1. Secretagogos de Insulina:
Sulfonilureas y Glinidas.
Dr. Sergio A. Bermúdez R.
Hosp. Ameijeiras

2. ANORMALIDADES METABOLICAS
DIABETES DEL TIPO 2
RESISTENCIA A LA INSULINA
ABSORCION DE AZUCAR
DEFICIENCIA DE INSULINA
GLUCEMIA
SOBREPRODUCCION HEPATICA
DE GLUCOSA
Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999

3. FARMACOTERAPIA
DIABETES TIPO 2
Tiazolidindionas
Inhibidores de las alfa glucosidasa
GLUCEMIA
Sulfonilureas
Meglitinidas
Insulina Exogena
Biguanidas
Sonnenberg and Kotchen. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551–5

4. SULFONILUREAS: mecanismo de
acción
ABSORCIÓN INTESTINAL
UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO
GLUCEMIA
Resistencia
a la insulina
Resistencia
a la insulina
PRODUCCIÓN
HEPÁTICA
DE LA GLUCOSA
SECRECIÓN DE INSULINA
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.

5. GLUT-2
Glucosa
Glucosa
G-6-P
Metabolismo
Señal(es)
Gránulos
secretores
Secreción de
Insulina
ATP
ADP
K+ATP
Ca++
Despolarización
Ca++
The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes

6. Punto de unión de ATP
Punto de unión de sulfonilurea;
Se unen a un receptor en la membrana de la célula Beta SUR1 ,que contiene
un Canal de Potasio dependiente de ATP
K+ATP
SU
R
Ca++
1
Despolarización;
Activa canal de Calcio voltaje dependiente
Ca++
The Effect of Sulphonylureas on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes
Cardiovasc Drugs Ther (2008) 22:207–213

7. Sulfonilureas:



Reducen la glucemia de ayuno en 50 – 70 mgr/dl.
Reducen la HbA1c entre 1 – 2 %.
(Este efecto depende del punto de partida,entre
mas alta la glucemia y mas alta la HbA1c,mayor
reduccion se consigue).
Han demostrado reducir sustancialmente el riesgo
de complicaciones microvasculares y tendencia a
la reduccion de las macrovasculares.(UPKDS).
Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico
de la Diabetes Mellitus,2005

8. Sulfonilureas:



1ra genereracion: Clorpropamida,Tolazamida,Tolbutamida.
2da generacion :Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5)
y Glicazida(diamicrón)
3ra genereracion:Glimepirida(Amaryl)
y Glicazida MR (Diamicrón MR)
Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico
de la Diabetes Mellitus,2005

9. Sulfonilureas:

De segunda generacion:
−
Glibenclamida -Gliburida (euglucon 5);
de 2.5 a 20 mgr x dia
(20 mgr dosis maxima)
- Glicazida (diamicrón) de 80 a 320 mgr dia.
Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo
practico
de la Diabetes Mellitus,2005

10. MONOTERAPIA CON
GLIBURIDA
300
250
150
200
120
glucosa
(mg/dL) 150
insulina90
(µU/mL)
60
100
50
0
30
P<0.001
8 9 10 11
1 2 3 4
AM
PM
hora del día
Antes de gliburida
0
P<0.001
8 9 10 11
1 2 3 4
AM
PM
hora del día
Después de gliburida
Jeng C-Y. Diabet Med. 1988;6:303-308.

11. Glimepirida (Amaryl)



Es una sulfonilurea de última generación.
No restablece la primera fase de secreción de insulina.
Se administra por vía oral .Tabs de 2 y 4 mgr;
dar entre 1 y 8 mgr una vez al dia (antes del desayuno).



Se absorbe rápidamente.
Efecto reductor máximo entre las 2 a 3 horas y
detectado a las 24 horas después de una dosis única.
Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal en
un 60%.

12. Glicazida modificada.Glicazida
MR, (Diamicron MR)


Es el primer antidiabético oral en el cual se
emplea una matriz hidrofílica.
Se administra una sola vez al día (tab. 30 mgr)
Dosis max 120 mgr x día.



Restaura la primera fase de la secreción de
insulina.
Notable neutralidad con el peso.
Disminución del riesgo de hipoglucemia.

13. Ventajas Glicazida MR y Amaryl
(Sulfonilureas de 3ra generación):




Una sola toma diaria.
Corrección de la primera fase de secreción de
insulina.(Glicazida MR).
Menor riesgo de hipoglucemia.
Menor ganancia de peso con Amaryl (Glimepirida)
Sierra ID,Mendivil CO y col. Hacia el manejo practico
de la Diabetes Mellitus,2005.

14. TERAPIA DE COMBINACIÓN:
SULFONILUREA CON INSULINA
300
*
250
Glucosa en ayunas
200
(mg/dL)
Placebo/insulina
Glimepirida (Amaryl)/insulina
*
150
100
100
75
Dosis de insulina
50
(U/d)
*
*
*
12
16
Semanas
20
*
*
*
†
25
0
0
4
*P<0.001; †P<0.05
8
24
Riddle MC et al. Diabetes Care. 1998;21:1052-1057.

15. SULFONILUREAS: EFICACIA


Solo un ~ 50% de pacientes llegan a un control
adecuado.
~15%-20% no responden
Lebovitz HE. In: Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.

16. SULFONILUREAS:
CONSIDERACIONES




Hipoglucemia
Hiperinsulinema
Aumento de peso
Falta de eficacia con el tiempo
United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1995;310:83-88.
Physicians’ Desk Reference ®, 1998.

17. Glucosa Postprandial
Relevancia Emergente
Es la anormalidad glucémica detectable más
precozmente
♠ Mejor correlación con la HbA1c
♠ Se asocia al desarrollo de complicaciones
diabéticas
♠ Su manejo mejora el control glucémico
♠
Avignon A,
Diabetes Care 1997;20:1822

18. MEGLITINIDAS:Mecanismo de
Acción
ABSORCIÓN INTESTINAL
UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
POR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO
GLICEMIA
PRODUCCIÓN
HEPÁTICA
DE LA GLUCOSA
Resistecia
a la insulina
Resistencia
a la insulina
SECRECIÓN DE INSULINA
Wolffenbuttel BHR. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45:113-116.

19. Punto de unión de ATP
Punto de unión
de repaglinida;
Concepto “Fast in-Fast out”
Punto de unión de sulfonilurea
K+ATP
Kir 6
.2
SU
R
1
Ca++
Despolarización
Ca++

20. REPAGLINIDA:
Consideraciones






Derivado del acido benzoico,es decir ,de la parte NO
SULFONILUREA de la GBC.
Se da 1 a 30 minutos antes de cada comida: 2, 3, o 4
veces/día. (Cuando se omite la comida no es
necesario)
Dosis: 0.5 a 4 mg antes de las comidas (<16 mg/D)
Mayor costo
Hiperinsulinemia y ganancia de peso
Hipoglucemia.

21. Repaglinida:
Transformación rápida en 3 metabolitos con limitada
actividad hipoglucémica
Repaglinida
90% de la
excrecion
Biliar

Excrecion renal oscila en un 8 y 10 %
La farmacocinética no se modifica en presencia de daño
renal o hepàtico ligero (debe ser usada cuidadosamente en
pacientes con insuficiencia hepática) .

22. Repaglinida
HbA1c (%)
Glucemia ayuno (mmol/l)
Insulina ayuno (m u/l)
• Menos Hipoglucemia
• Control Postprandial
• Util con creatinina
ligeramente
elevadas,se puede
emplear en pacientes
con insuficiencia
renal.
0.3
4.04
0.3
0.4
4.23
0.5
P= 0.006
Moses R et al
Diabetes Care
1999;22(1):119
1.4
2.2
Metformina Repaglinida Combinada
12 semanas: 83 DM-2

23. Nateglinida:


Derivado (aminoácido) D-Fenilalanina
Actúa directamente sobre la célula Beta estimulando la secreción de
insulina:
−
rápida
−
Depende de los niveles de glucosa
−
Reversible rápidamente cuando caen los niveles de glucosa

Administrar justo antes de las comidas

controla la hipergluglucemia postprandial resultando:
−
Mejoría del control glucémico
−
Bajo riesgo de hipoglucemia
-

24. NATEGLINIDA:


Excreción primordialmente renal (84%).No se
recomienda su uso en pacientes con insuficiencia
renal.
Tomar igual, 1 tab de 1 a 30 mtos antes de cada
comida principal.

Si no hay comida,no hay medicamento.

Tabletas de 120 mgrs Dosis máxima; 360 mgrs.


Si la comida se obvia después del medicamento, se libera
una mínima cantidad de insulina.
Costo, ganancia de peso e hipoglucemia.

25. Perfiles de Glucosa e Insulina después de PTG oral
en pacientes con diabetes tipo 2
Insulina
(µU/ml)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*
*
*
Glucosa (mg/dl)
350
* *
Nateglinida
120 mg 300
250
Placebo 200
150
** *
**p<0.003 *
100
50
*p<0.05
N=10
0
30
60
90
120 150
180
Tiempo (minutos)
Uchino H et al. Endocrine J 2000;47:639–41
*
*
**
**
0
0
30
60
90
120 150 180
Tiempo (minutos)

26. AUE-R (0–4h) para plasma
insulina (µU•h/ml)
Nateglinida: La acción es dependiente de glucosa
en diabetes tipo 2
14
0
12
0
Placebo (n=7)
Nateglinida 120 mg n=7
p<0.05 versus placebo
10
0
80
60
40
ns
20
0
Comida
Keilson L, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1081–6
Ayuno

27. Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre
la potenciación de la secreción de insulina.
300
Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 horas) después de 8
semanas de tratamiento.
Nateglinida
120 mg (n=51)
200
150
Glyburida
10 mg (n=50)
100
50
∆
Insulina (pmol/l)
250
0
Placebo (n=51)
–50
0
2
4
6
Tiempo (horas)
8
10
12
Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-9 88,

28. Comparación de nateglinida y metformina sobre
Glucosa de ayuno y PP: acciones complementarias
FPG (mmol)
PPG** (mmol•h/l)
Cambio desde nivel
basal
1
0
–1
–2
*
Placebo (n=172)
Nateglinida 120 mg a.c. (n=179)
*†
Metformina 500 mg t.i.d. (n=178)
*§
–3
*
‡
¶
Nateglinida 120 mg a.c. +
metformina 500 mg t.i.d. (n=172)
*p<0.05 vs placebo; † p<0.05 vs nateglinida; ‡ p<0.05 vs monoterapia;
§
p<0.05 vs metformina; ¶ p<0.05 vs placebo y metformina
Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5

29. Nateglinida mejora la secreción temprana de
insulina:
Potenciación de la primera fase después de TTGIV
Pacientes con DM tipo 2
70
N=20
Insulina (mU/ml)
60
placebo
50
nateglinide 120 mg at -15 min
40
glyburide 10 mg at -30 min
30
↑ glucosa IV
20
Nateglinida > Placebo
entre 0-30 min
(300 mg/kg)
10
0
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
tiempo (minutos)
Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):Abstract
457
10
15
20
25
30

30. Nateglinida:potenciación de la primera fase de
secreción de insulina después de TTG-IV
Pacientes con diabetes tipo 2
70
Insulina (mU/ml)
60
50
N=20
40
30
↑ glucosaPlacebo
IV
20
Nateglinida
(300 mg/kg)
10
Glyburide
0
-30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Tiempo (minutos)
Kahn SE, et al. Diabetes 2000;49 (suppl 1):Abstract 457

31. Comparación entre Nateglinida y Gliburida sobre
la potenciación de la secreción de insulina.
300
Cambio desde el nivel basal en insulina AUC (0–12 hours) después de 8
semanas de tratamiento.
Nateglinida
120 mg (n=51)
200
150
Glyburida
10 mg (n=50)
100
50
∆
Insulina (pmol/l)
250
0
Placebo (n=51)
–50
0
2
4
6
Tiempo (horas)
Hollander P et al. Diabetes Care 24:983-9 88, 2001
8
10
12

32. Comparación de nateglinida y metformina sobre
HbA1c
Acciones complementarias.
HbA 1c Basal 8.1–8.3%
1
Modificación (%)
0.5
0
–0.5
*
–1
–2
–0.8
*†
Placebo (n=172)
Nateglinida 120 mg a.c. (n=179)
–1.4
*‡
Metformina 500 mg t.i.d. (n=178 )
–3
Nateglinida 120 mg a.c. + metformina 500 mg t.i.d.
(n=172)
*p<0.05 vs placebo; † p<0.05 vs nateglinida; ‡ p<0.05 vs monoterapia
Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5

33. Cambio de HbA1c pacientes sin
tratamiento seguidos por 6 meses
HbA 1c Basal 8.1–8.3%
Cambio promedio HbA 1c (%)
0.5
+0.
3
Placebo (n=98)
0
Nateglinida 120 mg a.c. (n=99)
Metformina 500 mg t.i.d.
(n=98)
–0.5
Nateglinida 120 mg a.c. +
metformina 500 mg t.i.d. (n=8 1)
–1.0
–
0.8*
–
0.8*
–1.5
–1.6* †
–2.0
Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:16 60–5;
*p<0.0001 vs placebo

34. Pacientes que alcanzaron meta de HbA 1c <
7% : Sin tratamiento previo
HbA 1c Basal 8.1–8.3%
HbA 1c < 7% endpoint
(%)
100
Placebo (n=98 )
Nateglinida 120 mg a.c. (n=99)
80
Metformina 500 mg t.i.d. (n=9 8)
Nateglinida 120 mg a.c. +
metformina500 mg t.i.d. (n=8 1)
60
40
20
0
Horton E, et al. ADA 2001 (accepted abstract)

35. Cambio de HbA1c diabéticos tipo 2
– HbA1c basal > 9.5%
0
0.5
Promedios HbA 1c (%)
–
1.0
+0.2
–
1.5
Placebo (n=27)
–
2.0
–
2.5
Nateglinida 120 mg a.c. (n=25)
–1.2*
Metformina 500 mg t.i.d.
(n=34)
–
1.3*
Nateglinida 120 mg a.c. +
metformina 500 mg t.i.d.
(n=27)
–
2.3*
Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23:1660–5
*p<0.0001 vs placebo

36. Cambio promedio HbA 1c (%)
Nateglinida y metformina: Cambio similar en HbA1c
después de 52 semanas: Pacientes sin tto.
0.4
0
Placebo n=33
Metformina 500 mg tid n=46
–0.4
Nateglinida 120 mg c.c n=42
–0.8
–1.2
ns
0
8
12
52
Foley J, et al. Submitted to EASD 2001
16
24
Semanas
28
36

37. Nateglinida vs Repaglinida





Estimulación de la secreción de insulina más
rápida y más corta.
Menor excursión de glucemia relacionada con
las comidas.
Poco efecto estimulador de la insulino-secreción
en ayuno.
Respuesta secretora más fisiológica.
Reducción potencial del riesgo de hipoglucemia
postabsortiva.
Kalbag J.B. Diabetes Care 2001, 24(1):73-77

38. Indicaciones más apropiadas para
Meglitinidas:





Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (obesos y no
obesos) tratados previamente con dieta y ejercicios sin
lograr metas de control.
Hiperglucemia ligera a moderada con glucemia de ayuno
cercana a la meta.
Ancianos.
En combinacion con metformina ; en pacientes con
hiperglucemia ligera a moderada,preferentemente con IMC
>27,cuando con el plan de dieta ,ejercicio y metformina
,no se logran las metas.
Pacientes tratados inadecuadamente con metformina.

39. Indicaciones más apropiadas para
Meglitinidas:


En combinacion con Insulina, en los pacientes con
Diabetes Mellitus tipo 2, preferentemente con
IMC < 27cuando con el plan de la dieta ,ejercicios
e insulina no se logran las metas.
Con Tiazolidindionas, en los pacientes con
diabetes tipo 2,cuando con el plan de
alimentación,ejercicio y Tiazolidindionas no se
logran las metas de control.

40. Secretagogos No-Sulfonilureas






Más costosos.
No son efectivos en pacientes que ya reciben
sulfonilureas.
Posiblemente menor ganancia de peso que
sulfonilureas.
Aprobados para uso combinado a Metformina.
Preferible en pacientes con esquema de alimentación
irregular.
Reducción equivalente de HbA1c a Sulfonilureas
Inzucchi SE. JAMA 2002;287(3):360-372

41. GRACIAS.