Antiinflamatórios NãoHormonais (AINHs): UtilizaçãoClínica e seus Desafios naPrática MédicaServiço de ReumatologiaHospital ...
Antiinflamatórios Não HormonaisTradicionaisConceito Representam um grupo heterogêneo defármacos, de benefícios sintomátic...
Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (I)IndometacinaEtodolacDiclofenacoÁcidosCarboxílicosÁcidoSalicílico e...
Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (II)ÁcidosEnólicosPirazolonas OxicamsMeloxicamPiroxicamFenilbutazonaN...
Antiinflamatórios Não Hormonais Os membros atuais da família Coxib, nãopodem ser considerados como AINHspois quimicamente...
Cascata do Ácido AraquidônicoFosfolípides15 - HPETE 5 - HPETE PGG2Lipoxina AFosfolipase A2Ácido araquidônicoPGH2Peroxidase...
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AINHs Considerados Mais Seletivos naInibição de COXs (não consensual) Meloxicam Nimesulide Etodolac Coxibs Celecoxib...
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Dor e Inflamação A COX-2 é amplamente expressada emmodelos animais de dor e inflamação A COX-2 é expressada na sinóvia d...
Prostaglandinas e SNC COX-2 é constitutivamente expressanos neurônios e esta elevada nascélulas gliais durante a inflamaç...
O que Há de Novo com osAINHs? Os clínicos estão satisfeitos com a armaria deAINHs que possuem atualmente? Serão os novos...
O que Há de Novo com osAINHs? É verdade que há maior risco renal e/oucardiovascular em enfermos idosos quantomais seletiv...
Efeitos Adversos TipicamenteAssociados aos AINHsGastrintestinal Dispepsia/dor Úlceras Sangramentos,perfuraçãoHepático ...
Efeitos Adversos Associadosaos AINHs Reações cutâneas dehipersensibilidade Asma, polipose nasal, rinite Reação anafilát...
AINHsInibidores Seletivos de COX-2:A Meta é a SegurançaEficácia: similar a dos AINHs tradicionaisSegurança/tolerância: sup...
 Os efeitos renais dos AINHs seletivos e não seletivos estãorelacionados com seus mecanismos e suas doses, ao refletira i...
COX-1 e COX-2 no Rim HumanoNantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-100...
Prostaglandinas nos RinsBrater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984;Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977PG...
Hipertensão com AINHsconsiderados Não SeletivosJohnson, A. Ann Int Med 1994; 121:289-300Estes resultados sugerem que os AI...
As Três AspirinasAspirina IAntitrombóticaCardiologista80mg/diaIndetectávelCox-1plaquetáriaAspirina IIAnalgésica,antipiréti...
NFκBRGRGNOGlicocorticóide(nM)TNFPGsIL-1p65COX-2iNOSIL-1TNFαx AAS (mM)p50p50IκBPp65IκBIκBNFκBIκBIκBPNFκBNFκBLPS, IgGs, Oxid...
TNFRCOX-2 PGE2InflamaçãoDorDestruição Articular
Regulação da TranscriçãoDNApromotoroperadorGene ativo DNA COX-2Gene inativo DNAFator de transcrição:NF-kB presente no núcl...
NF-κBVírusMoléculasoxidantesCitocinas pró-inflamatóriasEstímulo imunológicoEstresse mecânico, UV,Temp.Citocinas pró-inflam...
Animais Knockout Receberam manipulação genética mediante a qualse suprime a expressão de um gene. A transmissãogenética d...
Rato Knockout COX-1 São resistentes a ulceração por AINHs Resposta inflamatória: 30% Fertilidade conservadaCOX-1COX-2Mi...
Rato Knockout COX-2AnomaliasrenaisFertilidade alteradaAlteração daestrutura ósseaFibrosecardíacaIncidência decâncer de col...
Inibição da COX-1 com 80% de Inibição daCOX-2 em Ensaio de Sangue TotalWarner et al. PNAS 1999; 96:7563-7568%deinibiçãodaC...
Inibidores Seletivos de COX-2 ea Agregação Plaquetária1de Meijer et al. Clin Pharm & Ther 1999; 66:425-4302US Product info...
Inibidores COX-2 e AgregaçãoPlaquetária em Humanos1Stichtenoth et al. J Invest Med; 1997; 45:44-492de Meijer et al. Clin P...
Laine et al. Gastroenterology 1999;117:776-783Úlceras Endoscópicas e ComplicaçõesUlcerosas Relevantes, Não seCorrelacionam...
Simon et al. JAMA 1999;282:1921-1928Lesões Endoscópicas e EventosAdversos Gastrintestinais Não seCorrelacionam*p<0.001 vs ...
Eventos Adversos GIs doMeloxicam em OA nos EUAYocum et al. Arthr Rheum 1999; 42 (suppl), S14717,220,117,328,1051015202530P...
Incidência de PUBspara Distintos AINHSInformações de MSD / EUA – Dez./1999Distel,M in Br.J. Rheumatology,1996,1,3561-68Por...
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Rofecoxib e Naproxen (estudo VIGOR)Perfil Geral de Segurançawww.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cdero1.htm, 8.2.2001Bombardier et...
AINHs/Efeitos AdversosInibidores Seletivos de COX-2(COXIBs) Maior incidência de complicaçõescardiovasculares? Em pacient...
Papel Fisiológico das Cicloxigenases(COXs) na HemostasiaProstaciclinaPGI2Célula EndotelialCOX 2Inibe a agregaçãoplaquetári...
Inibidores Seletivos de COX-2:Inibem PGI2 VascularNão Têm Ação Sobre TXA2 PlaquetáriaCélulas endoteliaisFormaçãoFormaçãode...
Resultados Clínicos com InibidoresSeletivos de COX-2 – RofecoxibEstudo Advantage - 102 Estudo randomizado, duplo-cego, at...
Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-21. A comparação indireta dos efeitos domeloxicam, rofecoxib, cele...
Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-22. Há evidências que sugerem que estes4 inibidores mais seletivos...
Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-23. Devem ser utilizados de preferência, emrelação aos tradicionai...
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  1. 1. Antiinflamatórios NãoHormonais (AINHs): UtilizaçãoClínica e seus Desafios naPrática MédicaServiço de ReumatologiaHospital do Servidor Público Estadual de São Paulo“Francisco Morato de Oliveira”
  2. 2. Antiinflamatórios Não HormonaisTradicionaisConceito Representam um grupo heterogêneo defármacos, de benefícios sintomáticos;embora a maioria sejam ácidos fracos, nemsempre são quimicamente relacionados.Altamente lipofílicos, compartilhammecanismos de ação, efeitos terapêuticose, também, os riscos indesejáveis daaspirina
  3. 3. Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (I)IndometacinaEtodolacDiclofenacoÁcidosCarboxílicosÁcidoSalicílico eésteresÁcidoAcéticoÁcidoPropiônicoÁcidoFenâmicoAspirinaÁcidoFenilacéticoÁcidosCarbo eHeterocíclicoCetoprofenoNaproxenoIbuprofeno
  4. 4. Antiinflamatórios Não HormonaisClassificação Química (II)ÁcidosEnólicosPirazolonas OxicamsMeloxicamPiroxicamFenilbutazonaNãoAcídicosNabumetonaNimesulidaCoxibsCelecoxibRofecoxibValdecoxibEtoricoxibParecoxibLumiracoxib
  5. 5. Antiinflamatórios Não Hormonais Os membros atuais da família Coxib, nãopodem ser considerados como AINHspois quimicamente não são ácidos, nemsubstâncias lipofílicas*Wolheim FA. Rheumatology 39:935-8, 2000* Exceção: Lumiracoxib
  6. 6. Cascata do Ácido AraquidônicoFosfolípides15 - HPETE 5 - HPETE PGG2Lipoxina AFosfolipase A2Ácido araquidônicoPGH2PeroxidaseLipoxina B Leucotrieno A4 (LTA4)LTC4LTD4LTE4Leucotrieno B4(LTB4) Tromboxane(TxA2)Prostaciclina(PGI2)ProstaglandinaPGE2 PGD2PGF2Ciclooxigenases5-Lipooxigenase15-LO
  7. 7. Expressão Fisiológica da COX-2RimCérebroOssoCâncer do coloAp. ReprodutivoFemininoTratoGastrintestinalMácula densaPorção cortical ascendenteda alça de HenleCélulas endoteliaisNeurônios excitatórioscorticalOsteoblastosEpitélio da mucosaÚteroOvárioEpitélio intestinalÚlcera gástricaRegulação do volumeintravascularResposta a febre (?)Conexão dos neurôniosDesenvolvimento do SNCMemória e aprendizadoDiferenciação osteoclásticaRegulação da remodelaçãodo ossoAdesão à matrizextracelularResistência à apoptoseOvulaçãoImplantação do embriãoSecreção de fluidos damucosaCicatrização das úlcerasTECIDO EXPRESSÃO DA COX-2 POSSÍVEL FUNÇÃOGolden, BD & Abramson, SB - Rheum Dis Clin North Am, 25:359-78, 1999.
  8. 8. AINHs Considerados Mais Seletivos naInibição de COXs (não consensual) Meloxicam Nimesulide Etodolac Coxibs Celecoxib Valdecoxib Rofecoxib Etoricoxib Parecoxib Lumiracoxib
  9. 9. Fisiopatologia das COXsÁcido AraquidônicoAINHsCOX-2Induzida Constitutiva Inflamação Dor Febre FunçãorenalPGs PGsCitoproteção GIAtividade plaquetáriaFunção renalCOX-1Constitutiva InduzidaPGs ?Carcinogênese
  10. 10. Dor e Inflamação A COX-2 é amplamente expressada emmodelos animais de dor e inflamação A COX-2 é expressada na sinóvia depacientes com Artrite Reumatóide: Células mononucleares Células endoteliais FibroblastosCrofford et al, J. Clin. Inv. 93:1095-1101, 1994
  11. 11. Prostaglandinas e SNC COX-2 é constitutivamente expressanos neurônios e esta elevada nascélulas gliais durante a inflamação ouna isquemia cerebral AINHs mostraram ser protetores parao risco de Doença de Alzheimer emdiversos estudos epidemiológicosVeld et al. . NEJM, 345:1515-21, 2001
  12. 12. O que Há de Novo com osAINHs? Os clínicos estão satisfeitos com a armaria deAINHs que possuem atualmente? Serão os novos AINHs mais ou tão eficazesquanto os tradicionais não seletivos? Há maior segurança com os novos derivadosque suportem a fármaco-economia em todosenfermos reumáticos? Quais os critérios quemerecem ser observados? Estão os reumatologistas confortáveis com asevidências (em investigações clínicas) até entãoobservadas?
  13. 13. O que Há de Novo com osAINHs? É verdade que há maior risco renal e/oucardiovascular em enfermos idosos quantomais seletivo seja o fármaco inibidor deCOX-2? Qual a melhor relação de inibição de COX-2/COX-1 quanto ao risco/benefício? Devemos utilizar os novos antiinflamatóriosapenas para aqueles com maiores riscos deinjúrias gastrintestinais?
  14. 14. Efeitos Adversos TipicamenteAssociados aos AINHsGastrintestinal Dispepsia/dor Úlceras Sangramentos,perfuraçãoHepático AlteraçõesenzimáticasPlaquetas Diminuição deagregação Aumento dosangramentoRenal Diminuição dafiltraçãoglomerular
  15. 15. Efeitos Adversos Associadosaos AINHs Reações cutâneas dehipersensibilidade Asma, polipose nasal, rinite Reação anafilática Efeito anticoagulante Agranulocitose, anemia aplástica Cefaléia, tontura, confusão mental,meningite asséptica
  16. 16. AINHsInibidores Seletivos de COX-2:A Meta é a SegurançaEficácia: similar a dos AINHs tradicionaisSegurança/tolerância: superior a dos AINHstradicionais Maior segurança gastrintestinaldemonstrada em estudos clínicos especial significado na prática clínica(grupos de alto-risco) Sem ações plaquetárias relevantes Efeitos renais semelhantes aos dos demaisAINHs Edema Hipertensão arterial
  17. 17.  Os efeitos renais dos AINHs seletivos e não seletivos estãorelacionados com seus mecanismos e suas doses, ao refletira inibição da COX-2 Seja cuidadoso em pacientes com retenção hídrica,hipertensão arterial ou insuficiência cardíaca Todos estão associados com baixa e variável incidência dehipertensão e de edema A maioria dos eventos renais são de pouco significadoclínico A interrupção do tratamento por hipertensão e/ou edemaé pequena A maioria dos casos pode ser resolvida com acontinuação do tratamento Diminuição da taxa de filtração glomerular é rara e,freqüentemente, reversível com a suspensão do tratamentoSegurança Renal dos AINHs
  18. 18. COX-1 e COX-2 no Rim HumanoNantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.Alça de HenleArteríola eferente: COX-1, COX-2Mácula densa:COX-2Túbulo distalArteríola aferenteCOX-1, COX-2Parteascendente:COX-2Túbulo contorcidoproximalGlomérulo:COX-1, COX-2Podócitos:COX-2Células granularessecretoras de renina
  19. 19. Prostaglandinas nos RinsBrater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984;Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977PGE2↓ Reabsorção de Na+(ramo ascendente daalça de Henle)PGI2Estimula a liberação de renina↑ Secreção de aldosterona↑ Secreção de K+(nefro distal)
  20. 20. Hipertensão com AINHsconsiderados Não SeletivosJohnson, A. Ann Int Med 1994; 121:289-300Estes resultados sugerem que os AINHs elevam em média a p.a. em 5,0 mm HgMeta-análise de ensaios randomizados, controlados por placebo-60 -30 0 30 60Fármacos n EnsaiosPiroxicam 27 4Indometacina 395 33Ibuprofeno 63 5Ácido tiaprofênico 11 1Diclofenaco 4 1Naproxeno 39 2Flurbiprofeno 40 4Sulindac 85 7Aspirina 105 8Diferença média (mm Hg) vs. placebo••••••••
  21. 21. As Três AspirinasAspirina IAntitrombóticaCardiologista80mg/diaIndetectávelCox-1plaquetáriaAspirina IIAnalgésica,antipiréticaFarmacêutico325-650mg cada 4h< 2.5mg/dl [ mM ]Cox-1, Cox-2Aspirina IIIAntiinflamatóriaReumatologista1,3g cada 4-6h> 20mg/dl [mM ]Cox-1, 2;transcrição desinalWeissman, G. 2001
  22. 22. NFκBRGRGNOGlicocorticóide(nM)TNFPGsIL-1p65COX-2iNOSIL-1TNFαx AAS (mM)p50p50IκBPp65IκBIκBNFκBIκBIκBPNFκBNFκBLPS, IgGs, OxidantesWeissman, G. 2001
  23. 23. TNFRCOX-2 PGE2InflamaçãoDorDestruição Articular
  24. 24. Regulação da TranscriçãoDNApromotoroperadorGene ativo DNA COX-2Gene inativo DNAFator de transcrição:NF-kB presente no núcleoRNA polimeraseRNAm de COX-2COX-2
  25. 25. NF-κBVírusMoléculasoxidantesCitocinas pró-inflamatóriasEstímulo imunológicoEstresse mecânico, UV,Temp.Citocinas pró-inflamatórias (IL-8, MCP-1,entre outras)Moléculas deadesão(VCAM, ICAM)Fatores Pró-trombóticos(Fator tecidual,PAI)Enzimas pró-inflamatórias(COX-2, iNOS)NF-κB na InflamaçãoProteínas dedegradação damatriz celular(Metaloproteases)Milan, A. 2002
  26. 26. Animais Knockout Receberam manipulação genética mediante a qualse suprime a expressão de um gene. A transmissãogenética desta mutação se confirma no ratoatravés de PCR e Southern Blotting. A ausência damensagem de transcrição se demonstra portécnicas de Northern BlottingRato COX-1 knockoutInterrupção de exon 11(Longebach R et al: Cell, 83:483-92, 1995)Rato COX-2 knockoutInserção que interrompe a seqüência genéticado exon 8(Morham SG et al: Cell, 473-82, 1995)Milan, A. 2002 – Modif.
  27. 27. Rato Knockout COX-1 São resistentes a ulceração por AINHs Resposta inflamatória: 30% Fertilidade conservadaCOX-1COX-2Milan, A. 2002
  28. 28. Rato Knockout COX-2AnomaliasrenaisFertilidade alteradaAlteração daestrutura ósseaFibrosecardíacaIncidência decâncer de colodiminuídaBloqueio da formação do duto arterioso ↓ fatores angiogênicosNão tem febreRespostainflamatórianormalPeritoniteespontâneaCOX-1COX-2Milan, A. 2002
  29. 29. Inibição da COX-1 com 80% de Inibição daCOX-2 em Ensaio de Sangue TotalWarner et al. PNAS 1999; 96:7563-7568%deinibiçãodaCOX-1DfpL-745,337RofecoxibNs-398EtodolacMeloxicamNimesulideCelecoxibTomoxiprolDiclofenacoSulindacPiroxicamMeclofenamatoDiflunisalÁcidoNiflúmicoSalicilatodeSódioFenoprofenZomepiracIndometacinaTolmetinNaproxenIbuprofenAmpironaKetoprofenAspirinaFlurbiprofenoSuprofenKetorolac020406080100
  30. 30. Inibidores Seletivos de COX-2 ea Agregação Plaquetária1de Meijer et al. Clin Pharm & Ther 1999; 66:425-4302US Product information3Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206Meloxicam15 mg /dCelecoxib200 mg 2x/dAgregaçãoplaquetáriaTempo desangramentoRofecoxib25 mg/dnãonãonãonãonãonão
  31. 31. Inibidores COX-2 e AgregaçãoPlaquetária em Humanos1Stichtenoth et al. J Invest Med; 1997; 45:44-492de Meijer et al. Clin Pharm & Ther 1999; 66:425-4303Tyutyulkova et al. Meth Find Experim Clin Pharmacol 1984; 6: 21-254Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 2065Mc Adam et al, PNAS 1999; 96: 272-277Basal020406080100*p<0.001 vs basalns = não significante vs basal%deinibiçãonsRofecoxib412.5 25mgMeloxicam7.5115 mg2Celecoxib5100 400mgDiclo375Indometacina175
  32. 32. Laine et al. Gastroenterology 1999;117:776-783Úlceras Endoscópicas e ComplicaçõesUlcerosas Relevantes, Não seCorrelacionam*p<0.001 vs. Rofecoxib0510152025306.9 %30.2 %*4.6%Ibuprofeno800 mg TIDn=183Rofecoxib25 mg 50 mgn=195 n=186% comcomplicações ulcerosas0 % 1.1 %0.5 %Ibuprofeno800 mg TIDn=183Rofecoxib25 mg 50 mgn=195 n=186Ulcerações endoscópicasgastroduodenais >5mm
  33. 33. Simon et al. JAMA 1999;282:1921-1928Lesões Endoscópicas e EventosAdversos Gastrintestinais Não seCorrelacionam*p<0.001 vs placebo and celecoxib051015202530354 %26 %*Placebo6 %4%Eventos adversos GI25 %31 %28 %19%Naproxen500 mg BIDCelecoxib200 400Placebo Naproxen500 mg BIDCelecoxib200 400%pacientesulcerações endoscópicas
  34. 34. Eventos Adversos GIs doMeloxicam em OA nos EUAYocum et al. Arthr Rheum 1999; 42 (suppl), S14717,220,117,328,1051015202530Placebo Meloxicam7.5 mgMeloxicam15 mgDiclofenaco50 mg BID%dePacientes* p< 0.005 versusplacebo*
  35. 35. Incidência de PUBspara Distintos AINHSInformações de MSD / EUA – Dez./1999Distel,M in Br.J. Rheumatology,1996,1,3561-68Porcentagem dePUBsMeloxicam7,5 mg 0,115 mg 0,2Rofecoxib 0,06-0,12Piroxicam 1,2*Diclofenaco 100 SR 0,6*Naproxeno 2,1*Placebo 0,19(*p< 0,05 vs.meloxicam)
  36. 36. Perfil de Segurança do Meloxicam edo Diclofenaco no Estudo MELISSAGI = Desordem gastrintestinal, Corpo = Corpo como um todo, Resp = Trato respiratório,Psi = Desordens psiquiátricas, C-V = Cardiovascular, Meta = Metabólico,M-S = músculo-esquelético, TU = Trato urinário, Fig= FígadoHawkey et al. BJR 1998; 37: 937-945* = p<0.001%depacientestratadosTodos GI SNC Corpo Resp Pele Psi M-S C-V Meta TU FigDiclofenacoMeloxicam0102030 **
  37. 37. Rofecoxib e Naproxen (estudo VIGOR)Perfil Geral de Segurançawww.fda.gov/ohrms/dockets/ac/cdero1.htm, 8.2.2001Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528POBIMIMEA GIEA CVTotal de EATotal de EA050100150200250300350400Rofecoxib 50 mg(n=4047)Naproxen 1000 mg(n=4029)Númerodepacientes16 20483781013749731546
  38. 38. AINHs/Efeitos AdversosInibidores Seletivos de COX-2(COXIBs) Maior incidência de complicaçõescardiovasculares? Em pacientes com fatores de risco? Associados com maior risco de doençacoronariana, infarto do miocárdio ouinsuficiência cardíaca congestiva? Tromboses vasculares mais freqüentes? Devem ser utilizados com doses baixas deaspirina? Maior tolerância pelos pacientes asmáticoscom hipersensibilidade a aspirina Retardo na consolidação de fraturas?
  39. 39. Papel Fisiológico das Cicloxigenases(COXs) na HemostasiaProstaciclinaPGI2Célula EndotelialCOX 2Inibe a agregaçãoplaquetáriaCOX 1TromboxaneTxA2PlaquetaPromove a ativaçãoplaquetáriaTromboseHemostasiaCOX 1
  40. 40. Inibidores Seletivos de COX-2:Inibem PGI2 VascularNão Têm Ação Sobre TXA2 PlaquetáriaCélulas endoteliaisFormaçãoFormaçãode trombosde trombosCélulas de músculo lisoAACOX-2PGI2AACOX-2PGI2AA TxA2PlaquetasAtivadasCOX-1Vasoconstrição
  41. 41. Resultados Clínicos com InibidoresSeletivos de COX-2 – RofecoxibEstudo Advantage - 102 Estudo randomizado, duplo-cego, ativo e controlado Rofecoxib 25 mg/dia x naproxen 1000 mg/dia Cerca de 5500 pacientes com OA – 12 semanas Era permitida baixa dose de AAS (81 – 325 mg/dia),correspondendo a 12,1% do grupo rofecoxib e 12,8%do grupo naproxenwww.fda.gou/ohrms/dockets/ac/cdero1.htm, 8.2.2001Pacientes com OAEventos GI (altos)Eventos CV sérios (IM)Rofecoxib66Naproxen121(3 c/AAS e 3 s/AAS) (s/AAS)
  42. 42. Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-21. A comparação indireta dos efeitos domeloxicam, rofecoxib, celecoxib eetodolac, em relação a outros AINHs,baseada na evidência dos ERC*, nãodemonstra diferenças entre eles, querna eficácia, quer nos efeitos adversos(Instituto Nacional de Excelência Médica (NICE) Reino Unido, Julho 2001)*ERC – Ensaios Randomizados Controlados
  43. 43. Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-22. Há evidências que sugerem que estes4 inibidores mais seletivos de COX-2(meloxicam, rofecoxib, celecoxib eetodolac) têm maior incidência de efeitosindesejáveis gastrintestinais quandocomparados com placebo. No entanto, amagnitude destas ações é menor do que asque ocorrem com os AINHs tradicionais( NICE - Reino Unido, Julho 2001)
  44. 44. Guidelines de Utilização dosInibidores Seletivos de COX-23. Devem ser utilizados de preferência, emrelação aos tradicionais, em certospacientes que necessitam tratamentosprolongados em doses máximas, ounaqueles com idades superiores a 65 anos,desde que monitorizados adequadamentepara riscos de complicaçõescardiovasculares e renais( NICE - Reino Unido, Julho 2001)Nestes casos a fármaco-economia dos custos/benefícios deve ser mandatória

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