Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN
Centro de Biociências- CB
Bioquímica
Docente: Luciana Guimaraes Alves Fil...
METABOLISMO
DO FERRO,
HEME E
PORFIRINAS
 Qual é o papel do ferro e
porque ele é tão importante
FERRO
HEMOGLOBINA
OXIGÊNIO
TECIDOS
Quando pensamos em ferro:
Entretanto, existem três tipos de ferro:
o Ferro elementar  metálico ferro 0
o Sais de ferro,...
 A quantidade diária depende:
o Faixa etária
o Sexo
o Mulheres grávidas
o Quantidade média entre 10 e
15 mg de ferro por ...
 Principais fontes de ferro
o Açaí
o Pimentão Verde
o Feijão
o Outras fontes: Brócolis,
Agrião, Couve, Soja, etc.
Origem ...
 Início:
o Identificação de alguns genes + suas mutações + Acúmulo do
Ferro = Contribuíram para o entendimento dos mecani...
 Ferro:
o A habilidade em aceitar e doar elétrons o torna
imprescindível para diversas reações biológicas
o Componente es...
Excesso de Ferro
o Irá reagir com o oxigênio
gerando radicais livres
hidroxil e ânions
superóxidos Reação de
Fenton
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 Aquisição Do Ferro
o É obtido de duas fontes principais: dieta e
reciclagem de hemácias senescentes
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 O transporte do ferro
do lúmen intestinal
até a circulação
sanguínea:
1) captação e
internalização na
membrana apical do...
1) Captação do ferro
o Participação da transportadora de metal divalente 1
(DMT-1)
o Pode transportar vários outros metais...
2) Transporte intracelular
o O ferro é liberado da protoporfirina
o Em caso de necessidade baixa: O ferro permanecerá no
e...
3) Transporte para o plasma
o O principal exportador do ferro da célula para o plasma é a
ferroportina (FPN)
o A expressão...
Reciclagem Do Ferro Pelos Macrófagos
o Maior parte do ferro associada à molécula de Hb
o Quantidade de ferro reciclado  ...
Transporte e Captação do ferro pelas células
o Transportado no plasma pela Transferrina
o Condições normais a Tf transpor...
o A afinidade do TfR à Tf diférrica é determinada pela HFE
o O complexo Tf-TfR-HFE é internalizado por endocitose
Transpo...
Transporte e Captação do ferro pelas células
o O ferro liberado pela Tf no endossoma está na forma férrica (Fe3+)
e a DMT...
o A deprivação de ferro favorece a formação do complexo
IRE-IRP no mRNA do TfR, aumentado sua síntese (anemia
ferropriva- ...
 Ferro na mitocôndria
o Frataxina
o HEME
o Fosforilação oxidativa
o Clusters Fe-S
o Radicais livres
o Ferroquelatase
o Fe...
 Regulação sistêmica
o Intestinos, pele e menstruação
o Hepicidina (antimicrobiano)
o Hipóxia ou excesso de Ferro
o Intes...
 Hemossiderina
o Ferritina
o Macrófagos
o Grupo prostético
o Síntese a partir das porfirinas e do ferro
ferroso
o Presente na hemoglobina e mioglobina
o Formados ...
o União de quatro anéis pirrólicos
o Ferro é o metal responsável pelo transporte de oxigênio
o Tetrâmero de alto peso
molecular
o Presente nos eritrócitos
o Possui baixo peso molecular
o Presente nas células
muscula...
o Dependente de Succinil-coA e Glicina Piridoxalfosfato
o A ALA-Sintase é a enzima controladora da biossíntese
das porfiri...
o Ocorre a nível da ALA-Sintetase
o Velocidade depende das concentrações
de heme
 O valioso sangue azul
o Caranguejo ferradura (Limulus polyphemus)
o Hemocianina é o responsável pela coloração azul
o Im...
o Importância
o Órgãos
 Baço e Fígado
o Células reticuloendoteliais
o Heme oxigenase → biliverdina, CO e Fe+++
o Biliverdina redutase → bilirrub...
 Transporte da bilirrubina
o Composto muito apolar
o Albumina
o Fígado
o Perigos da bilirrubina
 Fígado
o UDP-glicose desidrogenase UDP-glucoronato
o Bilirrubina UDP-gluconil transferase bilirrubina
diglicoronídeo
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 Esquistossomose
o Schistosoma mansoni
o Lesão no fígado
o Alta concentração de bilirrubina
o Interação com fármacos
 Eliminação
o Urobilinogênio
o Urobilina
o Estercobilina
 Proteínas importantes
o Haptoglobina
o Hemopexina
Casos Clínicos
Doença de Wilson
o Deficiência de ceruloplasmina ( proteína que contém cobre)
o Transportador de cobre ATP7B Defectivo n...
Anemia Ferropriva
o Deficiência de ferro
o Não está associada com a deficiência de ceruloplasmina, pois o
intestino possu...
o Doença genética
o Sobrecarga de ferro devido a diminuição da hepcidina
o A forma mais comum da hemocromatose é causada ...
o Hematócrito
Valores de Referência
o Ferritina sérica
o Ferro sérico  Normal: 60-170microg/dL
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 O que são?
o Porfiria (NÃO) Porfirias (SIM)
o Condições raras
o Grupo de doenças genéticas
o Via de biossíntese do Heme
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 O que causa
o Deficiência de produtos metabólicos
o Passagem enzimática bloqueada
o Acúmulo de metabólitos antes do bloq...
 Fluxograma Ilustrativo
 Fluxograma Ilustrativo
 Como se dividem?
o Agudas: neuropsiquiátricos e viscerais
o Cutâneas: fotossensibilidade
 Como se classificam?
o Medula...
Classificação e Características das Principais Porfirias Humanas
 Sintomas
o Fortes dores abdominais
o Distúrbios Psiquiátricos
o Alteração na coloração da urina
o Vômitos
o Náuseas
o Co...
 Tratamento
o Sintomático
o O tempo de tratamento depende de cada caso
o Ingestão elevada de carboidrato (glicose) está r...
 Algumas Observações
 O que é?
o A taxa de produção sistêmica de bilirrubina é
equivalente a taxa de captação hepática,
conjugação e excreção ...
 Mas o que causa?
o Devido a um produção de mais bilirrubina do
que um fígado normal pode excretar – HB de
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 É importante saber...
o Bilirrubina não conjugada (INDIRETA) tem
característica lipofílica e pode atravessar a
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 Saiba que...
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 Hiperbilirrubinemia não conjugada
o Icterícia Fisiológica Neonatal – sistema imaturo
o Síndrome de Crigler-Najjar 1 e 2 ...
 Hiperbilirrubinemia conjugada
o Obstrução da árvore biliar
o Síndrome de Dubin-Johnson – secreção hepática de
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 Resultados Laboratoriais
o Pré-hepática – icterícia hemolítica – não
conjugada
o Hepática – hepatite – conjugada
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 Tratamento
o HB do neonato
o A HB ligeira não requer tratamento
o A alimentação frequente do recém-nascido acelera a
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 Curiosidade!!
o Vocês sabem o que são Equimoses e Hematomas??
o Vermelho-roxo-azulado -> Esverdeado -> Amarelado
o Bioquímica com correlações clínicas. Autor: M.
Devilin
o Site ABRAPO
Metabolismo do Ferro, Heme e Porfirinas
Metabolismo do Ferro, Heme e Porfirinas
Metabolismo do Ferro, Heme e Porfirinas
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Metabolismo do Ferro, Heme e Porfirinas

  1. 1. Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN Centro de Biociências- CB Bioquímica Docente: Luciana Guimaraes Alves Filgueira Discentes: Elayne Barros Ferreira Luiz Felipe da Silva Ferreira Matheus Firmino de Azevedo Nataly Barros de Lemos Tamires Fernandes de Medeiros Barbosa Couto
  2. 2. METABOLISMO DO FERRO, HEME E PORFIRINAS
  3. 3.  Qual é o papel do ferro e porque ele é tão importante FERRO HEMOGLOBINA OXIGÊNIO TECIDOS
  4. 4. Quando pensamos em ferro: Entretanto, existem três tipos de ferro: o Ferro elementar  metálico ferro 0 o Sais de ferro, EX.: sal/íon de ferro 2  presente em animais  A absorção é mais rápida e eficiente o Sal/Íon de ferro 3  presente em vegetais
  5. 5.  A quantidade diária depende: o Faixa etária o Sexo o Mulheres grávidas o Quantidade média entre 10 e 15 mg de ferro por dia
  6. 6.  Principais fontes de ferro o Açaí o Pimentão Verde o Feijão o Outras fontes: Brócolis, Agrião, Couve, Soja, etc. Origem Animal e vegetal o Fígado de galinha (8,5mg de Fe²+) o Fígado bovino (6,3mg) o Gema de ovo (5,9mg) o Outras fontes: Carne bovina, Carne de Frango, Peixe, etc.
  7. 7.  Início: o Identificação de alguns genes + suas mutações + Acúmulo do Ferro = Contribuíram para o entendimento dos mecanismos regulatórios responsáveis pela manutenção da homeostase desse nutriente essencial o Mecanismo de controle mantém o equilíbrio entre os processos de absorção do ferro, reciclagem, mobilização, utilização e estoque o Alterações nos mecanismos de controle podem causar deficiência com a sobrecarga de Ferro o Os mecanismos regulatórios são divididos em: Celular e Sistêmico
  8. 8.  Ferro: o A habilidade em aceitar e doar elétrons o torna imprescindível para diversas reações biológicas o Componente essencial para formação da molécula do Heme o Participa da formação de diversas proteínas o Na forma de Hemoglobina  Transporte de oxigênio o Necessário para o metabolismo energético, proliferação celular e defesa imune contra patógenos
  9. 9. Excesso de Ferro o Irá reagir com o oxigênio gerando radicais livres hidroxil e ânions superóxidos Reação de Fenton o A ação desses radicais sobre proteínas, lipídeos e DNA causam graves lesões celulares e teciduais
  10. 10.  Aquisição Do Ferro o É obtido de duas fontes principais: dieta e reciclagem de hemácias senescentes  Absorção Intestinal o A aquisição da forma heme da quebra da Hb e mioglobina contidas na carne vermelha o Alguns fatores favorecem a absorção intestinal o A absorção acontece pelo epitélio duodenal superior (enterócitos)
  11. 11.  O transporte do ferro do lúmen intestinal até a circulação sanguínea: 1) captação e internalização na membrana apical do enterócito 2) deslocamento intracelular 3) transporte para o plasma
  12. 12. 1) Captação do ferro o Participação da transportadora de metal divalente 1 (DMT-1) o Pode transportar vários outros metais de transição que ocorrem naturalmente no estado +2 como Zinco, Cobre e Manganês (metais traços) o A DMT-1 necessita da conversão de Fe3+ para Fe 2+ pela Dcytb8 o Internalização é feita pela proteína transportadora do heme-1 (HCP1), posicionada na membrana apical das células do duodeno o HCP1 também é expressa em outros locais, como o fígado e rins e sua regulação é feita de acordo com o nível de ferro intracelular o Mecanismo regulador pós-tradução da proteína
  13. 13. 2) Transporte intracelular o O ferro é liberado da protoporfirina o Em caso de necessidade baixa: O ferro permanecerá no enterócito sequestrado pela ferritina e será eliminado quando da descamação do epitélio intestinal o Em caso de necessidade de ferro pelo organismo: O ferro será transportado para fora do enterócito em direção ao plasma para ser transportado pela transferrina (Tf)
  14. 14. 3) Transporte para o plasma o O principal exportador do ferro da célula para o plasma é a ferroportina (FPN) o A expressão do mRNA da FPN está aumentada na deficiência de ferro e hipóxia o A FPN, além de exportador do ferro celular é também o receptor da hepcidina (HPN), importante regulador da aquisição do ferro. o A Tf sérica tem grande afinidade pelo ferro na forma férrica, o Fe2+ externalizado pela FPN deve ser oxidado para Fe3+A hefaestina, oxidase é responsável por essa conversão
  15. 15. Reciclagem Do Ferro Pelos Macrófagos o Maior parte do ferro associada à molécula de Hb o Quantidade de ferro reciclado  eritropoiese o Macrófagos reconhecem modificações bioquímicas na superfície da hemácia “velha” o Eriptose : morte programada característica das células vermelhas o 1Fe2+ fica retido no próprio macrófago dentro das moléculas de ferritina o 2Exportação pela FPN o 3 Fe2+ será oxidado em Fe3+ pela CERULOPLASMINA o 4 Fe3+ transportado pela Transferrina até medula óssea (hemoglobinização de novos eritrócitos)
  16. 16. Transporte e Captação do ferro pelas células o Transportado no plasma pela Transferrina o Condições normais a Tf transportar até 12 mg de ferro o Capacidade raramente utilizada (em geral 3 mg de ferro apenas. 30% da Tf está saturada com o ferro) o Capacidade de ligação da Tf está totalmente saturada o ferro pode circular livremente. o Ferro livre acumula nos tecidos parenquimais  deposição  dano celular o Complexado à Transferrina  ferro internalizado  Quando o complexo se liga a um receptor específico (TfR)
  17. 17. o A afinidade do TfR à Tf diférrica é determinada pela HFE o O complexo Tf-TfR-HFE é internalizado por endocitose Transporte e Captação do ferro pelas células
  18. 18. Transporte e Captação do ferro pelas células o O ferro liberado pela Tf no endossoma está na forma férrica (Fe3+) e a DMT-1 tem grande afinidade pelo Fe2+ (tem que ser reduzido) o A incorporação do ferro ao anel de protoporfirina irá formar o heme, que, em combinação com as cadeias de globina, formarão a molécula de Hb o Fator que regula a expressão do TfR: ferro intracelular (mediado pelos IREs e as IRPs)
  19. 19. o A deprivação de ferro favorece a formação do complexo IRE-IRP no mRNA do TfR, aumentado sua síntese (anemia ferropriva- concentrações séricas elevadas de sTfR)
  20. 20.  Ferro na mitocôndria o Frataxina o HEME o Fosforilação oxidativa o Clusters Fe-S o Radicais livres o Ferroquelatase o Fe 2++
  21. 21.  Regulação sistêmica o Intestinos, pele e menstruação o Hepicidina (antimicrobiano) o Hipóxia ou excesso de Ferro o Intestino, fígado e macrófagos o IL-6 o Ácido ascórbico
  22. 22.  Hemossiderina o Ferritina o Macrófagos
  23. 23. o Grupo prostético o Síntese a partir das porfirinas e do ferro ferroso o Presente na hemoglobina e mioglobina o Formados ela condensação de 4 anéis pirrólicos
  24. 24. o União de quatro anéis pirrólicos o Ferro é o metal responsável pelo transporte de oxigênio
  25. 25. o Tetrâmero de alto peso molecular o Presente nos eritrócitos o Possui baixo peso molecular o Presente nas células musculares o Atua como reserva de energia para o músculo
  26. 26. o Dependente de Succinil-coA e Glicina Piridoxalfosfato o A ALA-Sintase é a enzima controladora da biossíntese das porfirinas o A ferroquelatase é a enzima final , responsável pela incorporação do Ferro
  27. 27. o Ocorre a nível da ALA-Sintetase o Velocidade depende das concentrações de heme
  28. 28.  O valioso sangue azul o Caranguejo ferradura (Limulus polyphemus) o Hemocianina é o responsável pela coloração azul o Importância farmacêutica
  29. 29. o Importância o Órgãos
  30. 30.  Baço e Fígado o Células reticuloendoteliais o Heme oxigenase → biliverdina, CO e Fe+++ o Biliverdina redutase → bilirrubina
  31. 31.  Transporte da bilirrubina o Composto muito apolar o Albumina o Fígado o Perigos da bilirrubina
  32. 32.  Fígado o UDP-glicose desidrogenase UDP-glucoronato o Bilirrubina UDP-gluconil transferase bilirrubina diglicoronídeo o Bile
  33. 33.  Esquistossomose o Schistosoma mansoni o Lesão no fígado o Alta concentração de bilirrubina o Interação com fármacos
  34. 34.  Eliminação o Urobilinogênio o Urobilina o Estercobilina
  35. 35.  Proteínas importantes o Haptoglobina o Hemopexina
  36. 36. Casos Clínicos
  37. 37. Doença de Wilson o Deficiência de ceruloplasmina ( proteína que contém cobre) o Transportador de cobre ATP7B Defectivo na doença o Não existe evidências de deficiência na mobilização de ferro o Um defeito genético muito raro na biossíntese da ceruloplasmina, deixando a proteína ausente no soro, levando a uma grande elevação do ferro no fígado e nos níveis de ferritina sérica Desenvolvem o Diabetes mellitus o Degeneração da retina o Mudanças no sistema nervoso central
  38. 38. Anemia Ferropriva o Deficiência de ferro o Não está associada com a deficiência de ceruloplasmina, pois o intestino possui um segunda ferroxidase ( hefaestina) o Ceruloplasmina e Hefaestina são enzimas ( ligadas ao cobre, logo a ausência do mesmo pode causar anemia por deficiência de ferro) Sintomas
  39. 39. o Doença genética o Sobrecarga de ferro devido a diminuição da hepcidina o A forma mais comum da hemocromatose é causada por uma mutação homozigítica o Mutações na hemojuvelina ou hepcidina causam a hemocromatose juvenil  quando não tartado  Danos no fígado e outros órgãos o Depósito de ferro no fígado , no coração e no tecido endócrino  Depósito de ferro pode causar o Cirrose o Cardiomiopatia o Diabetes o Outros distúrbios endócrinos
  40. 40. o Hematócrito Valores de Referência o Ferritina sérica o Ferro sérico  Normal: 60-170microg/dL o Capacidade Total de ligação de ferro (TIBC) da transferina sérica  Normal: 240-450microg/dL o Tranferrina sérica também pode ser medidos, mas frequentemente são usadas para medir a função hepática Idade 1º. dia 2-5 dias 5-14 dias 2-8sem 1-4 anos 5-8 anos 9-12 anos Adulto ♂ Adulto ♀ Ht (%) 44-64 43-63 42-62 35-49 32-40 32-42 33-43 42-50 36-45
  41. 41.  O que são? o Porfiria (NÃO) Porfirias (SIM) o Condições raras o Grupo de doenças genéticas o Via de biossíntese do Heme o Mutações nos genes o Acúmulo de substâncias diferentes o Número de precursores que se acumulam o Gravidades e Sintomas distintos o Erros Inatos do Metabolismo – hereditários o Necessidade de fatores adicionais para que ocorra manifestação das crises
  42. 42.  O que causa o Deficiência de produtos metabólicos o Passagem enzimática bloqueada o Acúmulo de metabólitos antes do bloqueio enzimático
  43. 43.  Fluxograma Ilustrativo
  44. 44.  Fluxograma Ilustrativo
  45. 45.  Como se dividem? o Agudas: neuropsiquiátricos e viscerais o Cutâneas: fotossensibilidade  Como se classificam? o Medula Óssea (eritropoiéticas) o Fígado (hepáticas)
  46. 46. Classificação e Características das Principais Porfirias Humanas
  47. 47.  Sintomas o Fortes dores abdominais o Distúrbios Psiquiátricos o Alteração na coloração da urina o Vômitos o Náuseas o Confusões Mentais o Fotossensibilidade o Desfiguração Severa
  48. 48.  Tratamento o Sintomático o O tempo de tratamento depende de cada caso o Ingestão elevada de carboidrato (glicose) está relacionada com a prevenção de crises – casos agudos o Administração de hematina ou arginato de heme – casos graves o Pacientes com fotossensibilidade - administração de betacaroteno - casos cutâneos o Evitar fatores predisponentes ao surgimentos das crises, como certos medicamentos, álcool, exposição solar etc
  49. 49.  Algumas Observações
  50. 50.  O que é? o A taxa de produção sistêmica de bilirrubina é equivalente a taxa de captação hepática, conjugação e excreção biliar - normal o Ocorre quando a taxa de produção de bilirrubina é maior do que a de excreção
  51. 51.  Mas o que causa? o Devido a um produção de mais bilirrubina do que um fígado normal pode excretar – HB de retenção o Devido a uma obstrução dos canais excretores do fígado ou da bile que impede a excreção de bilirrubina – HB de regurgitação
  52. 52.  É importante saber... o Bilirrubina não conjugada (INDIRETA) tem característica lipofílica e pode atravessar a BHE, atingindo o SNC o Bilirrubina conjugada (DIRETA) que tem característica hidrossolúvel e pode aparecer na urina, facilitando o diagnóstico de HB
  53. 53.  Saiba que... o Difusão da bilirrubina para os tecidos - icterícia o Icterícia: aparecimento de uma coloração amarelada nos tecidos o Esta anormalidade pode ter várias causas, dividindo-se basicamente em pré-hepática, hepática e pós-hepática
  54. 54.  Hiperbilirrubinemia não conjugada o Icterícia Fisiológica Neonatal – sistema imaturo o Síndrome de Crigler-Najjar 1 e 2 – conjugação da bilirrubina o Doença de Gilbert o Hiperbilirrubinemia Tóxica – cirrose/hepatite o Todas de alguma forma estão associadas a redução de atividade de alguma enzima específica na conjugação da bilirrubina, disfunções hepáticas, hemólises, com consequente acúmulo de bilirrubina não conjugada
  55. 55.  Hiperbilirrubinemia conjugada o Obstrução da árvore biliar o Síndrome de Dubin-Johnson – secreção hepática de bilirrubina conjugada para a bile o Síndrome de Rotor – não tem causa precisa identificada o Todas de alguma forma associadas com bloqueios dos condutos hepáticos ou biliares, defeitos na secreção hepática de bilirrubina conjugada para a bile, assim como excreção defeituosa da mesma, em suma todas envolvem defeitos relacionados com a bilirrubina conjugada.
  56. 56.  Resultados Laboratoriais o Pré-hepática – icterícia hemolítica – não conjugada o Hepática – hepatite – conjugada o Pós-hepática – obstrução do ducto biliar comum – conjugada
  57. 57.  Tratamento o HB do neonato o A HB ligeira não requer tratamento o A alimentação frequente do recém-nascido acelera a passagem do conteúdo intestinal, reduzindo a reabsorção de bilirrubina no intestino e, portanto, a sua concentração no sangue. o Níveis de bilirrubina mais altos podem ser tratados com fototerapia o Níveis de bilirrubina perigosamente elevados, substitui-se por sangue novo (exanguinotransfusão para eliminar a bilirrubina)
  58. 58.  Curiosidade!! o Vocês sabem o que são Equimoses e Hematomas?? o Vermelho-roxo-azulado -> Esverdeado -> Amarelado
  59. 59. o Bioquímica com correlações clínicas. Autor: M. Devilin o Site ABRAPO

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