ATLAS ACS 2 TIMI 51 Acute coronary syndromes Rivaroxaban (Xarelto)

1. Lunes 08 de Marzo 2013
REUNION HEMODINAMIA
RIVAROXABAN posterior a SCA
Julián Vega Adauy, Becario Cardiología

2. índice
Introducción riesgo residual, riva
Estudios
ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI
Repercusiones (aprobación, guías, prensa)
Conclusiones

3. TASA DE EVENTOS CV (muerte CV, IAM, ACV) 12 m post SCA
CV death, MI or stroke
Major bleeding
25
Reducciones relativas del tratamiento adicionado
–25%
20
Event rate (%)
–20%
–16%
–19%
15
10
5
0
20.0
0.8
None
15.0
1.3
ASA1,2
12.1
1.8*
ASA +
clopidogrel3
9.9
2.4*
ASA +
prasugrel3
9.8
2.8*
ASA +
ticagrelor4
*Major bleeding: non-CABG-related TIMI major bleeding
Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002; 3. Wiviott et al, 2007; 4. Wallentin et al, 2009

4. TASA DE EVENTOS CV (muerte CV, IAM, ACV) 12 m post SCA
CV death, MI or stroke
Major bleeding
25
Reducciones relativas del tratamiento adicionado
–25%
20
Event rate (%)
–20%
–16%
–19%
15
~ 10% riesgo residual
10
5
0
20.0
0.8
None
15.0
1.3
ASA1,2
12.1
1.8*
ASA +
clopidogrel3
9.9
2.4*
ASA +
prasugrel3
9.8
2.8*
ASA +
ticagrelor4
*Major bleeding: non-CABG-related TIMI major bleeding
Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, 2002; 3. Wiviott et al, 2007; 4. Wallentin et al, 2009

5. problema
• Importante riesgo residual el 1er año post IAM (~10%) a pesar de la
OMT
• Existe un punto donde el riesgo de hemorragia sobrepasa el beneficio
de la terapia anti-plaquetaria/coagulante
– Distinto para cada paciente
– Considerar el distinto perfil de eventos adversos para cada nivel de riesgo:
trombóticos o hemorrágicos (HIC vs HDB, IAM vs Stroke isquémico)
– La DAT clásica ASP+CLOP todavía esta lejos de este riesgo
• 10- 12% eventos residuales al año
• 2% sangrados mayores al año
• Margen para escalar aún más en terapia post IAM

6. xarelto
Rivaroxaban
C19H18ClN3O5S
• Pequeña molécula sintética dirigida contra el sitio activo del
Factor Xa
–
–
–
–
–
–
–
–
máximo efecto 3-4h post-ingesta vo
alta biodisponibilidad 80%
Vida media RIVA 4-9 hs (prolongada >12 hs en pacientes añosos)
Factor Xa vida media 1-2 días, posibilita dosificación OD
excreción 65% renal (contraindicado TFG<15 ml/m)
intervalo de dosis 12-24 hs
Flat dose response 5-40mg od (eficacia prevención TVP)
presentación (2,5 - 5 mg) 10 - 15 - 20 mg

7. RIVA
LINEZOLID

8. RIVA mecanismo de acción

9. MECANISMO DE ACCIÓN “COMPLEMENTARIOS”
Cascada
Coagulación
Plaquetas
Anticoagulantes
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Colageno + otros
mediadores
Factor
Xa
ASA
Tromboxano
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
ADP
Inflammation
Cellular
proliferation
Trombina
Antiplaquetarios
Trombina
Plaqueta
activada
Fibrinógeno
Agregación
Plaquetaria
Fibrina
Clot
Mackman, 2008
GPIIb/IIIa
inhibitors
GPIIb/IIIa

10. índice
Introducción riesgo residual, riva
Estudios
ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI
Repercusiones (aprobación, guías, prensa)
Conclusiones

11. Estudios con Rivaroxaban
Edad
ATLAS ACS
TIMI 46
57.8 a
Mujeres
23.7%
STEMI
52%
NSTEMI
30.6%
AI
17.4%
PCI por evento
64.2%
The Lancet Julio 2009
1.
2.
3.
4.
Fase II, RCT, n 3491
Estabilizados post SCA
1era semana hasta 6 meses
RIVA 5-20 mg ( od y bid investigar mejor
dosis)
5. Riesgo sangrado elevado
6. Mejor perfil seguridad dosis 5mg
ATLAS ACS 2
TIMI 51
ATLAS ACS 2 TIMI 51
subgrupo STEMI

12. Anti-Xa Therapy to Lower
Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute
Coronary Syndrome - Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 Trial (ATLAS
ACS 2 - TIMI 51):
A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban in Subjects
with Acute Coronary Syndrome
Funded by a research grant from Johnson and Johnson and Bayer to Brigham & Women’s Hospital.
Dr. Gibson has received honoraria & consulting fees from J&J and Bayer.

13. 5 Enero 2012, NEJM

14. INVESTIGADORES
Trial Leadership: TIMI Study Group
Chairman: Eugene Braunwald, Principal Investigator: C. Michael Gibson
Investigator: Jessica Mega, Statisticians: Sabina Murphy, Charles Contant
Executive Committee
Jean-Pierre Bassand, Deepak Bhatt, Christoph Bode, Keith Fox, Marc Cohen, Shinya Goto, David Schneider,
Freek Verheugt
Sponsors: Johnson & Johnson and Bayer Health Care
J&J: Paul Burton, Peter DiBattiste, Alexei N. Plotnikov, Linda DeCaprio, Xiang Sun
Bayer: Nancy Cook Bruns, Scott Berkowitz, Frank Misselwitz
Data Safety Monitoring Board
Douglas Weaver (Chair) , Christian Hamm, Judith S. Hochman, Jeffrey Anderson, Hiroyuki Daida,
Statistician: Allan Skene

15. SCA reciente STEMI, NSTEMI, AI
Estabilizado, revascularizado, 1-7 dias post evento
(<55ª + DM2 o IAM previo)
Exclusión: elevado riesgo sangrado (plat<90k, TFG<30, Hb<10) TACO, HD, ACV previo
Aleatorización 1:1:1
STRATUM 2 (93%)
ASA 75-100 + Tienopiridina (Clopidogrel, Ticlopidina)
n=5,176
Rivaroxaban
2.5 mg BID
5.0 mg BID
n=5,174
Placebo
Rivaroxaban
n=5,176
ENDPOINTS PRIMARIOS:
EFICACIA: Muerte CV, IAM, Stroke (Ischemic, Hemorrhagic, or Uncertain Origin)
SEGURIDAD: TIMI major bleeding no asociado a CRM
Event driven trial with 1,002 primary efficacy events

16. RUSSIA (1756)
M. Ruda
INDIA (1469)
V. Chopra
POLAND (1062)
M. Tendera
CHILE (213)
R. Corbalan
FRANCE (213)
G. Montalescot
CANADA (190)
M. Le May
P. Theroux
SLOVAKIA (178)
T. Duris
LITHUANIA (177)
TURKEY (119)
Z. Yigit
SERBIA (117)
Z. Vasiljevic
PORTUGAL (115)
J. Morais
N. Gotcheva
UNITED STATES (684)
C.M. Gibson
UKRAINE (629)
A. Parkhomenko
BRAZIL (529)
J. Nicolau
ARGENTINA (404)
M. Amuchastegui
JAPAN (400)
S. Goto
NETHERLANDS (377)
T. Oude Ophuis
M. van Hessen
ISRAEL (353)
S. Meisel
GERMANY (332)
E. Giannitsis
H. Katus
ROMANIA (304)
D. Vinereanu
COLOMBIA (269)
R. Botero
MEXICO (254)
G. Llamas
B. Petrauskiene
TUNISIA (177)
H. Haouala
BELGIUM (173)
F. Van de Werf
EGYPT (159)
A. Mowafy
S. Eggert Jensen
NEW ZEALAND (98)
H. White
MALAYSIA (97)
K. Hian Sim
GREECE (69)
AUSTRALIA (510)
P. Aylward
CZECH REPUBLIC (485)
P. Widimsky
HUNGARY (412)
R. Kiss
UNITED KINGDOM (254)
I. Squire
ITALY (235)
D. Ardissino
SPAIN (230)
A. Betriu
KOREA, REPUBLIC OF (150)
K. Seung
SWEDEN (144)
M. Dellborg
THAILAND (140)
P. Sritara
CROATIA (62)
M. Bergovec
MOROCCO (57)
CHINA (901)
R. Gao
BULGARIA (792)
44 Countries
766 Sites
LATVIA (100)
A. Erglis
DENMARK (99)
PHILIPPINES (38)

17. CARACTERISTICAS BASALES
Rivaroxaban
5.0 mg BID
61.5 (± 9.4)
61.8 (± 9.2)
61.9 (± 9.0)
Sexo, honbres (%)
75.0
74.9
74.2
IAM previo (%)
27.3
26.3
27.1
Diabetes, (%)
31.8
32.3
31.8
STEMI, (%)
50.9
50.3
49.9
NSTEMI, (%)
HOSPITAL
Rivaroxaban
2.5 mg BID
Edad, media (SD)
PRE HOSPITAL
Placebo
25.6
25.5
25.8
UA, (%)
23.6
24.2
24.3
Revasc en el evento, (%)
60.7
60.4
60.4
ASA+Tienopiridina, (%)
93.1
93.3
93.3

18. ANALISIS ESTADISTICO
Pre-specified Primary Efficacy Analysis
Rivaroxaban global
vs.
Placebo
Si <0.05, entonces….
RIVA
2.5 mg BID
vs.
Placebo
Riva 5 mg BID
vs.
Placebo
Seguimiento promedio 13 meses, máximo 31 meses
•Análisis con log rank test (estratificado por uso de tienopiridina) con intención de tratar
•ITT: Todos los eventos todos los pacientes aleatorizados hasta el término del estudio
•miTT: eventos hasta 30 dias luego de suspendida droga protocolo

19. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke
2 Yr KM Estimate
Estimated Cumulative Incidence (%)
12
HR 0.84 (0.74-0.96)
Placebo
10.7%
mITT p = 0.008
ITT p = 0.002
10
8
8.9%
ARR 1.8%
NNT = 56
6
Rivaroxaban
(both doses)
4
2
Months After Randomization
0
0
4
8
12
16
20
24
No. at Risk
Placebo
5113
4307
3470
2664
1831
1079
421
Rivaroxaban
10229
8502
6753
5137
3554
2084
831
HR and 95% confidence interval estimates from Cox model stratified by thienopyridine use are provided per mITT approach; Stratified log-rank p-values are provided for both mITT and ITT approaches.

20. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke
DOSIS RIVA 5mg bid
CV DEATH / MI / STROKE
MUERTE CV
Estimated Cumulative Incidence (%)
HR 0.85
10
HR 0.94
p ns
10.7%
Placebo
mITT, p=0.028
ITT, p=0.010
Placebo
4.1%
4.0%
8.8%
5
Rivaroxaban
5 mg BID
Rivaroxaban
5 mg BID
NNT=53
0
0
24
1
Months
0
24
Months

21. ENDPOINT PRIMARIO DE EFICACIA CV Death / MI / Stroke
DOSIS RIVA 2.5mg bid
Muerte CV
EP Compuesto
Mortalidad global
5%
5%
12%
HR 0.66
HR 0.84
Placebo
p **
p **
10.7%
Placebo
HR 0.68,
p **
4.1%
Placebo
4.5%
9.1%
2.9%
(%)
2.7%
Riva
Riva
NNT = 71
NNT = 63
12
0
1
meses
24
0
Riva
NNT = 63
12
meses
24
0
12
meses
24

22. TROMBOSIS DE STENT
ARC
Definite / Probable / Possible
2 Yr KM Estimate
2.9%
3
Estimated Cumulative Incidence (%)
Placebo
2.3%
2
HR 0.69
mITT p = 0.016, ITT p = 0.008
Rivaroxaban
1
(0.51- 0.93)
(both doses)
ARC Definite/probable: HR=0.65, p **
0
0
4
8
12
Months After Randomization
16
20
24

23. EFICACIA POR SUBGRUPOS (RIVA todos vs pcb)

24. ENDPOINTS de SEGURIDAD
TIMI Major Bleeding Treatment-Emergent Non CABG
Analysis
Placebo
RIVA 2.5
RIVA 5.0
2 Yr KM Estimate
0.6%
1.8%
2.4%
HR 3.46 p**
HR 4.47 p**
0.4
p**
0.7
p**
HIC
0.2
NNH
Global 94
Liver Function Test (ALT > 3xULN) #
ALT > 3X ULN
1.6%
1.3%
1.4%
p=NS
p=NS
There was no excess of either combined ALT > 3x ULN and Total Bilirubin > 2x ULN cases among patients treated with Rivaroxaban, or SAEs.

25. SANGRADOS FATALES + HIC
eventos númericos y % a 24 meses
1,2
Placebo
1
2.5 mg Rivaroxaban
RIV 2.5 p 0,45, RIV 5 p
0,20 vs Placebo
5.0 mg Rivaroxaban
n=18
0,7
0.7
0,8
Percent (%)
p 0.04
0,6
n=15
0,4
0.4
0,4
0,2
n=9
0,2
0.2
n=6
0.1
0,1
n=14
0,4
0.4
n=5
0,2
0.2
p=NS para todas las
comparaciones
0,2
n=8
0,1
n=4
0,1
n=5
0
Fatal
ICH
Fatal ICH

26. CONCLUSIONES
1.
2.
3.
4.
RIVA redujo el objetivo primario en todo el espectro de SCA
Tasas de sangrado mayor + ICH fueron mayores con RIVA
No hubo exceso de sangrados fatales
Mejor perfil de seguridad se obtuvo con RIVA 2.5 BID.
Se prevendria 1 muerte si se trataran 56 pacientes con RIVA 2.5 +
DAT durante 2 años

27. TIMI 51
Todos los SCA
Jessica Mega
Brigham and
Women's Hospital,
Boston, US
JACC In press
Aceptado 15 Enero 2013
5 Enero 2012
ATLAS 2
TIMI 51
Subgrupo STEMI

29. Subgrupo STEMI
• 7.817 ATLAS2 se presentaron con STEMI
• Mismo protocolo descrito, 1:1:1 – RIVA 2.5-5, PCB
• Análisis de pacientes que mantuvieron DAT

30. CARACTERÍSTICAS BASALES
RIVA 2.5
RIVA 5
Placebo
2601
2584
2632
Edad, media, SD
61.5 (8.8)
61.3 (8.6)
60.8 (8.9)
>65ª
881 (33.9)
875 (33.9)
816 (31)
>75a
186 (7.2)
178 (6.9)
19 (7.2)
2059 (79.2)
2042 (79)
2056 (78)
89.1
89.1
89.6
411, 15.8%
449, 17.4%
441, 16.8%
HTA
57.9%
58.3%
59.3%
DM
29.3%
28.5%
30.2%
DLP
41%
40.6%
40.3%
N
Hombres
TFG
IAM previo

31. CARACTERÍSTICAS BASALES
RIVA 2.5
RIVA 5
Placebo
4.7 (1.7)
4.6 (1.7)
4.6 (1.7)
55.6%
56.1%
54.1%
FEVI
50.7±10.6
50.8 ±10.6
50.3 ±10.6
PCI
71.8%
71.2%
71.2%
PTCA
4.1%
4.2 %
4.6 %
BMS
46.3 %
44.3 %
44.0 %
DES
21.4 %
22.8 %
22.6 %
CRM por EI
0.3 %
0.1 %
0.3 %
Líticos
25.9 %
24.5 %
26.4 %
dias evento-aleat
IAM Anterior

32. CARACTERÍSTICAS BASALES
RIVA 2.5
RIVA 5
Placebo
Duración RIVA
403 d
382 d
394 d
AAS
98.7%
98.9 %
98.8 %
ADP
96.4 %
97.2 %
96.9 %
538
542
547
BB
66.7 %
68 %
67.1 %
RAAS
37.5 %
37.1 %
38.2 %
Estatina
85.3 %
86.3 %
85.1 %
BCC
10.5 %
9.7 %
9.9 %
Duración ADP

33. RESULTADOS
• EP Eficacia (muerte CV, IAM, ACV)
• ITT 8.4% vs 10.6% HR 0.81 [0.67 – 0.97] p 0.019
• mITT 8.3% vs 9.7% HR 0.85 [0.70 – 1.03] p 0.09
• RIVA 2.5mg
–
–
–
–
Muerte CV ITT 2.5% vs 4.2% p 0.006
Sangrado TIMI major 2.2% vs 0.6 p**
HIC no fatal 0.6 vs 0.1% p*
Sangrado fatal ns 0.2 vs 0.1%

35. Diferencias significativas ya a los 30 días

36. Perfil de mortalidad
NNT cálculo
RIVA 2.5, 54/2573, Riesgo 2.1%
Placebo 85/2599, Riesgo 3,3%
OR 0,634, RRR 35.8%, RAR 1.2%, NNT 85

39. CONCLUSIONES
Mismo set de conclusiones que estudio global
Disminuyó EP compuesto
Disminuyó muerte CV
Aumento sangrados no fataes (Timi mayor, ICH)
Mejor perfil 2.5 bid

40. índice
Introducción riesgo residual, riva
Estudios
ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI
Repercusiones (aprobación, guías, prensa)
Conclusiones

41. REPERCUSIONES
• Prensa, Congresos, Publicaciones
• Agencias: FDA, EMA
• Guías Clínicas

43. Redujo endpoint primario de eficacia
19%, diferencia apreciada a 30 días
Aumento riesgo de hemorragias no fatales,
perfil de seguridad mejor para RIVA 2.5mg

44. 23 Mayo 2012
• Basados en ATLAS ACS 2 TIMI 51
• 6 vs 4 (1 abstención) no aprobar Xarelto en SCA
• Requirió información adicional sobre pacientes
– 12% seguimiento incompleto
– 1294 pacientes discontinuaron el estudio de forma prematura
– Diferencias en mortalidad podrían estar sobre-estimadas

45. 21 Marzo 2013

47. índice
Introducción riesgo residual, riva
Estudios
ATLAS 1 TIMI 51 y ATLAS 2 subgrupo STEMI
Repercusiones (aprobación, guías, prensa)
Conclusiones

48. RIVA 2.5 + DAT post SCA
Disminuye mortalidad, eventos CV
Aumento riesgo de
sangrado no fatal

49. Balance de objetivos pacientes de bajo riesgo de sangrado
mortalidad
1.2%
<1.0%
Sangrado no fatal

50. Lunes 08 de Marzo 2013
REUNION HEMODINAMIA
Julián Vega Adauy, Becario Cardiología