1. การขนสงสาร (Mass transport)
อ.ภก. กรีพล แมนวิวัฒนกุล
การขนสงสาร (Mass transport)
การขนสงสาร หมายถึง การเคลื่อนยายโมเลกุลจากบริเวณหนึ่งไปอีกบริเวณหนึ่ง สามารถอธิบาย
ไดดวยหลักการของอุณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic)
อุณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงพลังงานของกระบวนการ
อยางมีทิศทาง โดยระบบจะเกิดการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ทําใหพลังงานอิสระ (free energy) ลดลง
ถาพิจารณาในแงของการเกิดปฏิกิริยา คือ ปฏิกิรยาจะเกิดไปในทิศทางที่ผลิตภัณฑมีพลังงานอิสระนอย
ิ
กวาสารตั้งตน เมื่อรับประทานยา ยาจะละลายอยูในของเหลวในทางเดินอาหาร และถูกดูดซึมเมื่ออยูในรูป
สารละลาย เมื่อพิจารณาในแงอุณหณพลศาสตร การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือดเกิดขึ้น
ไดเพราะพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารสูงกวาในกระแสเลือด ซึ่งพลังงานอิสระในกรณีนี้มี
ความสัมพันธกับความเขมขนของโมเลกุลในทั้งสองบริเวณ คือ ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะ
สูงกวาในกระแสเลือด การเคลื่อนยายของโมเลกุลยาจากทางเดินอาหารไปสูกระแสเลือดจะลดความไม
สมดุลของพลังงานอิสระระหวางสองบริเวณดังกลาว โดยพลังงานอิสระของโมเลกุลในทางเดินอาหารจะ
ลดลง (ความเขมขนลดลง) สวนพลังงานอิสระของโมเลกุลในกระแสเลือดจะเพิ่มขึ้น (ความเขมขน
เพิ่มขึ้น) เมื่อถึงจุดสมดุลพลังงานอิสระของทั้งสองบริเวณจะเทากัน จะไมมีการเปลี่ยนแปลงของพลังงาน
อิสระอีก การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจากทางเดินอาหารไปยังกระแสเลือดจะหยุดลง
จลนศาสตร (Kinetic) เกี่ยวของกับผลของเวลาที่มีตอกระบวนการหรือปฏิกิริยา จากหลักการของ
อุณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏิกิริยาจะเปนไปในทิศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใด
ในการเกิดปฏิกิริยา หรือบอกอัตราเร็วของปฏิกิริยานั่นเอง ในกรณีของการดูดซึมยา อุณหณพลศาสตรจะ
อธิบายวาการดูดซึมยาจะเกิดขึ้นเพื่อลดพลังงานอิสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถึงปริมาณยาที่
คงเหลืออยูในทางเดินอาหารที่เวลาตางๆ หรืออัตราเร็วในการดูดซึม
ในทางเภสัชกรรม จะกลาวถึงการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกุลยาจากตํารับหรือ
ระบบนําสงยา กระบวนการดูดซึมยาเขาสูกระแสเลือด การกระจายยาในรางกาย การที่ยาเขาสูเซล เปนตน
ซึ่งกระบวนการขนสงโมเลกุลของยาที่เกิดขึ้นในรางกาย จะถูกควบคุมดวยหลักการทางอุณหณพลศาสตร
และจลนศาสตรไปพรอมกัน
ระบบการขนสงสาร (Transport system)
กระบวนการขนสงสารในทางเภสัชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลักๆ คือ การขนสงตัวถูก
ละลาย เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลผานเยื่อกั้น (membrane) และการขนสงตัวทําละลาย เปนการเคลื่อนที่
ของตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซิส (osmosis)

2. การขนสงตัวถูกละลาย
Passive transport
เปนการขนสงสารจากบริเวณหนึ่งไปยังอีกบริเวณหนึ่ง โดยไมตองมีการใชพลังงานจากภายนอก
ในการเคลื่อนยายโมเลกุลของสาร มี 2 กรณี คือ กรณีที่เปนการเคลื่อนที่ของโมเลกุลแบบ Brownian
movement โดยอาศัยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบริเวณ (concentration gradient)
เรียกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณีที่โมเลกุลเคลื่อนที่ไปโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวนําพาไป
เรียกวา การพา (convection)
แรงขับดันที่ทําใหเกิดการแพร คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) แมวา
การเคลื่อนที่ของโมเลกุลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบก็จะพยายามลดพลังงานอิสระของ
ระบบลง โดยโมเลกุลจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนสูงไปบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา อุณหภูมิ
จะมีผลตอพลังงานจลนซึ่งมีบทบาทสําคัญตอการเคลื่อนที่ของโมเลกุล เมืออุณหภูมิเพิ่มจะทําใหโมเลกุลมี
่
พลังงานจลนสงขึ้น เคลื่อนที่ไดเร็วขึ้น และเมื่อระบบถึงจุดสมดุลจะไมมีความแตกตางของความเขมขน
ู
การแพรจะสิ้นสุดลง การแพรของโมเลกุลที่ไมแตกตัวจะขึ้นกับความแตกตางของความเขมขน แตกรณี
ของโมเลกุลที่มประจุ การแพรจะขึ้นอยูกบความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตัวอยางของ
ี ั
การแพรที่เกี่ยวของทางเภสัชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง การดูดซึมยาผาน
ทางผิวหนังและทางเดินอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเนื้อเยือตางๆ ่
การพา จะเกิดขึ้นโดยมีของเหลวหรือกาซเปนตัวพาโมเลกุลของตัวถูกละลาย ทําใหการพาขึ้นกับ
คุณสมบัติการไหลของเหลวหรือกาซดวย ตัวอยางของกระบวนการพาที่เกิดในรางกาย เชน การขนสงกาซ
สารอาหาร ยา ในกระแสเลือด หรือการขนสงโมเลกุลขนาดเล็กที่ละลายน้ําผานทางชองวางระหวางเซลทีมี ่
น้ําแทรกอยู (paracellular mechanism)
Facilitated transport
บางกรณีการแพรจะเกิดขึ้นโดยโมเลกุลของตัวถูกละลายจะยึดติดกับโมเลกุลที่เปน carrier ทําให
เกิดการแพรไดดีขึ้น เชน การเกิดสารประกอบเชิงซอนของตัวถูกละลายกับ carrier จะทําใหตวถูกละลาย
ั
สามารถแพรผานเนื้อเยื่อตางๆไดดีกวาตัวถูกละลายแบบดั้งเดิม การขนสงสารลักษณะนี้พบทั่วไปในการ
ขนสงโมเลกุลผานเยื่อกั้นตางๆในรางกาย เชน การขนสงวิตามิน B12 จากทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือด
การขนสงสารแบบนี้สามารถเกิดขึ้นไดทั้งกับโมเลกุลที่มีประจุและไมมีประจุ ในกรณีของโมเลกุลยาที่มี
ประจุจะมีการเกิดเปนสารประกอบเชิงซอนที่เปนกลางกับโมเลกุลที่ทําหนาที่เปน carrier เมื่อโมเลกุลของ
สารประกอบเชิงซอนถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลว โมเลกุลของยาจะถูกปลดปลอยออกใหเปนอิสระ
ดวยกระบวนการแลกเปลี่ยนไอออน ตัวอยางเชนยา propanolol มีคุณสมบัติเปนดาง จะเกิดสารประกอบ
เชิงซอนกับ oleic acid จะเกิดการดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดีกวายา propanolol รูปแบบดั้งเดิม
Active transport
โมเลกุลของสารจะเคลื่อนที่จากบริเวณที่มีความเขมขนต่ําไปบริเวณที่มีความเขมขนสูง จะตองมี
การใชพลังงานจากภายนอก เชน กระบวนการที่เซลนําโมเลกุลของสารอาหารหรือโมเลกุลที่มีประจุเขาสู
เซล เซลจะมี pump ที่ทําหนาที่ขนสงสารเขาเซล และนําเอา metabolite หรือโมเลกุลทีถูกสังเคราะหขึ้น
่

3. ออกจากเซล ตัวอยางของระบบ pump ที่พบในรางกายคือการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+)
เขาออกเซล หรือ proton (H+) pump ที่พบในกระเพาะอาหาร จะทําหนาที่ขนสง H+ เขาสูกระเพาะอาหาร
เพื่อทําหนาที่ยอยอาหาร ยาในกลุม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยับยั้งกระบวนการ
นี้ และทําใหปริมาณกรดที่หลั่งออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง
การขนสงตัวทําละลาย
เมื่อมีตัวทําละลายที่ระเหยไมไดอยูในตัวทําละลาย จะทําใหคุณสมบัติทางกายภาพบางอยางของ
สารละลายเปลี่ยนไปเมื่อเทียบกับตัวทําละลายบริสทธิ์ คุณสมบัติที่เปลี่ยนไปไมขึ้นกับคุณสมบัติของตัวถูก
ุ
ละลาย แตจะขึ้นอยูกับจํานวนโมเลกุลของตัวถูกละลายที่อยูในสารละลาย คุณสมบัติดังกลาวเรียกวา
คุณสมบัตคอลลิเกทีฟ ไดแก
ิ
1. การลดลงของความดันไอ
2. การเพิ่มขึ้นของจุดเดือด
3. การลดลงของจุดเยือกแข็ง
4. ความดันออสโมติก (osmotic pressure)
Van’t Hoff พบวาความดันออสโมติก ความเขมขนของสารละลาย และอุณหภูมิ มีความสัมพันธ
กันคลายกับกรณีของ ideal gas
π V = nRT (1)
เมื่อ π = ความดันออสโมติก (atm)
V = ปริมาตรของสารละลาย (ลิตร)
n = จํานวนโมลของตัวถูกละลาย
R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1
T = absolute temperature (Kelvin)
เมื่อแสดงในรูปของความเขมขน
π = (n / V) RT = CRT (2)
C = ความเขมขนของตัวถูกละลาย (mole/L)
น้ําเปนตัวทําละลายที่สําคัญที่สุดในรางกายและทางเภสัชกรรม การขนสงโมเลกุลน้ําผานเยื่อกั้น
จะเปนแบบ selective permeable หรือ semi-permeable คือ ยอมใหโมเลกุลของน้ําซึ่งเปนตัวทําละลายผาน
ได แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน โมเลกุลน้ําจะเคลื่อนที่จาก solvent ไปยัง solution chamber
เปนผลมาจากความแตกตางของความดันออสโมติกระหวางสารละลายทั้งสองขางของเยื่อเลือกผาน (semi-
permeable membrane) เมื่อถึงจุดสมดุลสารละลายทั้งสองขางจะมีความดันออสโมติกเทากัน จะไมมี
แรงผลักดันใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคลื่อนที่อีก (รูปที่ 1) ปรากฏการณนี้เรียกวาออสโมซิส (osmosis)

4. รูปที่ 1 กระบวนการออสโมซิส
การแพรผานเยื่อกั้น (Diffusion through a membrane)
เยื่อกั้น (membrane)
เยื่อกั้น (membrane) หมายถึง สิ่งกีดขวางทางกายภาพที่แยกพื้นที่ 2 บริเวณหรือมากกวานั้นออก
จากกัน อาจจะเปนเยื่อกั้นตามธรรมชาติที่พบในรางกาย หรือแบบสังเคราะหก็ได ตัวอยางของเยื่อกั้นที่พบ
ในรางกาย เชน ผิวหนังทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมยาผานทางผิวหนัง, เยื่อเมือก (mucosal membrane)
ในทางเดินอาหาร ที่ทําหนาที่เกี่ยวกับการดูดซึมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทําหนาที่เกี่ยวกับ
การขนสงยาเขาสูระบบประสาทสวนกลาง เปนตน
เยื้อกั้นที่เปนสารสังเคราะหสวนมากจะเปนสารกลุมโพลิเมอร สามารถสังเคราะหใหมีคุณสมบัติ
ตางๆตามที่ตองการได ถูกนํามาใชในระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยได (controlled drug delivery)
หรือยาที่ออกฤทธิ์นาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคุมอัตราเร็วในการ
ปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาทางผิวหนัง (transdermal patch)
Fick’s law of diffusion
ปริมาณสาร (M; g หรือ mol) ที่แพรผานพื้นที่ (S; cm2) ในชวงเวลาหนึ่ง (t; sec) เรียกวา flux (J)
dM
J = (3)
Sdt
Flux แปรผันกับความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)
dC
J α (4)
dx
เมื่อ dC/dx คือ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)
dC
J = −D (5)
dx
D คือ diffusion coefficient หรือ diffusibility (cm2/s) เปนคาที่บอกวาความสามารถของโมเลกุลวาจะแพร
ผานไดเร็วหรือชา เครื่องหมายลบแสดงใหเห็นวาความเขมขนจะลดลงเมื่อระยะทางของการแพรเพิ่มขึ้น
แตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ

5. เมื่อรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกัน
dM dC
= − DS (6)
dt dx
ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขียนใหอยูในรูปแบบที่งาย
= (C2 − C1 )/h
dC
(7)
dx
C1 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ donor compartment
C2 = ความเขมขนในเยื่อกั้นดานที่ติดกับ receptor compartment
รูปที่ 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตัวถูกละลายที่แพรผานเยื่อกั้น

เมื่อนําสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนั้นอัตราเร็วของการขนสงสาร (dM/dt)
dM ⎛ DS ⎞
=⎜ ⎟ (C2 − C1 ) (8)
dt ⎝ h ⎠
คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวัดได เนื่องจากเปนความเขมขนของสารที่อยูภายในเยื่อกั้น แต
เนื่องจากความเขมขน C1 และ C2 ที่อยูภายในเยื่อกั้นจะมีความสัมพันธกับความเขมขนของสารละลายใน
donor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมีคาสัมประสิทธิ์การแบงภาค, K (partition
coefficient) มาเกี่ยวของ
K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)
เพราะฉะนั้น
C1 = KCd และ C2 = KCr (10)
แทนคา C1 และ C2 ในสมการ 8 จะสามารถทราบอัตราการแพรของสารผานเยื่อกั้น
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ (Cd − Cr ) (11)
dt ⎝ h ⎠
อัตราการแพรของสารจะขึ้นอยูกับความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมื่อตัวแปรอื่นๆในระบบเปน

คาคงที่

6. Sink condition
ในทางเภสัชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมีคานอยมากเมื่อเทียบ
กับ donor compartment (Cd) เชน เมื่อใชระบบนําสงยาทางผิวหนังแปะที่ผิวหนัง ความเขมขนของยาดานที่
ติดกับผิวหนังจะนอยมากเมื่อเทียบกับความเขมขนของยาในแผนแปะ เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมผานผิวหนัง
จะถูกกระแสเลือดพาไปยังอวัยวะเปาหมาย พรอมกับถูกกําจัดจากรางกาย เมื่อความเขมขน Cr ใกลเคียงกับ
ศูนย จะเรียกสภาวะนี้วา sink condition สภาวะนี้จะเกิดเมื่ออัตราการกําจัดยาออกมากกวาอัตราการแพร
ของยาเขาสูรางกาย
ในสภาวะ sink condition จะถือวาคา Cr ใกลเคียงกับศูนย จึงตัด Cr ออกจากสมการ 11
dM ⎛ DSK ⎞
=⎜ ⎟ Cd (12)
dt ⎝ h ⎠
หรือ
dM
= PSC d (13)
dt
เมื่อกําหนดให P = DK/h เปนคาคงที่ คือคา permeability coefficient (cm/s)
เขียนสมการไดเปน
dM = PSC d dt (14)
อินทิเกรตสมการ 14 จาก 0 ถึง infinity จะไดสมการสําหรับคํานวณปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นที่
เวลาตางๆ
M = PSC d t (15)
กราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารที่ผานเยื่อกั้นกับเวลาจะเปนเสนตรง (รูปที่ 3) โดย
ความชันของกราฟจะเทากับ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนี้เรียกวา zero-order process หมายความวา
อัตราเร็วที่สารผานเยื่อกั้นจะเปนคาคงที่เสมอ ซึ่งจะเกิดขึ้นเมื่อความเขมขน Cd ไมมีการเปลี่ยนแปลง การที่
จะทําให Cd เปนคาคงที่ไดนั้นทําไดโดยการเติมสารปริมาณที่มากเกินคาการละลายของสารนั้นใน donor
department ตัวอยางของการนําเอาหลักการของการขนสงสารแบบนี้ไปใชในทางเภสัชกรรม คือ ระบบ
นําสงยาทางผิวหนัง (Transdermal patch) ที่จะใสตัวยาในรูปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกักเก็บยา
(drug reservoir) ทําใหความเขมขนของยาที่ละลายอยูมีคาคอนขางคงที่
รูปที่ 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณที่ผานเยื่อกั้นกับเวลา เมื่อเปนการขนสงแบบ zero-order process

7. Lag time และ Burst effect
การปลดปลอยยาจากระบบนําสงยาที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยได (controlled-release
system) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบูรณแบบ เนื่องจากในชวง
เริ่มตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพื่อใหตวยาอิ่มตัวในเยื่อกั้นกอน (lag time effect) หรือบางกรณียา
ั
จะปลดปลอยอยางรวดเร็วในชวงแรกเนืองจากมียาอิ่มตัวในเยื่อกั้นแลว (burst effect)
่
Lag time effect พบในระบบยาที่แปะที่ผิวหนังหรือเยือบุตําแหนงตางๆของรางกาย ยาที่ปลอย
่
ออกจากระบบนําสงยาจะตองอิ่มตัวในเยื่อกันที่ควบคุมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนื้อเยื่อบริเวณนั้น
้
กอน แลวยาจึงจะเขากระแสเลือด ซึ่งคา lag time (tL) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น และคา diffusion
coefficient ของยา
h2
tL = (16)
6D
คา h คือความหนาของเยื่อกั้น (cm) และ D คือ diffusion coefficient (cm2/s) เมื่อนําคา lag time ไปแทนคา
ในสมการ 15
M = PSC d (t - t L ) (17)
Burst effect พบในระบบนําสงยาที่เก็บไวเปนระยะเวลานาน ทําใหมีตัวยาไปละลายจนอิ่มตัวอยู
ในเยื่อกั้นที่ทําหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขึ้นกับความหนาของเยื่อกั้น
และคา diffusion coefficient ของยา
h2
tB = (18)
3D
เมื่อนําคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15
M = PSC d (t + t B ) (19)
รูปที่ 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ที่เกิด lag-time และ burst effect

8. ความสําคัญของการแพร
การปลดปลอยยาโดยการแพร
การแพรเปนกลไกการปลดปลอยที่สําคัญในระบบนําสงยาหลายชนิด การปลดปลอยยาดวยการ
แพรจะถูกควบคุมโดยเยื่อกันที่ควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การ
ปลดปลอยยาดวยกลไกนี้แบงไดเปน 2 ระบบ คือ reservoir system และ matrix system
Reservoir system
ระบบนี้ตัวยาจะมีอยูเปนแกนกลาง และหุมดวยโพลิเมอรชนิดที่ไมละลายน้ําที่ทําหนาที่ควบคุม
การปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนี้มีขอดีคืออัตราเร็วใน
การปลดปลอยยาจะคงที่ และสามารถควบคุมใหมอตราเร็วในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรับ
ีั
คุณสมบัติของโพลิเมอรที่นํามาหุม แตเนื่องจากระบบนี้จะมีการบรรจุยาไวเปนจํานวนมาก จึงอาจทําให
เกิดอันตรายไดถาโพลิเมอรที่ควบคุมการปลดปลอยเกิดการฉีกขาด ยาปริมาณมากจะถูกปลดปลอยออกมา
เปนจํานวนมากในระยะเวลาสั้นๆ เรียกวาปรากฏการณนี้วา dose dumping ทําใหผูปวยไดรับพิษจากการที่
ไดรับยาเกินขนาด
รูปที่ 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system
Matrix system
ระบบนี้ตัวยาจะกระจายตัวอยูในโครงสราง matrix ที่อาจจะเปนโพลิเมอรที่ไมละลายน้ําหรือสาร

จําพวกไข (wax) ก็ได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนื่องจากในชวงแรก
ของการปลดปลอยยา ยาที่อยูบริเวณผิวจะแพรออกมากอน หลังจากนั้นยาที่อยูบริเวณแกนกลางถึงจะแพร

ออกมา ทําใหมีระยะทางที่ยาจะตองแพรผาน matrix ยาวขึ้นเรื่อยๆ การปลดปลอยยาจะขึ้นกับแปรผันตาม
รากที่สองของเวลา ตามสมการของ Higuchi
M = [Cs D m (2C0 − Cs )t ] (20)
1/2
เมื่อ CS = คาการละลายของยาใน matrix
C0 = ความเขมขนของยาที่มีใน matrix
Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrix
ในกรณีที่ matrix มีลักษณะเปนรูพรุน จะตองเพิ่มตัวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20
1/2
⎡ ⎛σ ⎞ ⎤
M = ⎢Ca Ds ⎜ ⎟(2C0 − σ Ca )t ⎥ (21)
⎣ ⎝ε ⎠ ⎦

9. เมื่อ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium
Ca = คาการละลายของยาใน release medium
สมการที่ 20 และ 21 สามารถเขียนใหสั้นลง
M = kt1/2
เมื่อ k คือคาคงที่ตางๆจากสมการที่ 20 และ 21
รูปที่ 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix system
ตารางที่ 1 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก reservoir system
Route of Product Active ingredient Therapeutic indication
administration
Oral Nico-400 Niacin Hyperlipidemia
Nitro-BID Nitroglycerine Angina
Cerespan Papaverine Smoot muscle relaxant
Measurin Aspirin Analgesic, Antipyretic
Transdermal Catapress-TTS Clonidine Hypertension
Duragesic Fentanyl Chronic pain
Estraderm Estradiol Post-menopause symptom
Nicoderm CQ Nicotine Smoking cessation
Tranderm-Scop Scopolamine Motion sickness
Transder-Nitro Nitroglycerine Angina
Ophthalmic Ocusert Pilocarpine Glaucoma
Uterine cavity implant Pregestasert Progesterone Contraception
Norplant Levonorgestrel Contraception

10. ตารางที่ 2 ตัวอยางของระบบนําสงยาดวยการแพรจาก matrix system
Route of Product Active ingredient Therapeutic indication
administration
Oral Deoxyn-Gradumate Methamphetamine Hyperactivity disorder
Fero-Gradumate Ferrous sulfate Iron supplement
Procan SR Procainamide Arrhythmia
Choledyl SA Oxytriptaline Bronchodilator
Transdermal Nitrodur Nitroglycerine Angina
การดูดซึมและกระจายยาในรางกาย
การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารและบริเวณอืนๆของรางกายเกิดดวยกระบวนการแพร เมื่อยาเขา
่
ไปอยูในทางเดินอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนที่จะถูกดูดซึม โมเลกุลของยาจะแพรจากบริเวณ
ที่มีความเขมขนสูงไปยังบริเวณที่มีความเขมขนต่ํากวา การดูดซึมยาจากทางเดินอาหารจะถูกควบคุมดวย
ปจจัยหลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกุลของยา สัมประสิทธิ์การแบงภาค การแตกตัวของ
ยา พื้นที่ผิวและการหมุนเวียนเลือดบริเวณที่เกิดการดูดซึม
ในกรณีของยาที่ละลายน้ําไดดี ความเขมขนของยาในทางเดินอาหารจะขึ้นกับขนาดของยาที่
รับประทานเขาไป แตถาเปนยาที่ละลายน้ําไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดินอาหาร เพราะฉะนั้นในยา
กลุมนี้อัตราเร็วในการละลายจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
ระบบนําสงยาที่ควบคุมการปลดปลอยถูกออกแบบมาเพื่อใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนั้น
อัตราเร็วในการดูดซึมยาจะขึ้นกับปริมาณยาที่มีอยูที่บริเวณที่เกิดการดูดซึม ในกรณีนี้อัตราการปลดปลอย
ยาจากระบบนําสงจะเปนตัวกําหนดอัตราเร็วในการดูดซึม
น้ําหนักโมเลกุลหรือขนาดของโมเลกุลมีผลตอการดูดซึมยา สารที่มีน้ําหนักโมเลกุลสูงมาก เชน
โพลิเมอร จะไมถูกดูดซึมในทางเดินอาหาร
สัมประสิทธิ์การแบงภาค เปนคาที่บอกถึงความไมชอบน้ําของโมเลกุล บอกถึงความสามารถใน
การแพรผานผนังเซลได ยาสวนมากจะมีคานี้ประมาณ 10-100 ซึ่งมีความเหมาะสมสําหรับเกิดการดูดซึม
จากทางเดินอาหาร
การดูดซึมยาเกิดขึ้นมากในลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum ในลําไสเล็กจะมี microvilli
ทําใหมีพ้นที่ผิวที่สามารถเกิดการดูดซึมเปนจํานวนมาก การดูดซึมยาจาก lumen ผานเขาสู epithelial cell
ื
เกิดไดทั้งแบบ paracellular และ trancellular โดยที่แบบ paracellular โมเลกุลของยาที่ละลายจะเคลื่อนที่
ไปตามชองวางระหวางเซลที่มน้ําอยูภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ trancellular ยาจะ
ี
เคลื่อนที่ผานผนังเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากนี้การไหลเวียนของเลือดก็มีบทบาทสําคัญ

ตอการขนสงยา เมื่อยาถูกขนสงมาจนถึงระบบไหลเวียนเลือดกระบวนการแพรจะลดความสําคัญลง ทั้งนี้
เนื่องจากในกระแสเลือดยาจะถูกขนสงดวยกระบวนการพา หลังจากโมเลกุลของยาเขาสูกระแสเลือดแลว

11. จะถูกขนสงไปที่ตับผานทางเสนเลือด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถูกตับเปลี่ยนแปลงกอนจะถูก
กําจัดออกจากรางกาย กระบวนการนี้เรียกวา first pass metabolism ยาบางกลุมเชน corticosteroid จะถูก
กําจัดดวยกระบวนการนี้สูงถึง 50-60% ของปริมาณยาที่ดูดซึมเขาไป
รูปที่ 7 ชองทางการดูดซึมสารแบบ paracellular และ transcellular
ปจจัยที่มีผลตอการดูดซึมยาจากบริเวณอื่นของรางกาย เชน ปอด ผิวหนัง เยื่อเมือกตางๆ จะ
คลายคลึงกับการดูดซึมยาเมื่อรับประทาน
การดูดซึมยาทางปอด จะเกิดขึ้นไดมากบริเวณถุงลมปอด (alveolar) เนื่องจากมีพื้นที่ผิวมากและ
มีเลือดมาหลอเลี้ยงมาก ปจจุบันมีการศึกษาวิจัยเพื่อพัฒนาเทคนิคการนําสงยาที่มีโครงสรางโมเลกุลขนาด
ใหญ ที่ใชรักษาโรคเรื้อรัง เชน insulin ในผูปวยเบาหวาน ทําใหสามารถใหยากับผูปวยไดโดยไมตองใช

การฉีด
เยื่อเมือก (mucosal membrane) ที่บริเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมูก ชองปาก ชองคลอด เปนบริเวณ
ที่ยาสามารถเกิดการดูดซึมได ซึ่งการดูดซึมยาจากชองทางเหลานี้มีขอดีคือจะไมเกิด first pass metabolism
ผิวหนังเปนอีกบริเวณหนึ่งที่สามารถเกิดการดูดซึมยาเขาสูรางกายได การดูดซึมยาทางผิวหนังยา

จะตองผานผิวหนังชั้น stratum corneum ซึ่งเปนชั้นที่ประกอบดวยเซลที่ตายแลวเปนสวนหลัก มีคุณสมบัติ
ไมชอบน้ํา เมื่อยาสามารถแพรผานชั้น stratum corneum ก็จะเขาสูชั้น epidermis, dermis แลวเขาสูระบบ
ไหลเวียนเลือดได ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาทางผิวหนังขึ้นมากมาย เชน nitroglycerin, nicotine,
estradiol เปนตน และไดมีการศึกษาวิจัยที่จะนําสงยาที่มีโมเลกุลขนาดใหญผานทางผิวหนัง เชน โปรตีน
โดยการใชสารเพิ่มการดูดซึม การใชกระแสไฟฟาแรงดันต่ําเพื่อนําสงสารที่มีประจุ (iontophoresis) การใช
คลื่น ultra sound เปนตน
เนื่องจากยาสวนมากจะมีคุณสมบัติเปน weak electrolyte เพราะฉะนั้นปจจัยที่สําคัญในการ
ควบคุมการดูดซึมยาจากทางเดินอาหารหรือบริเวณอื่นๆคือคา pH ในบริเวณดังกลาว และคาคงที่การแตก
ตัวของยานั้นๆ (dissociation constant; Ka หรือ Kb) ทฤษฎี pH partition hypothesis อธิบายไววาเยื่อกัน ้
ตางๆที่อยูในรางกายจะมีคุณสมบัติ hydrophobic ยาที่จะผานไดตองอยูในรูปที่ไมแตกตัว เพราะฉะนั้น

12. ขอมูลเกี่ยวกับคา pH ของบริเวณที่จะจะถูกดูดซึมและคา Ka หรือ Kb ของตัวยาสามารถใชทํานายการดูด
ซึมยาได
จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin
pH = pKa + log [ionized]/[unionized]
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)
และ % unionized = 100 - % ionized
กรณีของดางออน เชน codeine, pilocarpine
pH = pKa + log [unionized]/[ionized]
เมื่อ pKa = pKw – pKb หรือ 14 – pKb
หรือ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
และ % unionized = 100 - % ionized
Morphine เปนดางออน มีคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลือดมี pH = 7.4 จะมีตัวยาที่อยูในรูปที่แตกตัว
และไมแตกตัวเทาใด
pKb = – log Kb
= – log 7.4 x 10-7 = 6.13
pKa = 14 – pKb
pKa = 14 – 6.13 = 7.87
% ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)
= 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87)
= 74.7%
% unionized = 25.3%
ตารางที่ 3 ปริมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ที่แตกตัวและไมแตกตัวที่ pH ตางๆ
pH % ionized % unionized
1.2 0.50 99.5
2.0 3.10 96.9
3.5 50.0 50.0
5.0 96.9 3.10
6.5 99.9 0.10
7.4 99.98 0.02
จาก %unionized ของยาที่เปนกรดออนหรือดางออนที่ pH ตางๆ จะสามารถทํานายการดูดซึมยาที่
จะเกิดในทางเดินอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนที่ทองวางจะมี pH 1.2-2.0 ในขณะที่มีอาหาร pH จะ
เพิ่มเปน 3-4 สวนที่ลําไสเล็กสวนตนและกลางจะมี pH ประมาณ 6.5

13. จากขอมูลในตารางที่ 3 ทํานายไดวา aspirin จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารไดดีกวาที่ลําไสเล็ก แต
เนื่องจากที่กระเพาะอาหารมีพื้นที่ผิวนอยกวาที่ลําไสเล็ก เพราะฉะนั้นถึงแมวาที่ลําไสเล็กจะมียาที่อยูในรูป
ที่ไมแตกตัวนอย แตก็สามารถดูดซึมยาได แตเมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูกระแสเลือดแลวยาจะแตกตัวเกือบ
ทั้งหมด
การแตกตัวของยานอกจากจะมีผลตอการดูดซึมแลว ยังมีผลตอการไปถึงอวัยวะเปาหมายดวย
เชน ผูปวยโรค Parkinson มีสาเหตุมาจากความผิดปรกติของการหลั่งสาร dopamine ที่สมอง การรักษาทํา
ไดโดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มีคุณสมบัติเปนดางออน มีคา pKa 10.6 เพราะฉะนั้น
เมื่อ dopamine อยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปแตกตัวเกือบทั้งหมด ทําให dopamine ไมสามารถผาน blood
brain barrier เขาไปออกฤทธิ์ในสมองได จึงไดมีการคิดคนยา levodopa ซึ่งเปนสารตั้งตน (precursor) ของ
dopamine โดยที่ยา levodopa เมื่ออยูในกระแสเลือดจะอยูในรูปไมแตกตัว จึงผาน blood brain barrier เขาสู
สมองได และเมื่ออยูในสมอง levodopa จะถูกเอนไซมที่มีอยูในสมองเปลี่ยนใหเปน dopamine ที่สามารถ
ออกฤทธิ์รักษาโรคได ตัวยาที่มีลักษณะเดียวกับ levodopa จะมีชื่อเรียกวา prodrug
ในกรณีของผูปวยไดรับยา phenobarbital เกินขนาด เมื่อยาตัวนี้ผาน blood brain barrier เขาสู
สมองเปนจํานวนมากจะทําใหเกิดพิษตอระบบประสาทสวนกลาง ทําการรักษาโดยฉีดสารละลาย sodium
bicarbonate เขาสูกระแสเลือด ความเปนดางที่เกิดจาก sodium bicarbonate จะทําใหยา phenobarbital ที่มี
คุณสมบัติเปนกรดออนเกิดการแตกตัว จึงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาสูสมองได ยาที่ละลายอยู
ในเลือดจะถูกขับออกทางปสสาวะตอไป
ความสําคัญของกระบวนการออสโมซิส
การปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซิส
จากหลักการของการขนสงตัวทําละลายผานเยื่อเลือกผาน ซึ่งเปนผลมาจากความแตกตางกันของ
ความดันออสโมติก ไดมีการพัฒนาระบบนําสงยาที่มีอัตราเร็วในการปลดปลอยยาคงที่ (zero-order
release) โดยเม็ดยาจะมีแกนกลางที่ประกอบดวยตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก (osmotic
agent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถูกหุมไวดวยเยื่อเลือกผานที่ยอมใหโมเลกุล

ของน้ําผาน แตไมยอมใหโมเลกุลของตัวถูกละลายผาน และดานบนของเม็ดยาจะถูกเจาะใหเปนรูปขนาด
เล็กดวยแสงเลเซอร (รูปที่ 8)
รูปที่ 8 Oral Osmotic System (OROS)

14. เมื่อเม็ดยาอยูในทางเดินอาหาร น้ําจากทางเดินอาหารจะแพรผานเยื่อกั้นเขาสูแกนกลางของเม็ดยา
น้ําจะละลายตัวยาและสารที่ทําใหเกิดแรงดันออสโมติก ทําใหเกิดแรงดันออสโมติกในสารละลายที่อยูใน
เม็ดยา แรงดันที่เกิดขึ้นจะดันใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรูเล็กๆที่เจาะไวดวยอัตราเร็วคงที่

เนื่องจากความดันออสโมติกภายในเม็ดยามีคาคงที่ เพราะที่แกนกลางจะบรรจุสารที่ทําใหเกิดแรงดัน
ออสโมติกในปริมาณที่มากเกินพอ ทําใหสารละลายมีความเขมขนคงที่เสมอ
ระบบนําสงยาแบบ OROS มีขอดีหลายประการ เนื่องจากการปลดปลอยยาถูกควบคุมดวยแรงดัน
ออสโมติก เพราะฉะนั้นจะสามารถควบคุมอัตราเร็วในการปลดปลอยยาไดโดยการเลือกใชสารที่ทําใหเกิด
แรงดันออสโมติกเพื่อใหเกิดความดันตามที่ตองการ ระบบนําสงยาชนิดนี้จะสามารถนําสงยาชนิดตางๆกัน
โดยไมมีจํากัดเรื่องขนาดโมเลกุล อัตราการปลดปลอยจะไมถูกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรือ
ความเขมขนของไอออนอื่นๆทีมีในทางเดินอาหาร
่
นอกจากระบบ OROS แลวยังไดมีการสรางระบบนําสงยาแบบ implantable mini pump (Alzet)
ที่สามารถบรรจุสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวที่ใตผวหนังหรือในชองทอง
ิ
รูปที่ 9 Implantable mini pump (Alzet)
ตารางที่ 4 ตัวอยางของระบบนําสงยาที่ใชหลักการของแรงดันออสโมติก
Product Active ingredient Therapeutic indication
Concentra Methylphenidate Attention deficiency
Ditropan XL Oxybutyin Overactive bladder
Glucotrol XL Glipizide Diabetes mellitus
Procardia XL Nifedipine Angina, Hypertension
Volmax Albuterol Bronchospasm