleglicêmico para se retardar o início e a evoluçãoda retinopatia. Uma vez diagnosticada, deve-secontinuar buscando o melhor controle glicêmicopossível, e o paciente deve ser tambémacompanhado pelo oftalmologista. O tratamentode fotocoagulação da retina com laser éatualmente preconizado já na fase de retinopatiapré-proliferativa. Com este tratamento hádestruição da área hipóxica, deixando de haveros estímulos para oxigenação da mesma ediminuindo as necessidades de O2 do tecidoretiniano como um todo. Em caso de hemorragiavítrea está indicada a vitrectomia desde que nãohaja retinopatia proliferativa avançada.* Recomendamos leitura complementar em livrosde Patologia e Medicina Interna.4. NeuropatiaAproximadamente 7 ou 8% dos diabéticos tipo2 apresentam neuropatia no momento dodiagnóstico, o que aumenta para 50% após 25anos de doença. A neuropatia autonômica, nassuas várias formas de expressão, ésubdiagnosticada, sendo a impotência sexual adas mais freqüentes e de manifestação maisprecoce nos diabéticos de tipo 1 e tipo 2. Deve-seressaltar que nos diabéticos tipo 2 a impotênciasexual resulta freqüentemente da neuropatia eaterosclerose (macroangiopatia).Consideram-se três formas estabelecidas deneuropatia diabética:a) Mononeuropatiab) Polineuropatia Periférica e Simétricac) Neuropatia Autonômicaa) A mononeuropatia diabética pode envolvernervos periféricos e cranianos, causando paralisiamotora (exs.: mão e pé caídos, ptose palpebral)unilateral. O componente vascular do nervoparece ser o mais comprometido, causandohipóxia do tecido nervoso. Comumente assíndromes mononeuropáticas se resolvemespontaneamente após alguns dias a algumassemanas. Outras formas de manifestação:- A radiculopatia é uma forma rara de dor daparede torácica ou abdominal que podemimetizar herpes zoster ou abdômen agudo,respectivamente.- A amiotrofia diabética é caracterizada poratrofia, dor e fasciculações dos músculos dascinturas escapular e pélvica. Mais freqüentemas, subdiagnosticada é a atrofia dosmúsculos interósseos e das eminências tenare hipotenar das mãos e regiõescorrespondentes dos pés. Pacientes comesta forma de neuropatia geralmente têm DMtipo 1 ou tipo 2 há pelo menos 20 anos.b) A polineuropatia periférica e simétrica é amanifestação mais comum de neuropatiadiabética periférica, havendo perda sensorialascendente nas extremidades: 1o) membrosinferiores (em bota) e 2o) membros superiores(em luva).No início, o paciente é geralmenteassintomático, apresentando diminuição davelocidade de condução nervosa e às vezes,também alterações ao exame neurológico(hiporreflexia profunda, diminuição de um ou maistipos de sensibilidade).Os sintomas mais comuns são parestesias –dormência, formigamento e queimação – em
  21. 21. Diabetes MellitusEMV 21/23membros inferiores, que pioram à noite. Dor podeestar associada ou desenvolver posteriormente,também se intensifica à noite (então ocorre emrepouso, se diferenciando da claudicaçãointermitente), pode ser espontânea ou serdesencadeada por estímulos mínimos, como otoque do lençol. A dor pode ser muito intensa.Com a evolução da neuropatia hádegeneração do nervo, com desaparecimento dador. Nesta fase o paciente está sujeito a sofrertraumatismos em pele e articulações,principalmente em pés, sem perceber, causandocalos, úlceras (MAL PERFURANTE PLANTAR) eartropatia neuropática (ARTICULAÇÕES DECHARCOT). O principal mecanismo patogenéticoenvolvido é o da ativação da via do poliol(hipótese metabólica).Síndrome do pé diabético:É conseqüência da insuficiência vascular(macro e microangiopatias) e neuropatiaperiférica e por sua freqüência e gravidademerece ser ressaltada.Devido à diminuição sensorial o pé sofrecontinuamente traumas – desde pressões emlocais não habituais ao caminhar, sapatos nãobem adaptados, até o pisar sobre objetosperfurantes. A pele mal irrigada facilmente serompe aos traumas.Temos então a formação de úlcera, poucodolorosa, mas que pela insuficiência vascular éde difícil cicatrização, evoluindo com freqüênciapara infecção, que pode chegar à osteomielite(recomenda-se avaliação por RX do pé diabético,principalmente se há dificuldade maior decicatrização) e a gangrena, que necessita deamputação de extensão variável .O aspecto mais importante na conduta emrelação ao pé diabético é a sua profilaxia. Os pésdos pacientes diabéticos devem ser observadoscom freqüência em busca de pontos que estejamsendo traumatizados, higienizados e hidratados.Os calos devem ser removidos com lixas suavese as unhas cortadas em linha reta. Os sapatosdevem ser adequados (com palmilhas ouortopédicos). Deve-se proibir o andar descalço.Idealmente, o paciente deveria ser acompanhadopor um podólogo. O pé diabético é talvez, dascomplicações diabéticas, a mais prevenível,usando medidas relativamente simples.c) As manifestações de neuropatia autonômicasão várias, podendo resultar da desnervaçãosimpática ou parassimpática de qualquer órgão.Diminuem muito a qualidade de vida do paciente.O seu diagnóstico é subestimado devido à faltade avaliação específica regularmente. Citaremosas mais freqüentes:Sistema genitourinário:• Disfunção sexual masculina: (ejaculaçãoretrógrada/impotência sexual)No diabético tipo 2 resulta geralmente daneuropatia e vasculopatia. A neuropatia resulta dadestruição nervosa e falência de geração de NO,fundamentalmente. Como tratamento, tem sedado preferência aos vasodilatadores locais (ex.:citrato de sildenafil) à prótese peniana.• Bexiga neurogênicaPode progredir sem sintomas outros além deintervalos crescentes entre duas micções epermanecer não-diagnosticada até ocorrerinfecção urinária ou retenção urinária derepetição. O exame físico revela macicezsuprapúbica à percussão e menos comumente,uma massa à palpação. O diagnóstico é firmadopor exame de R-X ou de cistometria; o quadro éde uma bexiga de parede fina, distendida eatônica. O tratamento é insatisfatório.Inicialmente, pode-se estimular o esvaziamentovesical, com a manobra de “Crede”, a cada 3horas. Nos casos mais graves pode sernecessária sondagem permanente. O risco deinfecção urinária é grande, sendo necessáriaquimioterapia crônica.Ambos distúrbios do trato genitourinárioocorrem em até 75 a 80% dos pacientesdiabéticos com maior duração da doença.Sistema gastrointestinal:Sintomas gastrointestinais podem ocorrer em3/4 dos diabéticos e pode acometer qualquerporção do sistema.• Gastroparesia diabética:A desnervação vagal retarda o esvaziamentogástrico e prejudica a secreção gástrica de HClcausando empachamento pós-prandial, náusease vômitos. Há também perda das contrações, quepropiciam a varredura de detritos e bactérias doestômago e intestino delgado superior, permitindoo crescimento bacteriano nestas regiões.Os níveis aumentados de somatostatina nadeficiência de insulina podem ter implicação nestaalteração motora. A metoclopramida é otratamento de escolha, aumentando oesvaziamento gástrico e tendo um efeito centralantiemético. A cisaprida é uma terapia alternativa.• Distúrbios do hábito intestinal:Constipação ocorre em cerca de 2/3 dosdiabéticos. É geralmente intermitente e podealternar-se com diarréia. A diarréia épredominantemente noturna, pode-seacompanhar de incontinência fecal, por disfunçãodo esfíncter anal e a esteatorréia é componentemenor. A diarréia pode ser desencadeada peloato de alimentar-se, devido à exacerbação doreflexo gastrocólico. Pode haversupercrescimento bacteriano no intestino delgadoquando o tratamento com tetraciclina resultaeficaz.Lembramos que no paciente diabético ocorrecom maior freqüência a diarréia pela enteropatia
  22. 22. Diabetes MellitusEMV 22/23glúten-induzida e por insuficiência pancreáticaexócrina, sendo nesta última, componente dedestaque, a esteatorréia.Para a constipação intestinal indica-se,inicialmente maior ingestão de fibras e água eatividade física e, posteriormente com a maiorgravidade do quadro, laxantes e lavagemintestinal periódica. Comumente obtém-se boaresposta à diarréia com loperamida.Sistema cardiovascular:• Taquicardia crônica:A freqüência cardíaca se mantém elevada,mesmo ao repouso; resulta de disfunçãoparassimpática, que geralmente precede asimpática.• Hipotensão postural:Resulta da insuficiência dos barorreceptores(arco aórtico e seio carotídeo), da redução dasecreção de catecolaminas e da incapacidade deaumentar a freqüência de pulso. É disfunçãosimpática, predominantemente. O tratamentoenvolve elevação da cabeceira da cama, uso demeias elásticas, aumento da ingestão de sal e,nos casos mais graves, prescrição defluorohidrocortisona (mineralocorticóide).A disfunção cardíaca parassimpática pode serdemonstrada pela medida das variações dointervalo R-R ao ECG durante manobra deValsalva, ou respiração profunda, ou à mudançabrusca de posição: de decúbito dorsal paraortostática. A disfunção cardiovascular simpáticapode ser avaliada pela medida da PA à mudançade decúbito: posição supina para ortostática (tem-se maior queda pressórica) ou a exercícioisométrico (tem-se menor elevação pressórica).Diante da neuropatia diabética é fundamentala prevenção das complicações inerentes, comotraumas em membros inferiores e infecçõesurinárias. O melhor controle glicêmico melhora avelocidade de condução nervosa. A neuropatiadolorosa deve ser tratada com antidepressivostricíclicos (ex.: amitriptilina) ou carbamazepina, oumesmo fenitoína. Os inibidores da aldoseredutase parecem ser eficazes se introduzidosbem no início do quadro de neuropatia,prevenindo sua evolução.5. Outras complicações:− Catarata: é do tipo senil, que ocorre maisprecocemente e com maior freqüência nosdiabéticos de tipo 2. Sua freqüência nosdiabéticos tipo 1 tem sido relatada de 4 a 10%.− Glaucoma: é de ocorrência mais elevada nosdiabéticos, principalmente de tipo 2.− Dermopatias: manchas hipercrômicas empernas; “necrobiose lipoídica diabeticorum”;piodermites; micoses.− Miocardiopatia: há aumento do coração comhipofunção (ICC), resultante de lesão doscapilares miocárdicos. É difícil de ser diferenciadade e muitas vezes se associa a outras causascomuns de miocardiopatia nos diabéticos como:aterosclerose e hipertensão arterial.− Infecção Urinária: Nos diabéticosacompanhados por nós e caracterizados porserem predominantemente do tipo 2, do sexofeminino e terem a doença de longa duração,observamos 24,7% de bacteriúria significativa,sendo 67,9% assintomáticas.− Tireopatias: Em nosso meio verificamos aelevada prevalência de 51,6% entre os diabéticosambulatoriais (vs 38,7% em pacientes não-diabéticos). Houve predomínio dos bóciosnodulares atóxicos, seguido por hipotireoidismoprimário e menos vezes, hipertireoidismo.PrevençãoDiabetes Mellitus Tipo 1:Sabemos que é doença auto-imune, cujoprocesso de destruição das células β completa-seanos após seu início, assim, fornecendo umperíodo (janela) para se intervir. A identificaçãode pessoas de risco pode ser feita pelaverificação de marcadores de susceptibilidadeHLA e de auto-anticorpos.É essencial que a intervenção em crianças“pré-diabéticas”, de resto saudáveis, seja isentade riscos e toxicidade consideráveis e simples osuficiente para evitar interferência significativa naqualidade de vida. Algumas estratégias adotadas,que aguardam conclusões finais são:antioxidantes: ex.: nicotinamida; insulinoterapiaem pequenas doses (repouso das células β).Obs.: a imunossupressão com ciclosporina A foiabandonada (efeitos adversos significativos).Diabetes Mellitus Tipo 2:Embora, este tipo de diabetes tenha suaetiopatogenia menos conhecida que a do tipo 1,sua prevenção envolve medidas saudáveis e aoalcance de todos. Estudos prospectivos dediferentes populações demonstraram que amudança para hábitos de vida recomendáveis:alimentação saudável com manutenção de pesonormal, atividade física regular, ausência devícios como: tabagismo, alcoolismo, etc, é a maiseficaz em reduzir a resistência à insulina e entãoo desenvolvimento do diabetes. Medicamentosque reduzem a resistência à insulina direta (ex.:metformina e glitazonas) ou indiretamente(acarbose) são auxiliares.Referências Bibliográficas1. Ceriello A. New insights on oxidative stressand diabetic complications may lead to a“causal” antioxidant therapy. Diabetes Care26:1589-1596, 2003.
  23. 23. Diabetes MellitusEMV 23/232. Gerich JE. Novel insulins: Expanding optionsin diabetes management. Am J Med 113:308-316, 2002.3. Gross JL, Ferreira SRG, Franco LJ, SchimidtMI, Motta DG, Quintão E, Netto AP.Diagnóstico e classificação do diabetes melitoe tratamento do diabetes melito tipo 2. ArqBras Endocrinol Metab 44 (supl 1):5-32, 2000.4. Malerbi DA, Franco LJ, The BrazilianCooperative Group on the Study of DiabetesPrevalence. Multicenter study of theprevalence of diabetes mellitus and impairedglucose tolerance in the urban Brazilianpopulation aged 30-69 yr. Diabetes Care15:1509-1516, 1992.5. Pimenta WP, Mazeto GMFS, DeMarco FVC,Moreira RN, Castro AVB, Brandão-Néto J,Padovani CR. Prevalência de tireopatias emuma população de diabéticos. Arq BrasEndocrinol Metab 41:31-34, 1997.6. Pimenta WP, Peixoto F, Aoki R, Michelin LA,Padovani CR, Montelli AC. Bacteriúria empacientes com diabetes mellitus. J Bras Patol33:189-195, 1997.7. The Diabetes Control and Complications Trials(DCCT) Research Group. The effect ofintensive treatment of diabetes on thedevelopment and progression of long-termcomplications in insulin-dependent diabetesmellitus. N Engl J Med 329:977-986, 1993.8. The Expert Committee on the Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus. Report ofthe Expert Committee on the diagnosis andclassification of diabetes mellitus. DiabetesCare 25(suppl 1):S5-S20, 2002.9. UK Prospective Diabetes Study Group.Intensive blood-glucose control withsulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet 352:837-853, 1998.10. Unger RH, Foster DW. Diabetes Mellitus. InWilson JD, Foster DW, Kronenberg HM,Larsen PR (eds). Williams Textbook ofEndocrinology. 9thed. W.B. Saunders Co,Philadelphia, 1998. cap. 21, pp:973-1059.

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