El documento resume los recursos terapéuticos en genética, incluyendo los niveles de intervención y los enfoques de tratamiento molecular. Describe la situación actual del tratamiento de enfermedades genéticas, las estrategias como restricciones dietéticas, sustitución, desviación e inhibición. También explica cómo potenciar la función de proteínas mutantes a través de pequeñas moléculas o proteínas chaperonas, y cómo el tratamiento enzimático de reemplazo ha mejorado enfermedades como la enfermedad de

1. RECURSOS TERAPÉUTICOS
EN GENÉTICA
Pérez De los santos Vanny
 Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética
 Niveles de intervención
 Tratamiento molecular de la enfermedad

2. Objetivo
Eliminación
El paciente
Alivio de los efectos
La familia*

3.  Situación actual del tratamiento
de la enfermedad genética.

4. ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE COMPLEJAS
• Cuando se define una contribución de carácter ambiental, es posible una
intervención efectiva
Ej: consumo de cigarrillos, factor ambiental que debería evitar pctes con
degeneración macular asociada a edad o enfisema
• Aun cuando son susceptibles a Tx medico o quirúrgico no pueden tener un
enfoque especialmente genético

5. ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
• A pesar de que se están realizando avances
importantes, el Tx general de las enfermedades
monogénicas es en la actualidad deficiente.
• Tx actual de trast. mendelianos
• El Tx de estas enfermedades va a dar resultados
mejores si se conocen los defectos bioquímicos
básicos.
- En un estudio efectuado respecto al tx, la EV.
incremento en solo el 15% de las enfermedades
monogénicas estudiadas
- subgrupo de 65 errores congénitos con causa
conocida la EV aumento en el 32% de los casos

6. • El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del Tx de las
enfermedades genéticas se debe a muchos factores
Fenotipos graves menos
susceptibles de
respuesta al Tx
Casos iniciales de
enf. – cursan con
afectación más
grave y resistencia al
Tx
* Proteína ausente o
mutante
gravemente
alterada y sin
función residual
Afectación fetal previa
al Dx
Algunas mutaciones
se efectúan en fases
tempranas del
desarrollo o causa
alteraciones
patológicas antes
de establecer Dx
- Pueden anticiparse
en caso de fam con
antecedentes
Genes no identificados
o desconocidos
- Locus mutante
desconocido en
casi 50%
- Incluso en casos en
los que se ha
descubierto gen, el
mecanismo
fisiopatológico es
inadecuado.
Ej. Fenilcetonuria

7.  Niveles de prevención

8. • La enfermedad genética puede ser tratada a muchos niveles, en varias
etapas posteriores al gen mutante.
- Gen mutante
- Interferencia del RNA mutante
- Proteína mutante
- Disfunción metabólica
- Fenotipo clínico
- La familia

9. • *Es importante destacar la importancia de
la educación de los pacientes
Incluye todas las intervenciones medicas o
quirúrgicas que no son especificas al abordaje
terapéutico del problema genético.
A menudo es el único Tx existente o en algunos
casos, el único necesario.

10. Restricción
alimentaria Sustitución Desviación Inhibición Depleción
Restricciones en la dieta
• Metodos más antiguos y eficaces
• Enfermedades que afectan varias
docenas de loci
- Exige dieta restrictiva a lo largo de su
vida
- Muchas de las Enf. Que se tratan de
esta manera cursan con alteraciones
en el catabolismo de aminoácidos*
Ej. Fenilcetonuria
Estrategias principales utilizadas

11. Sustitución
• Provisión de metabolitos, cofactores y hormonas esenciales cuya deficiencia se
debe a una enfermedad genética
• Ej: Hipotiroidismo congénito  defectos en formación de la g.tirpides o de su
producto principal, tiroxina.
Desviación
• Potencialización del uso de vías metabólicas alternativas para reducir la
concentración de un metabolito peligroso.
• Ej: trastornos del ciclo de la urea *

12. Inhibición
• Consiste en inhibir farmacológicamente las enzimas
• Ej: hipercolesterolemia familiar
- Desviación del colesterol hacia otros compuestos
- Eliminación por métodos físicos
- 3-hidroxi -3’-metilglutaril coenzima A reductasa (enzima limitante de reacción en
la síntesis del colesterol)
- Reduce hasta 40-60% las concentraciones plasm. De LDL-colesterol
- Colestiramina (efecto sinérgico)
Deplesion
• Eliminacion directa del compuesto existente en el org.
• Enfermedades genéticas de acumulación de compuestos peligrosos
• Ej: hemocromatosis  flebotomía

13.  Tratamiento
molecular de la
enfermedad

14. • En muchos casos, si el organismo elabora una proteína mutante, es posible
incrementar su función
- Mejorando su capacidad de plegamiento (adopción de estructuras
secundarias y terciarias normales)
• En otros casos, es posible incrementar la estabilidad de una proteína
mutante que muestra función residual
• No sirve en mutaciones que impiden de manera completa la síntesis de una
proteína funcional

16. POTENCIACIÓN DE LA FUNCIÓN
DE LA PROTEÍNA MUTANTE
• Small molecule  sintetizadas por especialistas en química organica o
aislados de la naturaleza.
- Vitaminas
- Hormonas peptídicas
- Medicamentos

17. • Entre las enfermedades del
metabolismo con Tx más
efectivo
• Carecen de efectos adversos*
• Ej: homocistinuria con
respuesta a Piridoxina(vit. B6)
Deficiencia
de
cistationina
Piridoxina
•Compensa
disminución de
afinidad de la enzima
mutante por su
cofactor
•Estabiliza la enzima
mutante
Piridoxal
fosfato

18. • * Si el defecto se puede corregir a menudo la proteína mutante puede
recuperar su actividad normal.
• Ej: mutación ΔF508 de la proteína de la fibrosis quística
* RE
Proteína
chaperona
dependiente
de Ca++
reconocido
Polipaptido
mutante
curcumina

19. POTENCIACIÓN DE LA PROTEÍNA
• Forma parte del repertorio terapéutico sistemático de tan solo unas pocas
enfermedades.
• Deficiencia de 1-antitripsina
• Norteamérica 40,000 pctes
• Causa importante de fallecimiento prematuro en pob. adulta.
Rectificación del
desequilibrio
entre elastasa y
la 1-AT
Aporte de 1-AT
al epitelio
pulmonar y liq.
Intesticial
alveolar
Infusión
intravenosa*

20. • Deficiencia de ADA
• Los Pctes no tratados fallecen a los 2 primeros años de vida

21. • La infusión de ADA bobina modificada mediante su enlace covalente a un
polímero inerte, polietilegol glicol (PEG), ha dado mejores resultados que el
uso de la enzima ADA no modificada.
- Induce respuesta de anticuerpos neutralizantes
- Las enzimas modificadas permanecen en el liquido extracelular (degradan
purinas toicas)
- Semivida de 3-6 días*

22. • Enfermedad de Gaucher
• Enfermedad de Fabry (Trastorno ligado al Cr.X)
Presenta dos
limitaciones
Cantidades de
enzimas
insuficientes
atraviesan la B.HE
Tratamiento muy
caro

23. ENFERMEDAD DE GAUCHER
• Deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa
Degradación
en el lisosoma
Glucocere
brosido
Acumulación en
lisosomas de macrófagos
Aparición de
hepatomegalia y
esplenomegalia
MO sustituida lentamente
por macrófagos
cargados de lípidos
Reducen producción de
eritrocitos y plaquetas
Anemia y
trombocitopenia

24. El ERT con
glucocerebrocidasa
Macrófago y el
lisosomas
Modelo de direccionamiento de proteínas
- En la mayor parte le los pctes solo es necesaria la aplicación de la enzima en el sistema
retículoendotelial periférico
- Único tx alternativo trasplante de MO
- Posibilidades de obtención de grandes cantidades de la enzima humana a partir de placenta
humana o de cel. En cultivo portadoras del gen.
- Biología del macrófago se conoce lo suficiente*
• En la actualidad hay en todo el mundo más de 2500 pctes con enfermedad de Gaucher que están
siendo tratados con glucocerebrocidasa mediante ERT con efectos terapéuticos espectaculares.

25. REFERENCIAS
• Genética Médica. Thompson & Thompson 7ª. Edicion